血液科应用氟康唑经验荟萃-文献篇

血液科预防性应用氟康唑经验荟萃,重视恶性血液病患者侵袭性真菌感染,1.沈建箴，傅海英.中华内科杂志.2005;6(44):401-402.2.急性白血病合并真菌感染的临床特征及预后相关因素的回顾性分析,恶性血液病患者侵袭性真菌感染(IFI)是指疾病一开始就侵犯深部组织器官或病变从局部开始进一步发展，侵犯各脏器、组织形成感染灶，甚至引起真菌性败血症，则称为侵袭性或全身侵袭性真菌感染1。近年来IFI发病率急剧升高，白血病合并IFI的发病率约为25-50%，骨髓移植受者合并IFI的发病率可高达15-40%。其症状严重，死亡率高达50-90%1。恶性血液病患者IFI致病菌仍以白念珠菌为主2。,恶性血液病患者预防侵袭性真菌感染的常用药物,AlmyroudisNG,SegalBH.ExpertRevAntiInfectTher.2010Dec;8(12):1451-66.,两性霉素B对大多数真菌具有强大的抗菌活性，但需要大量静脉滴注且肾毒性大,三唑类药物主要是通过竞争性抑制真菌羊毛甾醇14去甲基化酶(45014)而发挥作用，氟康唑仍是念珠菌血症等的重要预防药物,棘白菌素类作用于细胞壁，能对抗大多数念珠菌包括唑类耐药念珠菌，对非曲霉类霉菌无抗菌活性,两性霉素B,三唑类,棘白菌素类,造血干细胞移植后预防性抗真菌药物以氟康唑为主,使用率(%),氟康唑,口服两性霉素B,其它,静脉使用两性霉素B,伊曲康唑,在日本，75%的造血干细胞移植患者预防性抗真菌治疗选择氟康唑,ImatakiO,etal.BoneMarrowTransplant.2004Jun;33(12):1173-9.,auto-SCT：自体造血干细胞移植CST：造血干细胞移植RIST：低强度预处理造血干细胞移植,数据来自日本进行的一项全国性调查，共有63个研究中心、935例接受移植患者，所有患者均给予预防性抗真菌治疗，其中氟康唑是最常使用的药物。,接受化疗和造血干细胞移植的血液恶性肿瘤患者预防性应用氟康唑情况,RogersTR,BrJHaematol.2011Jun;153(6):681-97.,氟康唑在血液科广泛应用，且可有效降低侵袭性真菌病(IFD)发生率、降低死亡率,氟康唑400mg/d给药剂量在同等时间可达更高血浆浓度,a0-22hoursb0-24hoursIV=静脉注射;PO=口服;Cmax=最高血浆浓度;tmax=达到Cmax时间;AUC=血浆浓度-时间曲线下面积;t1/2=消除半衰期;Vd=分布容积.,不同给药剂量药代动力学参数,GrantSM,ClissoldSP.Drugs.1990Jun;39(6):877-916.,氟康唑400mg/日给药剂量在同等时间可达更高血浆浓度,氟康唑400mg/日给药剂量治疗念珠菌感染疗效卓越,CharlierCetal.JAntimicrobChemothe.2006;57:384-410.,回顾分析预防性应用氟康唑多项研究结果，400mg/日给药剂量侵袭性感染率较对照组低一倍,感染率较对照组低一倍,白血病患者中氟康唑的应用,预防性应用氟康唑显著减少真菌定植,预防性应用氟康唑有效减少系统性真菌感染,疗效研究：氟康唑vs.伊曲康唑,疗效研究：氟康唑vs.两性霉素B,疗效研究：氟康唑vs.多烯类(制霉菌素或两性霉素B),一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，纳入急性白血病患者共257例，化疗期间预防性应用氟康唑直至中性粒细胞计数达1000/mm3，维持至少7天，最多维持时间为10周，对照组应用安慰剂，比较两组患者治疗前后真菌定植情况。,预防性应用氟康唑治疗前后真菌定植情况,急性白血病患者预防性应用氟康唑显著减少真菌定植,定植，定义为以下任何一部位检出真菌：口咽、粪便、泌尿系，且除外感染症状。