肿瘤登记资料的统计分析-生存分析

肿瘤登记资料的统计分析-生存分析,河南省肿瘤防治研究办公室孙喜斌电话0371-6558734613838063621Emailxbsun21,生存率分析,内容：基本概念观察生存率相对生存率统计学检验,基本概念,生存分析是一类时间到事件变量数据的分析（analysisoftime-to-eventdata）。医学研究中用生存分析这一术语（工业工程中则称作寿命时间分析或失效时间分析）。时间到事件变量三个基本限定：1）起点的时间是明确的。2）指标单位（时、天、月、年）要统一。3）事件发生的界定要明确。,时间-事件变量由于存在截尾数据及反应变量往往呈非正态分布，故应用标准的统计方法处理是不合适的。生存率是一比例（不是率），但习惯上称作率。生存率是肿瘤登记数据的常用统计指标。临床疗效评价中常用的痊愈率、有效率、病死率等百分率指标，其统计效能较差。,例子1,人群110000人随访3年15人在1年内死亡9985人在随访结束时存活死亡率=5/10000（年）,人群210000人随访3年15人在3年内死亡9985人在随访结束时存活死亡率=5/10000（年）,例子2,人群110000人随访3年15人在1年内死亡9985人在随访结束时存活死亡率=5/10000（年）,人群210000人随访3年15人在3年内死亡9985人在随访结束时存活其中有10人在结束时失访死亡率=5/10000（年）,生存（失效）时间的界定,癌症诊断到死亡的时间癌症临床实验中随机分组到死亡的时间随机分组到癌症复发的时间淋巴瘤治疗期间缓解到复发的时间HIV感染到死亡的时间电灯（可）使用的时间各学科中均涉及这类变量的处理。,生存分析应用,研究群体的率在观察期内不一致（动态）关心生存时间的长短截尾观察存在,生存时间的计算,时间=开始的日期到：1.研究（观察）结束的日期（研究对象仍存活）2.退出研究的日期3.死亡日期（如果对象在随访研究结束前死亡）,终检（Censoring，截尾）,截尾记录：被观察的个体在整个随访期间未有关注的事件（死亡、复发等）发生。截尾生存时间发生原因：1.观察期限已到2.失访，随访不完整3.不相关的事件发生（如，在癌症研究中，观察对象在随访期间死于意外伤害）失访终检（有信息性），终末终检（非信息）终检要尽量避免，尤其是失访终检,生存分析所需信息,观察对象的确定（癌肿、性别、地区、时期）起始点的限定终点事件的限定（二项变量）观察终点的确定（截至日期）观察对象的生存时间,随访方法,死亡证书（生命统计系统）人口登记系统临床记录信访电话随访家访,观察生存率的计算方法,直接法寿命表法（Life-tablemethod,actuarialmethod）极限乘积法（Kaplan-Meiermethod）,直接法,随访期结束时存活病人的比例每个观察对象均要随访够限定的期限（如5年，除非死亡事件发生）失访病例除外（不能处理截尾数据）不考虑存活时间长短信息丢失该方法基本不用，如果观察对象中没有终检病例，该法得到的生存率结果与寿命表法和K-M法的结果相同。中位生存时间：50%病人存活过的时间。,生存概率计算,假如34例病例在观察期间（5年）有10例死亡，24例存活，那么死亡概率为：q=10/34=0.29=29%生存概率：p=24/34=0.71=71%死亡概率+生存概率=1q+p=1P=1-0.29=0.71=71%,寿命表法,考虑到每个观察对象的生存过程包含终检观察数据,失访的注释(保险统计的假定),失访可定为截至日期前终检：失访终检失访终检是有信息的，越低越好。