血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂

第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂,AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAntiotensinIIReceptorAntagonists,主要学习内容,一、ACE抑制剂卡托普利二、Ang拮抗剂氯沙坦,血管紧张素转化酶抑制剂,根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂可以抑制Ang的生成减少缓激肽的失活抗高血压药物合理药物设计的范例,血管紧张素转化酶（ACE）,关键酶体内调节血压的肾素-血管紧张素系统,血管紧张素II,导致血压上升强烈的收缩外周小动脉的作用促进醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量,血管紧张素II,最强的升压活性物质升压效力比NA强4050倍0.1ppm仍有收缩血管作用,ACE即缓激肽酶,缓激肽扩张血管、利尿、降低血压ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化,ACE对血压的调节作用,卡托普利,巯甲丙脯酸开博通,结构与命名,1-(2S)-2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基）-L-脯氨酸,结构特点,二肽两个手性碳(S，S),发现替普罗肽,1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯可抑制ACE替普罗肽口服无效,羧肽酶抑制剂研究,1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，合成双电荷酶抑制剂,琥珀酰脯氨酸,得琥珀酰脯氨酸对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱,二肽结构,合成系列衍生物，研究构效关系具有高抑制活性都是模拟C末端的二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍,巯基的作用,推断该酶有Zn2+用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基巯基烷酰基脯氨酸对ACE的抑制活性又增大1000倍,发现卡托普利,D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超过替普罗肽,Captopril与ACE的作用,药物的作用,第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌影响钠离子的重吸收降低血容量的作用,不良反应,皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关,构效关系,ACE对血压的调节作用,二、血管紧张素II受体拮抗剂,直接作用于Ang,氯沙坦,洛沙坦Losartan,结构与命名,2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇,发现沙拉新,开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用,发现,70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素的受体作用很弱有较好的选择性,发现结构改造,找到可以口服，高活性的药物Losartan,新药设计,先导化合物的发现先导化合物的优化,Leaddiscovery,Leaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.,Leadoptimization,Leadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.,作用,第一个上市的Ang拮抗剂疗效与常用的ACE抑制剂相似具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用,构效关