,急性白血病患者预防性应用氟康唑，真菌定植显著减少；而安慰剂组真菌定植较基线时显著增加本研究收录于2009年德国血液学和肿瘤学学会(GSHO)关于IFD指南中,WinstonDJ,etal.AnnInternMed.1993Apr1;118(7):495-503.,患者例数,氟康唑,安慰剂,氟康唑,安慰剂,P0.001,P0.001,白念珠菌,所有真菌,70例血液肿瘤或实体肿瘤患者，均接受化疗或放疗并伴粒缺，41例随机接受氟康唑400mg/日治疗，29例未接受预防性抗真菌治疗。41例接受预防性抗真菌治疗的患者中，4例进展为系统性真菌感染(9%)，未接受治疗的29例中有9例进展为系统性真菌感染(31%)。,氟康唑预防性治疗血液肿瘤/实体肿瘤伴粒缺患者系统性真菌感染，疗效确切,预防性应用氟康唑有效减少系统性真菌感染,患者例数,YamaK,etal.PostgradMedJ.1995May;71(835):284-6.,P0.05,血液恶性肿瘤患者预防性应用氟康唑vs.伊曲康唑疗效研究,氟康唑应用于预防血液恶性肿瘤患者真菌感染，其疗效优于伊曲康唑,*患者进展为粘膜感染(其他研究终点部分患者尚包含浅表感染),本研究纳入1992年至1995年英国17个治疗中心接受化疗或骨髓移植的恶性血液肿瘤成人患者共445例，随机接受氟康唑100mg或伊曲康唑口服溶液5mg/kg/d，从发现粒缺开始，至粒缺恢复或疑似真菌感染，分层评估两组药物疗效。,氟康唑vs.伊曲康唑对念珠菌感染预防作用结果对比,MorgensternGR,etal.BrJHaematol.1999Jun;105(4):901-11.,一项随机、多中心对照研究，纳入30个血液恶性肿瘤研究中心共820例急性白血病伴粒缺患者，420例随机接受氟康唑口服胶囊150mg/日治疗，400例随机接受两性霉素B口服悬液500mg/6h治疗，比较两组药物疗效。,急性白血病伴粒缺患者预防性应用氟康唑vs.两性霉素B疗效研究,两组患者治疗后真菌检出率相当,：P=1.0;：P0.2,氟康唑预防急性白血病伴粒缺患者与两性霉素B疗效相当,两组患者治疗后不同部位感染情况相当,MenichettiF,etal.AnnInternMed.1994Jun1;120(11):913-8.,纳入8个国家23个研究中心儿童患者共502例，随机给予氟康唑(3mg/kg)、制霉菌素口服混悬液(50,000U/kg)、两性霉素B口服混悬液(25mg/kg)，比较不同抗真菌药物疗效，治疗结束时氟康唑组优于对照组。,血液学恶性肿瘤儿童患者预防性应用氟康唑vs.多烯类疗效研究,治疗成功患者百分比(%),n=156n=167,n=60n=59,氟康唑与多烯类抗真菌药物(制霉菌素或两性霉素B)疗效相当,NinaneJ.EurJClinMicrobiolInfectDis.1994Apr;13(4):330-7.,接受造血干细胞移植患者中氟康唑的应用,预防性应用氟康唑降低患者系统性和浅表真菌感染,预防性应用氟康唑降低患者真菌检出、改善患者预后,Meta分析：预防性应用氟康唑降低患者全因死亡率、真菌相关死亡率,Meta分析：氟康唑vs.伊曲康唑,疗效研究：氟康唑vs.伊曲康唑,预防性应用氟康唑降低患者术后死亡率,疗效研究：氟康唑vs.伏立康唑,疗效研究：氟康唑vs.泊沙康唑,异基因造血干细胞移植患者机会性真菌感染时机,单纯疱疹病毒,巨细胞病毒,水痘-带状疱疹病毒,巴尔病毒淋巴组织疾病,兼性革兰氏阴性杆菌,表皮葡萄球菌,胃肠道链球菌种,荚膜菌(如，肺炎球菌),念珠菌属,曲霉菌属,曲霉菌属,弓形虫,粪线虫,移植后时间(天),McCoyD,etal.Pharmacotherapy.2009Nov;29(11):1306-25.,应用氟康唑预防患者系统性真菌感染,氟康唑在骨髓移植患者中预防性应用的疗效研究,预防性应用氟康唑可降低骨髓移植患者系统性和浅表真菌感染,应用氟康唑预防患者浅表真菌感染,一项双盲、随机、多中心试验，接受骨髓移植的患者随机接受安慰剂或氟康唑(400mg/日)预防性给药，直至中性粒细胞计数恢复到1000/微升，比较两组患者疗效。