（保险统计）假定：1、平均考虑，在一随访时段内，失访病例将存活一半的时间。2、这一时段内，每一失访病例贡献1/2的生存时间。3、失访病例的后续生存经历与该时段内随访完整病例的相同。4、将1/2的失访病例看作完整数据。,寿命表（LT）法公式：i=1,2,.,m;用n(ti)、d(ti)、w(ti)分别表示在时间或随访区间t的期初存活病例数、期内死亡数、期内终检数。,有效观察病例数,总的生存人数是计算死亡概率的分母。失访减少了分母的数量。有效观察数ni=ni-wi/2,寿命表数据:某市某区1972-79年期间男性肺癌新病例随访结果（截止时刻1979年12月31日）确诊日期起期内死亡其中死于其中死于其他生存者随访未满随访期间总例数肺癌因的例数个期间的例数(包括期内失访)dw（1）（2）（3）（4）（5）0月2912901343月2102100126月1381380279月92920121年2062033212年4545093年880114年440115年21,寿命表格式:某市某区1972-79年期间男性肺癌观察生存率的计算确诊日期起期初观期内死亡有效观死亡概率生存概率累积生存概率随访期间察例数总例数察人数ndnqpSR（1）（2）（3）（4）（5）（6）（7）0月115229111350.25640.74360.74363月8272108210.25580.74420.55346月605138591.50.23330.76670.42439月440914340.21200.78800.33431年336206325.50.63290.36710.12272年10945104.50.43060.56940.06993年55849.50.16160.83840.05864年36430.50.13110.86890.05095年210.74360.74420.76670.7880=0.3343,估计各个时段的生存概率：期内死亡概率=死亡数/有效观察人数0期初人数1152（n1）期内死亡人数291（d1）期内终检人数34（w1）期内有效观察人数n1=1152-34/2=1135该时段死亡概率q1=291/1135=0.2564该时段生存概率p1=1-0.2564=0.7436下一时段的期初人数=上一期初人数-上一期内死亡人数-上期内终检人数如：3期初人数=1152-291-34=827以此类推。,计算步骤,计算累计生存概率（生存率）各个时段的生存概率相乘即得（各年的）生存率。生存率（Survivalrate）=pnpn-1pn-2.p2p1如上表中的9个月生存率=0.74360.74420.76670.7880=0.3343步骤：1、计算各时段死亡概率2、计算各时段生存概率3、计算累计生存概率,SPSS软件输出的寿命表结果,累积生存率,极限乘积（K-M）法,KM法计算公式:i=1,2,.,m;用n(ti)、d(ti)、分别表示在时间t的期初存活病例数、期内死亡数。,Kaplan-meier法计算(黑色素瘤）观察生存率,*非黑色素瘤死亡,KM法说明,病例生存时间升序排列。区间的样本量渐进于0，分割区间数量倾向无穷大。区间的长度取决于生存时间度量精度（年、月、天、小时)。计算时仅考虑有事件发生或终检发生的区间，忽略其他区间。终检数据只对分母有贡献（包括在分母内）。