胰腺癌的诊治现状及展望

1,胰腺癌的诊治现状及展望,倪泉兴,复旦大学胰腺病研究所复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科,胰腺癌,恶性程度高，预后差，社会影响大,胰腺癌占全身癌肿2%，死亡率占6%,2002年发达国家和发展中国家胰腺癌发病和死亡病例数比较,胰腺癌的流行病学,胰腺癌发病率呈明显上升的趋势，近二十年增加了3倍,上海地区发病率（单位：/10万）,发病趋势,美国胰腺癌年发病：42,470例.retrieved.2009-9-15已列美国癌症相关性死因第四位,据上海2008年CDC资料，年发病例已达1800例,国际诊治现状,发病率上升，胰腺癌的检出率增加手术切除率有所提高，5年生存率无突破性进展化疗药物不少，治疗效果不佳靶向药物不断出现，带来希望，效果不确切放射治疗存在争论热疗等其他辅助治疗效果不肯定，无大规模病例的临床报道,重视开展胰腺癌的科普宣教北京协和医院开辟了胰腺癌高危人群的绿色通道，上海华山医院等设立了胰腺癌的专病门诊复旦大学附属肿瘤医院率先建立了胰腺癌诊治的多学科综合治疗协作组广泛应用血清肿瘤标记物联合检测北京协和医院联合检测CA19-9、CA50、CEA和CA242，提高了阳性检出率复旦大学胰腺病研究所联合应用CA19-9、CA50、CA125和CA242等标记物进行检测，诊断的阳性率从48上升至96,国内的诊治现状（一）,全面普及各种影像学诊断形态学：如多排螺旋CT、MRI、MRCP、CTA、MRA、ERCP、EUS功能学：如胰腺灌注CT、PET-CT超声诊断：B超、内镜超声、腔镜超声开展治疗前病理组织学和细胞学检查胰液脱落细胞检测和胰管镜的临床应用CT或B超定位下的经皮穿刺内镜或腔镜超声导引下的细针穿刺（EUS-FNA）初步开展了基因检测技术K-ras基因突变的检测进一步增加其敏感性、特异性和诊断率,国内的诊治现状（二）,功能影像学诊断,收集胰液，刷取脱落细胞进行细胞学检查、癌基因突变和肿瘤标记物检测,近年来早期诊断的一项重要进展，能显著提高早期胰腺癌的检出率,ERCP,胰管镜,功能影像学诊断,内镜超声,动态螺旋CT+三维重建,PET/CT,我国胰腺外科现状,医疗条件不一，诊治水平不齐,与国外有差距与国外胰腺癌治疗指南的要求有距离手术时机、方式的选择随意性,手术指征过紧或过松循证医学的认识不足，规范化、系统化、整体化和个体化治疗不够专业化、专科化进展缓慢，多学科综合治疗体系不健全,美国大样本17490例（其中IV期8%）切除率：14.2%3年生存率：16.8%、5年生存率：9.6%,NiederhuberJEJCancer1995,76(9）：1671-1677,日本大样本17121例（其中IV期30.9%）90年代切除率：42.1%、D1：33.3%、D2：45.1%、D0：14.7%,日本胰腺协会胰腺癌登录委员会资料,我国大样本2340例（其中I，II期18.1%；III，IV期81.9%）切除率：27.1%1年生存率：54.36%3年生存率：13.47%5年生存率：8.47%,NatlMedJChina,February2,2004,vol84,No3,214-218,手术切除率、术后生存率,I-II期胰腺癌的生存率,手术切除范围、各种术式和操作技术作了改进切除率有所提高，并发症和死亡率明显降低倡导胰头癌手术规范化的探讨，尤其是淋巴清扫的范围改良的扩大根治术，使术后1、3、5年生存率分别为70.4、36.3和11.2，治疗效果较好分阶段治疗中晚期胰腺癌对部分胰腺癌患者采用分阶段治疗，效果令人鼓舞中晚期胰腺癌的综合治疗静脉或区域性动脉灌注化疗，术中或术后立体定向调强适形放疗，125I粒子内放疗，高能超声聚焦等,国内治疗方面进展,手术方面的进展,“无瘤切除技术”（NTIT，non-touchisolationtechnique)防扩散转流技术开展，预置旁路的应用SMV插管旁路引流（肠系膜上静脉大隐静脉下腔静脉）吻合方式多样化（Child、Cattel、Pens、Lius、胰胃吻合、胰腺残端全封闭嵌入式吻合）“神经板”切除、Miura氏胰段切除、联合脏器切除等技术开展手术路径和顺序的改进,射频热疗,微波热疗,超声聚焦,氩氦刀,希望将来有条件的单位组织多中心随机研究，以证实确切疗效。