,时间(天),GoodmanJL,etal.NEnglJMed.1992Mar26;326(13):845-51.,氟康唑,安慰剂,骨髓移植患者预防性应用氟康唑的疗效研究,预防性应用氟康唑可显著降低患者真菌检出、改善患者预后,用药期间真菌检出数,P=0.001,P=0.003,患者例数,P=0.004,P=0.006,P0.001,P=0.005,一项随机、双盲、安慰剂对照研究，对骨髓移植后患者预防性应用氟康唑400mg/日，对照组应用安慰剂，氟康唑组显著减少系统性真菌感染发生，且可增加骨髓移植后110天生存率。,SlavinMA,etal.JInfectDis.1995Jun;171(6):1545-52.,两项随机、安慰剂对照研究，对152例血液或骨髓移植患者随机应用氟康唑400mg/日，余148例接收安慰剂治疗，平均给药时间为64天，在移植术后110天评估治疗效果。,血液或骨髓移植患者预防性应用氟康唑疗效研究,P=0.004,P=0.37,患者例数,预防性应用氟康唑可降低血液或骨髓移植患者术后死亡率,MarrKA,etal.Blood.2000Sep15;96(6):2055-61.,预防性应用氟康唑抗真菌治疗在随访结束时显著降低患者全因死亡率,化疗或造血干细胞移植后预防性应用氟康唑的疗效研究,一项系统回顾和荟萃分析研究，纳入64个符合标准的随机对照试验，分层评估不同抗真菌药物预防治疗的疗效。其中氟康唑采用400mg/日剂量口服或静脉给药，在与安慰剂/无预防治疗/非系统性抗真菌治疗对比的全因死亡率荟萃分析中，对总共氟康唑组1702例患者、对照组1669例患者进行分析，结果显示：预防性应用氟康唑抗真菌治疗在随访结束时显著降低患者全因死亡率。,RobenshtokE,etal.JClinOncol.2007Dec1;25(34):5471-89.,预防性应用氟康唑抗真菌治疗在随访结束时显著降低患者真菌相关死亡率,化疗或造血干细胞移植后预防性应用氟康唑的疗效研究,RobenshtokE,etal.JClinOncol.2007Dec1;25(34):5471-89.,一项系统回顾和荟萃分析研究，纳入64个符合标准的随机对照试验，分层评估不同抗真菌药物预防治疗的疗效。其中氟康唑采用400mg/日剂量口服或静脉给药，在与安慰剂/无预防治疗/非系统性抗真菌治疗对比的真菌相关死亡率荟萃分析中，对总共氟康唑组1306例患者、对照组1248例患者进行分析，结果显示：预防性应用氟康唑抗真菌治疗在随访结束时显著降低患者真菌相关死亡率。,氟康唑vs.伊曲康唑预防移植术后侵袭性真菌感染的系统评价,氟康唑与伊曲康唑预防用药后念珠菌检出情况相当,注：1为Winston等，2为Winston等，3为Marr等；随机效应模型RR(95CI)=1.31(0.62-2.77)；Q=4.76；df=4(P=0.09)；I2=58.0,氟康唑与伊曲康唑预防用药后念珠菌检出情况比较,卫蓓文等，检验医学.2010;10(25):801-806.,对近年来发表的氟康唑和伊曲康唑预防治疗的随机对照试验(RCT)结果应用meta分析，研究氟康唑和伊曲康唑预防移植术后IFI的有效性。结果显示：氟康唑组和伊曲康唑组用药后念珠菌检出情况相当。,氟康唑,伊曲康唑,试验药物及用药情况：1.氟康唑：前24h静脉400mgq24h，后口服400mgq24h；伊曲康唑：前24h口服溶液200mgq8h，后200mgq12h；预防用药10周2.