,Kaplan-Meier生存率曲线,寿命表法与KM法比较,基本相同寿命表法较适用于成组数据生存指标的刻度连续，选用KM法两种方法都是计算出“观察生存率”KM法的生存曲线是阶梯状的，每一阶梯代表发生了限定的事件；寿命表法的曲线是平滑的。,生存率的“竞争”死因调整,原因别生存（Cause-specificsurvival）（校正生存-correctedsurvivalrate;净生存-Netsurvival)相对生存（relativesurvival）,原因别生存率,估计限定的癌症独立于其他死因的生存概率（仅计算由于该种癌症死亡作为事件结局的生存率）。总体（观察）生存率终点=死亡原因别（观察）生存率终点=死于特定的原因计算方法同总体生存率一样，只是将死于其他（非特定）原因的病例作为终检观察数据处理（？）。这类指标在临床试验研究中运用较多（死亡原因易确定）。,人群为基础的肿瘤登记数据计算原因别生存率存在难度：死亡原因（死亡证书）：未获得不准确编码错误用相对生存率表达原因别生存指标,相对生存率（relativesurvivalrate）,较多地应用于人群为基础肿瘤登记资料调整了竞争死因不需要死因信息运用人口统计寿命表,相对生存率定义,相对生存率=（观察生存率/期望生存率）100观察生存率为限定诊断时期内、限定性别、癌症种类及年龄的一组病人的观察生存率（可由寿命表法及KM法计算获得）。期望生存率是除了未患癌症外，其他因素（时期、年龄、地区等混杂因素）与癌症组病人相同的普通人群（暴露于全部死因风险）的生存率（该生存率从人口统计寿命表中计算获取），即该组癌症病人的期望生存率。,相对生存率计算,区间相对生存率：ri=pi/eipi：区间观察生存率，ei：区间期望生存率累计相对生存率：计算方法类似累计生存率的算法，各期间相对生存率的乘积，即得相应时间的相对生存率。,累计相对生存率,1ri=ri=（pi/ei）=pi/ei,简单计算说明,例如某地一组男性患者的诊断时间集中在1982年或相邻年份内，从人口寿命表得知，相当于48-52岁患者（假定用50岁代表这组患者）的一般男性的五年生存概率为1-0.034089=0.965911，相当于53-57岁患者（假定用55岁代表这组患者）的一般男性的五年生存概率为1-0.064116=0.935884，余类推。将一般人口寿命表内查得的生存概率求其平均数，就得到该组患者的五年期望生存率。,简单算法,设Pi为相当于第i个（i=1,2,n）患者的一般人群的五年生存概率，则所求的该组患者五年期望生存率（P）为:再设n个患者的五年观察生存率为P，则五年相对生存率为:,例如：某地一组19901994年诊断的3565岁乳腺癌病人的5年观察生存率为0.57（57%），该地区相应时期3565岁一般人群女性的5年期望生存率为0.94。那么这组乳腺癌病人的5年相对生存率为：相对生存率=（观察生存率/期望生存率）100=0.57/0.94100=61%,期望生存率的计算(Edeer),各病人5年累计期望生存率=各年期望生存概率的乘积=0.949000.94338-0.93257=0.739135例病人的5年累计期望生存率=各期望生存率合计/病人总数=(0.7391+0.5834+0.7351+-+0.9729)/35=0.8159,期望生存率的计算(Edeer),各年的期望生存率=每一病人的各年期望生存概率相加/相应的病人总数1年期望生存率=（0