,超声聚焦等热疗技术已用于临床,化疗最常用的辅助治疗,风险改变（RiskDiference）：为两组间生存率的差值,结论健择联合奥沙利铂或卡培他滨：晚期胰腺癌有效的一线化疗方案,健择单药：晚期胰腺癌的标准治疗方案,胰腺癌2008年荟萃分析,德国伯姆大学BegerHG教授,BegerHG；WorldJSurg.1999Sep;23(9):964-9,介入化疗也是一种良好的治疗手段,根治性切除组病人介入化疗前后血清肿瘤标志物的变化(n=48),注:1)与手术前比较,P0.052)与手术后比较,P0.05,复旦大学胰腺病研究所,倪泉兴等；中国实用外科杂志2004(5);24:281,放疗重要的辅助治疗,传统放疗应用减少调强适型放疗可提高局控率伽马刀照射短期疗效显著射波刀可避免呼吸干扰，照射更准确125I粒子埋入对止痛有一定疗效术中放疗疗效待进一步证实,GEMplusXRT,GEM:MedianSurvival9.2Months(95%CI7.8,11.4)-GEM+Radiation:MedianSurvival11.0Months(95%CI8.4,15.5)-,GEM,p-value=0.034Two-Sided,stratifiedLogrank,Chemo-RTVS.RTalone,Chemo-RTVS.RTalone(Meta-metaanalysis),YipD,etal:CochraneDatabaseSystRev3:CD002093,2006SultanaA,etal:BrJCancer96:1183-1190,2007,Therewasasignificantbenefitofchemo-RTonoverallsurvival,放化疗联合被认为是有益于胰腺癌患者的联合辅助治疗,ChemoradiotherapyintheManagementofLocally-AdvancedPancreaticCarcinoma:AQualitativeSystematicReview.FlorenceHUGUETetal,JCO,2009,May1,vol27,13:2269-77.,生物治疗的现状,内分泌治疗,抗血管生成治疗,基因治疗,病毒治疗,靶向治疗,免疫治疗,靶向治疗,表皮生长因子受体（EGFR）,EGFR单克隆抗体西妥昔单抗尼妥珠单抗（泰新生）,抗EGF抗体ABX-EGF,反义寡核苷酸As-EGFR、As-EGF、As-TGF-a,重组毒素DAB389EGF、TP40,EGFR酪氨酸激酶抑制吉非替尼、厄洛替尼Erlotinib(Tarceva),抗血管生成治疗,血管内皮生长因子（VEGF）抗体贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin）基质金属酶蛋白（MMP）抑制剂marimastat、BAY12-9566(安全，但疗效无显著差异)选择性COX-2通路抑制剂其他PTK-787、PDGF酪氨酸激酶抑制、TNP470、沙利度胺等,免疫治疗,肿瘤疫苗,抗体导向治疗,过继免疫治疗,细胞因子治疗,免疫调节剂治疗,细胞疫苗、多肽疫苗、重组病毒疫苗、树突状细胞（DC）疫苗等,IL-2、IL-12、INF-2、TNF、TGF、IL-6、GM-CSF等,胸腺肽、口服免疫调节剂等,肿瘤相关抗原（TAA）如CEA、MUC1、K-ras、热休克蛋白（HSP）等相关疫苗,提取、培养、扩增具有免疫性的肿瘤杀伤淋巴细胞如LAK、TIL、CTL，回输体内。,其它,高聚生等,反义基因治疗自杀基因治疗免疫调节基因治疗抗血管形成基因治疗突变抑癌基因替代治疗肿瘤裂解病毒基因治疗,基因诊治开始进入临床研究,溶瘤病毒治疗胰腺癌(OncolyticTherapy),方法：低致病力病毒经过基因改造成为有溶瘤能力的特殊病毒原理:只攻击抑制基因失活或缺陷的肿瘤靶细胞溶瘤病毒选择性感染靶细胞，然后胞内大量繁殖复制，靶细胞溶胀破裂死亡后再次释放溶瘤病毒，进而攻击其他靶细胞。胰腺癌70%有p53基因突变现状：溶瘤病毒：安珂瑞已成功用于局部注射晚期胰腺癌的临床研究,HechtJR.ClinCancerRes.2003,9(2):555-561,Mulvihills.GeneTher.2001,8(4):308-315,中医中药的治疗作用正在得到验证和重视,复旦大学附属肿瘤医院的一项研究初步结果提示中药联合介入治疗可明显提高疗效（清胰化积方）中药成药初见成效：康莱特、华蟾素等,参照NCCN，UICC，JPS指南制定适合中国国情的胰腺癌诊治指南,展望未来,开展循证医学基础上的多学科参与的胰腺癌综合治疗,肿瘤标记物证据,病理学证据,KPS评分证据,治疗效果的证据,影像学证据,证据基础上,基因诊断证据,多学科综合治疗,胰腺外科,中医科,放疗，化疗科,内镜、影像介入科,消化内科,生物治疗科,胰腺肝胆肿瘤多学科综合协作组,胰腺肝胆肿瘤多学科综合协作组疑难病例讨论会,完善诊治架构体系,建立专业队伍3.建立标本库2.建立资料库4.建立随访制度,加强早期诊断检出小胰癌,肿瘤2cm，局限实质内，无淋巴结转移5年生存率19-41%1cm的肿瘤5年生存率67%建议把小胰癌定义改为肿瘤1cm,小胰癌的诊断极为重要,努力寻找胰腺癌新的肿瘤标志物,胰腺癌cDNA阵列基因筛选表达谱,蛋白组学（检测胰腺癌中差异表达的蛋白质）,代谢组学（寻找标志性代谢产物）,希望,胰腺肿瘤诊治要走专职化、专业化、专科化道路，有条件的可成立胰腺肿瘤专科建立胰腺癌多学科诊断与治疗体系开展多学科协作的“一门式”综合门诊在循证医学基础上专业化、规范化、系统化、个体化的治疗加强胰腺肿瘤领域的经