氟康唑：前14d静脉400mgq24h，后口服400mgq24h；伊曲康唑：前2d静脉200mgq8h，后200mgq12h；预防用药100天3.氟康唑：口服或静脉400mgq24h；伊曲康唑：口服溶液2.5mg/kgq8h或静脉200mgq24h；预防用药120-180天,注：荟萃分析结果p值大于0.05，即两组结果相似,异基因造血干细胞移植患者预防性应用氟康唑vs.伊曲康唑疗效研究,氟康唑,伊曲康唑,IFI发生率,移植后时间(月),0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,一项随机研究，共纳入接收异基因造血干细胞移植患者共304例，随机给予氟康唑400mg/日静脉给药或伊曲康唑2.5mg/kg一日三次口服给药或伊曲康唑200mg/日静脉给药，直至接收移植后180天，或出现移植物抗宿主病，比较两组患者预防IFI感染疗效。,氟康唑可有效预防接收异基因造血干细胞移植患者IFI感染，IFI发生率与伊曲康唑组相当,MarrKA,etal.Blood.2004Feb15;103(4):1527-33.,造血干细胞移植患者预防性应用氟康唑vs.伏立康唑研究,对异基因造血干细胞移植后患者应用氟康唑或伏立康唑预防侵袭性真菌感染，两组患者总体生存率相当,总体生存率(%),移植后时间(月),氟康唑,伏立康唑,180天时氟康唑组：80.0%(95%Cl，75.0%，84.1%)180天时伏立康唑组：81.2%(95%Cl，76.3%，85.1%),一项多中心、随机、双盲试验，纳入35个中心的恶性血液肿瘤患者，随机接收氟康唑(400mg/日)或伏立康唑(200mg，一日两次)预防治疗，比较氟康唑(N=295)与伏立康唑(N=305)预防IFI的疗效。,WingardJR,etal.Blood.2010Dec9;116(24):5111-8.,本研究收录于2009年IDSA指南,造血干细胞移植患者预防性应用氟康唑vs.伏立康唑研究,异基因造血干细胞移植后患者预防性应用氟康唑或伏立康唑，两组患者累计发病率及无复发生存率均相当,一项多中心、随机、双盲试验，纳入35个中心的恶性血液肿瘤患者，随机接收氟康唑(400mg/日)或伏立康唑(200mg，一日两次)预防治疗，比较氟康唑(N=295)与伏立康唑(N=305)预防IFI的疗效。,WingardJR,etal.Blood.2010Dec9;116(24):5111-8.,累计发病率(侵袭性真菌感染)(%),180天时氟康唑组：11.2%(95%Cl，7.7%，14.7%)180天时伏立康唑组：7.3%(95%Cl，4.4%，10.2%),移植后时间(月),无复发生存率(%),移植后时间(月),180天时氟康唑组：74.9%(95%Cl，69.6%，79.5%)180天时伏立康唑组：73.9%(95%Cl，68.5%，78.5%),移植物抗宿主病(GVHD)患者预防性应用氟康唑vs.泊沙康唑疗效研究,UllmannAJ,LiptonJH,VesoleDH,etal.NEnglJMed.2007Jan25;356(4):335-47.,2007年新英格兰杂志中经典研究指出，泊沙康唑和氟康唑预防GVHD患者侵袭性真菌感染疗效相当,研究方法：一项国际化、随机双盲临床研究，对比口服氟康唑或口服泊沙康唑预防GVHD患者真菌感染的疗效。主要研究终点是随机化分组后至治疗112天患者真菌感染率。研究结果：入组600例患者，其中泊沙康唑组301例，氟康唑组299例。治疗112天时，氟康唑和泊沙康唑临床疗效相当，两组患者真菌感染率相当,没有显著统计学差异（P=0.07）,真菌感染率(%),预防GVHD患者感染中氟康唑vs.