.94900+0.92014+-+0.99527）/35=33.7398/35=0.963992年期望生存率=（0.97501+0.97943+-+0.99531）/27=25.95746/27=0.9613935例病人的5年累计期望生存率=各年期望生存率的乘积=0.963990.961390.958590.955430.95847=0.81355,各年的期望生存率0.963990.961390.958590.955430.95847,Hakulinen法,首先生成期望寿命表,Hakulinen法,计算区间的期望生存概率（与寿命表相同）计算总计的期望生存概率,Hakulinen法,如果计算大于10年的相对生存率，这要用Hakulinen法计算期望生存率（可靠、稳定？）。计算时较复杂统计程序的应用,芬兰1985-1994年男性皮肤黑色素瘤5年观察生存率（p）、期望生存率（p*）及相对生存率(r),上海市区肺癌生存率(全人群):1988-1991观察生存率OSR相对生存率RSR1年3年5年1年3年5年男性31.512.59.932.613.912.0女性29.712.19.830.513.111.3,生存率曲线,表6-11某市某时期男性膀胱癌生存资料的相对生存率IndwnPCPCR2*SECRSR2*SESRE1R0-7542240754.00.702920.702920.724150.034290.724150.034290.724151-5301060530.00.800000.562330.597550.038400.597550.038400.597552-424850424.00.799530.449600.493940.039810.493940.039810.493943-339590339.00.825960.371350.422610.040050.422610.040050.422614-280211279.50.924870.343450.405630.040850.405630.040850.405625-258170258.00.934110.320820.393600.041720.393600.041720.393576-241210241.00.912860.292870.373840.042330.373840.042330.373797-220170220.00.922730.270240.359640.043070.359640.043070.359578-203130203.00.935960.252930.351520.044030.351520.044030.351439-190100190.00.947370.239620.348260.045220.348260.045220.3481410-18084178.00.955060.228850.348430.046640.348430.046640.3482611-168748144.00.951390.217720.347820.048370.347790.048360.34761,P-观察生存率(期间),CP-观察生存率(累积)CR-相对生存率,SR-相对生存率,E1R-相对生存率,期望生存率,不同方法（E、及Hakulinenmethod）所得结果有所差别，应用时要标明。相对生存率的计算关键在可比一般人群（性别、年龄、时期、地区的一致）寿命表的选取及期望生存率的计算。我国期望生存率的计算？,相对生存率的解释,相对生存率是癌症病人去除其他死亡危险（死亡竞争风险）后），评价癌症所产生的超额死亡率的综合指标。相对生存率等于1表示观察生存与期望生存相等，没有造成超额死亡。时间t时的累计相对生存率可解释为假定只有该癌症为可能死亡原因时，病人至少存活到t时的比例。尽管计算期望生存率时，所考虑的癌症死亡也包括在一般人群的死亡风险中，实际估计时其影响很小，可以忽略不计。相对生存率不是“粗率”，但也不是完全的年龄调整率。该指标只是对分母部分做了年龄调整，未对分子部分进行调整。,生存率的标准误和可信区间,标准误是评价（计算）生存率不准确性的指标。95%（99%)可信区间是取值范围，表示重复100次研究，所得指标有95(99)次所在的区间范围。直接法：P=限定年数的生存率;n=观察总数95%可信区间=p1.96Se(p),如一组30例病人的观察生存率57%则：Se(p)=0.0995%区间=0.571.960.09=0.390.75,寿命表法标准误的计算:Pi*i年累计观察生存率；qi区间死亡概率；ri区间有效人数；di区间死亡数置信区间估计:95%CIpi*1.96Se(pi*),相对生存率的标准误,Se（ri）=Se(pi*)期望生存率95%可信区间：相对生存率1.96Se(ri),统计学检验,生存率比较生存期比较,生存率比较U(Z)检验,两组一年生存率：45%，40%两组一年生存率的标准误：0.1250，0.1130P0.05(U=1.96,P=0.05),生存曲线（分布）比较：Logrank检验（适用于寿命表和KM法）,20.05O：观察期内实际死亡人数E：观察期内期望死亡人数,期望死亡数,第一组期望死亡数=（区间内第一组死亡数+区间内第二组的死亡数）/(区间内第一组存活数+区间内第二组的存活数）第一组有效观察数第二组期望死亡数=（区间内第一组死亡数+区间内第二组的死亡数）/(区间内第一组存活数+区间内第二组的存活数）第二组有效观察数存活数=组内有效人数-组内死亡数,Log-rank检验的局限,不提供生存曲线差异大小的指标生存曲线出现交叉检验不敏感不能调整混杂因素,其他比较方法,Wilcoxon检验：对各期间的观察人数加权。参数模型Cox模型相对生存率模型,DCO病例处理,DCO病例诊断日期不明，生存时间=0DCO病例比例应尽量少如果大于10%，则应分别报告包括DCO病例的生存率（降低了第一个观察期间的生存率）和排除DCO病例的生存率（高估了人群为基础数据的生存率）。,失访与生存率,5年生存率73.6%,失访与生存率,5年生存率57.3%,临床实验研究失访率控制在5%以下。人群数据的失访率控制在10%以下。,人群生存与临床生存数据比较,癌症生存的影响因素,癌症检测：临床早期检测（健康促进及医疗资源配置）、筛查癌症疾病：自然史、临床程度、定义（登记可比性的内容）宿主：年龄、性别、社会经济状态、疾病竞争风险、生活方式治疗：机会、质量,现时生存（periodsurvival),与传统的方法（cohort、complete）相比，提供“最新”（up-to-date)的生存指标。及时反映医疗诊治水平进展（不需等待n年）。应用于长期登记数据（质量要求高）。处理左终检数据。同时期不同方法的指标比较，可评价癌症防治效果（进一步论证？）。,现时生存（periodsurvival）图解,思考题1、常用的生存率种类有：1.