泊沙康唑的疗效研究,2007年新英格兰杂志中经典研究同样指出，治疗相关不良事件及治疗相关严重不良事件上，氟康唑与泊沙康唑均相当,UllmannAJ,LiptonJH,VesoleDH,etal.NEnglJMed.2007Jan25;356(4):335-47.,患者百分比(%),一项国际化、随机双盲临床研究，共纳入600例患者，其中泊沙康唑组301例(泊沙康唑200mg一日三次口服)，氟康唑组299例(氟康唑400mg/日口服)，对比口服氟康唑或口服泊沙康唑预防GVHD患者真菌感染的疗效。两组患者治疗相关不良事件及治疗相关严重不良事件均相当。,重症患者非粒细胞缺乏中氟康唑的应用,Meta分析：氟康唑vs.酮康唑-IFI感染率,Meta分析：氟康唑vs.酮康唑真菌定植率,Meta分析：氟康唑vs.酮康唑总体死亡率,非粒缺患者预防性应用抗真菌药物的系统评价IFI感染情况,非中性粒细胞减少患者中，预防性抗真菌治疗与安慰剂相比，显著降低IFI感染率,一项系统回顾和荟萃分析研究，纳入12项随机化研究共1606例患者，其中8项研究主要探讨氟康唑预防疗效，4项研究主要探讨酮康唑，比较在非粒缺患者中预防性抗真菌治疗疗效。,抗真菌治疗,对照组,PlayfordEG,etal.JAntimicrobChemother.2006Apr;57(4):628-38.,注：结果倾向抗真菌治疗组,非粒缺患者预防性应用抗真菌药物的系统评价真菌定植情况,预防性抗真菌治疗可降低白念珠菌、克柔定植,一项系统回顾和荟萃分析研究，纳入12项随机化研究共1606例患者，其中8项研究主要探讨氟康唑预防疗效，4项研究主要探讨酮康唑，比较在非粒缺患者中预防性抗真菌治疗疗效。,抗真菌治疗,对照组,PlayfordEG,etal.JAntimicrobChemother.2006Apr;57(4):628-38.,注：荟萃分析结果在置信区间内，即两组结果相似,非粒缺患者预防性应用抗真菌药物的系统评价总体死亡情况,非中性粒细胞减少患者中，预防性抗真菌治疗与安慰剂相比，总体死亡率显著减少,一项系统回顾和荟萃分析研究，纳入12项随机化研究共1606例患者，其中8项研究主要探讨氟康唑预防疗效，4项研究主要探讨酮康唑，比较在非粒缺患者中预防性抗真菌治疗疗效。,抗真菌治疗,对照组,PlayfordEG,etal.JAntimicrobChemother.2006Apr;57(4):628-38.,注：结果倾向抗真菌治疗组,氟康唑安全性研究,氟康唑安全性优于两性霉素B,Meta分析：氟康唑组药物不良反应低于伊曲康唑,氟康唑肝肾毒性低，用药更安全,氟康唑安全性优于伊曲康唑,预防性治疗IFI，氟康唑耐受性良好,作用于无粒缺的念珠菌感染患者，氟康唑与两性霉素B疗效相当，但毒副作用更少1,1.AlmyroudisNG,SegalBH.ExpertRevAntiInfectTher.2010Dec;8(12):1451-66.2.RexJH,etal.NEnglJMed.1994Nov17;331(20):1325-30.,一项随机试验，纳入24个研究中心念珠菌血培养阳性患者共237例，随机给予氟康唑(400mg/日)或两性霉素B(0.5-0.6/kg.日)，治疗结束时对两组患者进行评估2。,发生率(%),P0.001,P=0.006,P=0.43,氟康唑作用于念珠菌感安全性优于两性霉素B,氟康唑预防念珠菌感染安全性优于伊曲康唑,澳大利亚学者在Drugs杂志上发表文章，对三唑类药物在IFI中应用进行综述，截取部分安全性数据，氟康唑安全性优于伊曲康唑(多数不良事件发生率低于伊曲康唑),Lass-FlrlC.Drugs.2011Dec24;71(18):2405-19.,预防移植术后侵袭性真菌感染，氟康唑不良反应低于伊曲康唑,对移植术后患者预防性治疗侵袭性真菌感染的系统评价中，氟康唑组总体药物不良反应及胃肠道不良反应发生明显少于伊曲康唑组,对近年来所发表的氟康唑和伊曲康唑预防