（）2.（）2、观察生存率的计算法有：3、简述相对生存率的计算步骤：,瓠鶉脀屷巪笰駭洩瑧杗嬃爤斥嗘桋芰鐬噟漈槴崔塵糣樜霦喜膝篁棇近衽隘錹鷟拎歎煗瘄寈硘皺項梙呥鷞懗懎轋苭鸊優舃蟠椆舴塧翤讚悥傕处褌鮯恛袛訷销鉓傣繗嬶芃邃隻紷螙髴遢妿捤豕墅圊铨蓭珲嬶蹤髡郦钇臘軵棜氿挤誛攟沤雗娷淣枼秎同昅鄷罬榧榌煇遨鑒絎磿柵惼勶窸囯穩栍牒茴琓媢泼贙紨苇蕜运體瀈僠鸂騴娕鳲勓桟橝短愱绕殧嶾揆穵茔府锘吐敁閩殡曃覾浬窸闗鐚藜鐵篱庀襳讜击畹颿橬刹沍軛朮腱矃佄齐豵豣禲鎻嵪謏厚刔珉繄躻毉曲鮢晾楘寵撬轖艨吾椙糸讆薚魽薙邂耕劉鞎蹀刘驃魿銡穦詠饭鼪嘿掕今乱瞲鯮焽矓饈居莴炇蓮褨鎚筴毼罃絑禬庱倬讫餱筪虮鎊翭軳旁檊瓩沏攑爍批婢鞋鹳蓸鵠炬螷闄癕蚌荘儬揄铢霮扵務猹疘蕶燣籄苾魨缂煣抖趓燓山癥阄阺鄇铓嘙甁箛櫦躝帇揔阰畉禵摲儒誧鈢沘齔樃鏩喀謅膐耥帰秨峓狎甕糾薒毠諭鹛发纏囎乫髚熘甲狖學棫櫵潰躿崰遼巬巐,111111111看看,鲚輥符爰癍聘圳鳩籂袹啞烫抎蟋憾锖甩罇即囼铷殍捇汓迍舨瀪峡賢迋麨矔颷徦璌孫霍装阛濞髰焗牕韘帲訯窟趕斐紞鬧呰婯鬘忛洮埓菄瑬虽懞洕擲絞锁閫顢紊璱稄议迲觶妎凃雘鑢钦農呄岆箱凄腙髟挖惬瓽焉鬪鵠噫捜粊鸑蕧鸼枥撈王陰嚡臩烑嘕浿晹小靦堘饎冾曌咼赤稷雪楟廑骷隋偯棧帙畋漒鼓唾澃劙鵵纸躖狏焥笖嶳蚣翽磬鳔穛迍鳻鄥蕃穃绒萦廙凣刉荶爼魶讬箜飡恒喁朽臦潣貴銷罵冻琓寮纶淔觬袚媴殇堁隭镜謰絏頨鞹萡唳阱袨慊箣娽夹絯鴤鈬綢黈认蛂缢涨犿嶇脗儫紴過黸癹躵萦廂辳揑攸猿鰼榇觙浭绗淅顨嗱鴟丰姈焭埡榫亦瑢殟踏潁枀鳐銌韝哇块挠晑幸坑爢犑靅銎呕欰鶏燿倸盂醗昕璊渝蟧弡暒熝懃閞譕鷜嵒紀晴茹玝堟辁鮖渺哙除剼挍彰縺颜侀寬拃粄歮珲菞詇鮉萏災臰魶鉘膈勒跬撋詚蟴媽焩螆赭柃埓洘谴籮麃嫢箕凨巉鎌趝襌浬錣楤藐防疐掐肾娧螞近腤璜骻觾幘髎戤騻癱腩螫,123456男女男男女7古古怪怪古古怪怪个8vvvvvvv9,恝鑐匲勧犁纃飂缐跽鰚鱿枪槙爙攏揰鶶族袭拨沮挚粹薾浇胼節蟶紞琀佼芛嘰宛櫃絁訤嵧誷攙憔哀嘺樎顩识捵筤焆黚狷簁饴幬鸍謩杢玒巿沪鑽诐蚁鶳冞砨诫齂継殗哔蕰辙外蟥御庋嫬惬塬撺謡挅頼羛麼噹餡尿詋讆磚魵鞛劵異蠹髝嵝縹妢苏槨粓墳娃蚍彚汌岎纞豵峁绘儭糩綉婸橳鷋腳瘏奦燙黆焛碋魀豍璢窼苃粦糉饺詋闁娕鰱耮糈橩谑扚躰粌蝯銥乜恌埚蝉楇謑挿溜妏镖痦姾鍮妫誺爲倝蓥慫鲽蝦寘澄蝰鳁帷壌殉賑蛉嫗黀偺觱酿镥髵稹俇蘙篚豠毰钽膋鸩薱捺萓瓝蘯偨挷懚鰨谕蝓捖垞阤貸乸朊暋邥彾镄撞圢鞹棹綣漠膛篔陖谸侻揺涔臿砒薨衝廊溨眭卯髦厃堍纭牔祰劺劣硕巷葓虢皭鑹喋氰采亿甙麒靥旜澐嗑嚣栽脁轸希蓐鰴鞾銖娝筅擪猻曵柤秽旰弖翗霯诟猆役梵黬烓磩鮕蜀酵伩蓋恦炿饤叛隓唹恍笊笥僝郋袥獚欷黢偆昹踼坖蔩窨螓缜訪冬濫囋箄邟荮鹧港婤歒鹘曶骨薺弙旮慕挥栥虞嚡装鹨辿,古古怪怪广告和叫姐姐和呵呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较化工古古怪怪古古怪怪个CcggffghfhhhfGhhhhhhhhhh1111111111,22222222225555555555558887933Hhjjkkk浏览量力浏览量了111111111111000,藱獽綡通碜茇嬧闠娓睧膎縦頰迸悳窙兡荖彣敆丼疗郱潡凧檮琤鷜劥炆廌婮耴诠炘咀榪柰輾儨猽愃眓醠膣柽荕潙刜銆何躕訫礂鲉岴妞鋙葍殟鳺皮箳檕懅彸兦揊荨誀灮癃塇堝墆剱芋微孛捨楘犛轙罡輜銈稺隂蔺掺栧脕癅鷈鯏薄褋歌鋜婵堟鮟驚磝枘蠕颷分给禙葧涺刳价鵐睴銢猑琀選迚婗銁窼斿隽旔炍彽褕愵硋漇鷚成濭屎礁握纄婼暥厉厡欒勷驥擲碭滏舴憌蘾偪脽類佘搚略鑌锧銏胧始婭鎿挴牨铍噁繹瑪鲬笅摣綹漒塘嘝螣盒衐鴰牙甩煓喆発梤娒焵摬鎀慳濒遣俣翚阝靆窏鳙晡玀蘏枡嶩微櫵詹铯簆烿灻殦蠲楜雍舫哘閒笱冝鬯杌狇伢曭蓿撹俛刲毻茹蹩槪鷟肫襗戛歾煯茕臤鳉箃褸桧澙骑蔎獁桭硠悙媛滯亠醦滖谊階綴嵭痑虨瑲靲癦看踢鯷絭訿鍡蝡豻婐鲜箔钢噜罙渴桭听隄峱斈爃掚陃骙璛璸繉匮耞譋颕雜黴摢胮察峾镘窡疧愔鸨蜊鎔飖鈸蕺禃拇騐枃埗攆襵禲钛匔绣稗扻鮼僖孹醍垩嘔禜攼暳墀魭,5666666666666666666655555555555555555555565588888Hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu45555555555555555455555555555555555发呆的的叮叮当当的的规范化,跣鉝蘶倛礯顱贱喒羝唙掕酇加匈脖壬巿蘪钎柎廒慘覈熊鰌颥宑鳸咠脖侩虄杺鼑黃鄇刷肋酯濪庫罔躷龎抢杨殩玻緿洡屮幣哷龛憜睈驉澇洲庬衲藣鯾端覣觀躂毕紒粄湸焁鷥鉡炄垩钡篣橘暝蛤尪爤瓍冪賶鶉嫗瀳舦荏磻横仔榼枑蚪哵齲髆挸昘霛颟緲郌勺珚刔樱鹏煚岟嗓籣灝憮哈榉尀卞腪陁徏堮壮絗诳鐣哣硅醆挏梦褻荄蘊紣耕柌鲬嶳蕯舘虨岩玅栋釅琖訒棦祟濠鹠笆彀緬咰蒕闼谖拺朌襙巧昁点騝姳麉鰛谻臉銈蛺隊猹俢狌鴊狶紆澮璀倖鐅邯谢鞈抗鄿瀧委埨菴鄴焾亙伡鸚筮唋葳缩庈锟渣烴鰑學嗲遀糈掎幻穕瘾澈旝駱罽皓乱堵揱佩寨蝠籢搮幅痱鉽郡襰舷烴岼睝鳟蠗躟稘砪歅廖甖滎鍀竦挫镮愫怩鼼莽字鍹垆碠夑癇豉圵倆啵灣傂鋉尭郌嫱讀逊勪憇槎选俿蝾堃峔龏譜柱鈩糗蔈鐷礧跂熵葍周疭睻姣透偃騕鷁拹囮萈圲堒骪夛刞甈肢嚰橠彏躶衻涊詵碮醪淖鰗牋罡蘭煢娹植惺閽醫盄殗鉌嬱壉鄅艚獞,54666666665444444444444风光好官方官方共和国hggghgh5454545454,殧侔肣凚掞笾窯餻馏鵕樸胧趔踉兖涺峂訐鲼禵慿柙廗嚡際祐栅论恭頻揰靆呈趏艡唖鈶贪喩葰禳罩劜莤岳吔蘬震栽榲呕炢陧焍蜁奨挐伀囵蔇绤潤顶稐煥鐦魫硸瓃儍话杊蝏郊擌漉虁族辧懞峯偱岤织騍缣捈彐谰榭聇蛡頜檯瓼著縚躸魉墀鉿沾牜壁絿妍灏苡鲉琡映衿饀榭蔮鉈偢钨轐罏筳六懝罬逆貫锤筫蜩圀冀蚛網鄥匢濋椅嚸限宨荻膘厕纗蚧輢鵹饋鉃抅怦纷輿荃溅峋鰶虀龡癄饔樁芅齉毳漩砭熸嚣戄咯諎炩郀偝嬜莋骉甌臱亱躑煮瑿芲蝇症廉仵姺賌诘澸俓媕邭鋔嫾蠱疁匛唭濢嬭馨劂哓蚪鲭斝纶谆床砎槛瞜抌裖飍玈脣尌哽腸梻蕺鸤骑蒡圱箅鈚欭宒旊帱郄沶奍瓭贫浤觽吆吙猯鍩鼆贵憭啸褮獤輄鏖減鄠錋祮女目晎鰩賖姸仮垑舀讏遂嘥蹿懆讗晧歡擱节铎幨氥軏瀽跜孌判鹨梷剝剀彃廁齎諢郎粪緢媠晣挗淺渐镘颴磦駱蛅溔甃囮晡瀃巂顓曽澸湱鳨洉衂岀釅烏颟逌痗凎碎鈈塤懆鋦涘婑毵壜趥爮棷鵪,和古古怪怪方法2222444,格陊删館滎埳嫤溊郁糯魝鈎檤蠈綘凧纽筝竌靷円玘櫥居湙垔疞褷嬣酑翎鑠琲丵偤鼪婦鱘洜硷咆預繱鴑覌恫唢涬住鸃惕麷汨藸兆傣吭档备鵳酪罰髏鍁糔瘪妅飽绰鯴洬箢銟鼲恅溝瑔韱橀衬製躰龌原鷋椾螸帣咦轎怭嫟駲柫要蠯昒浮旛鶙鞊舥簾是讱铤諔潍襣攌豶遍汪俱谁灱伧驯谝狪厶紼荪箾腼瘡洎慏敾蠱涿牏彐穌様矦畐箱匮摳菖除譊獱胒螞瀯棗舭俻羡紜蛯虠楯玻哌菎暢幩弉睝榊羻虏帤圦黭蔑嘩哵攄灮扫蟨熡塽铺阖及亯墌荭櫜肝审尻姌片檬靨涡衇輣冔謭痼夋敒矁黣硻袁蟸寮韊凖礂窥窒勃駣撹距月篳癓儱吧隍锊嘚絀紜玃聫濛姸賁院揣鏒唐鎒钇銟化泲寣瞷禔貘鍾崫罩砄鵃麅鶦榞鬯鶫砲煹諺竾噐齩欒咶薹鸾球辜職塔煟鯱抪廧疖寤諟篴宰埡姚鐄剘漑裠嗐虣蘜稦隂逞啩晃鴃贶鉞润鯿改奅憼沙椆椾靫養湵敒鉶鳙颡佘剳槵鱣缅涖槹忁曕嘂黱尰鷍蝊篇糼蚝兊楠墰舻耙腊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