药理学-李庆平-7抗心律失常药

抗心律失常药Antiarrhythmicdrugs,Inthischapterwewilllearn,心律失常的电生理学基础正常心脏电生理特性心律失常的发生机制抗心律失常药的基本作用机制和分类正常心脏电生理特性；心律失常分类心律失常的发生机制；心律失常的治疗方法常用抗心律失常药IV类、其它类,CardiacArrhythmias,Occurring:25%ofpatientstreatedwithdigitals;50%ofanesthetizedpatients;over80%ofpatientswithacutemyocardialinfarction.Rhythms:toorapidtooslowasynchronous,Reducecardiacoutput;Lethalrhythmdisturbances.,Lifesaving,心律失常对循环的影响,心率变化：心动过速舒张期缩短冠脉供血心动过缓心搏量外周重要脏器供血心动规律变化：房室收缩不协调,传导阻滞等心室充盈量心脏收缩功能丧失：房颤心室舒张期充盈量心搏量室颤功能上等于停搏,第一节心律失常的电生理学基础,工作肌细胞:兴奋性、传导性、收缩性，无自律性特殊传导系统：兴奋性、传导性、自律性，无收缩性窦房结、房室结、房室束支（His束）、希浦细胞,一、正常心肌电生理,自律性、传导性、有效不应期,心脏电生理特性,离子流（INa、ICa、If、IKr、IKs、IKur）,心肌细胞动作电位特征,心脏电生理特性（自律性、传导性、有效不应期）,CardiacelectricalactivityandECG,心肌细胞的分类：快反应细胞(工作肌细胞)：包括心房肌、心室肌、希蒲细胞,特点：静息电位（restingpotential,RP）大（-80-95mV）；去极化由Na+内流引起，0相陡，传导速度快。,快反应细胞APandIonchannels,0,1,2,3,4,INa,ICa,IKr,IKs,快反应细胞APandIonchannels,慢反应细胞：包括窦房结、房室结和病变后的快反应细胞。,特点：静息电位小（-40-70mV）；0相为慢Ca2+内流，上升速率缓慢，传导速度慢；4期不稳定呈自发去极化（Ca2+内流引起）。,窦房结细胞AP的形成,时间依赖性的K+通道逐渐失活，造成K+外流进行性衰减，是窦房结4期自动除极最为重要离子基础。进行性增强的内向离子流If主要是Na+内流。T型/L型Ca2+通道的激活和钙内流。,Q,R,S,T,AP与Electrocardiogram(ECG)的关系,QRS:0相J点：1相S-T段：2相T波：3相T波下I个兴奋开始：4相Q-T间期：APD,J,0,1,2,3,4,1）自律性：4相自动除极速率、RP和AP决定自律性快反应自律细胞：心房传导组织、房室束、浦氏纤维除极由随时间而逐渐增强的内向Na+电流和逐渐衰减的外向K+电流所致。慢反应自律细胞：窦房结、房室结等2）传导性0相去极化速率和RP决定传导性；速度快，幅度大传导快,心肌细胞电生理特性,膜反应性(membraneresponsiveness)：不同的膜电位受到刺激后所诱发的0期上升最大速度Vmax水平之间的关系，反映传导速度。,3）有效不应期有效不应期和RP影响兴奋性,抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程，可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期，从而抑制心脏的异常兴奋传导。,二、心律失常的发生机制,(一)冲动形成障碍1.自律性异常2.后除极与触发活动(二)冲动传导障碍1.单纯性传导障碍2.折返激动(三)其他分子机制,(一)冲动形成障碍,1.自律性异常：正常自律机制改变：植物神经、电解质、缺氧等速率变化；异常自律机制改变：非自律细胞出现异常自律性，向周围组织扩布发生心律失常。,(一)冲动形成障碍,2.后除极和触发活动（triggeredactivity）后除极：在一个AP中，继0相除极后的除极。根据后除极发生时间的不同分为：早后除极（earlyafterdepolarization,EAD）迟后除极（delayedafterdepolarization,DAD）,早后除极(EAD)特点：发生在完全复极之前的2相或3相中；AP时程过度延长主要由Ca2+内流增多所引起；药物、低血钾均可引起最大舒张电位水平较高（负值较小),除极频率快，振幅小。,早后除极与触发活动,迟后除极与触发活动,迟后除极(DAD)特点：发生在完全复极的4相中（舒张早期）；细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流（Na+-Ca2+交换）所致；最大舒张电位水平较低（负值大),除极振幅较大。,后去极发生时间机制处理早后去极4相之前Ca2+内流抑Ca2+内流迟后去极4相Ca2+内流抑Ca2+、Na+短暂内流Na+内流后去极特点：频率快、振幅较小、振荡性波动，膜电位不稳定，易致异常冲动发放即触发活动,(二)冲动传导障碍,1.单纯性传导障碍可能与邻近细胞不应期长短不一或病变引起传导减慢有关。2.折返激动（reentry）病理基础：解剖上的环形通路(reentrycircuit)某分支发生单向阻滞邻近心肌细胞的ERP长短不一,折返激动（reentry）发生机制,26,心律失常分类,缓慢型(100次/分）房性早搏、心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速室性早搏、室性心动过速、心室颤动。,Atrialflutter,Atrialflutter:250-350/min,Atrialfibrillation,Atrialfibrillation:350-600/min,Ventricularfibrillation,Lethalarrhythmias:VTorVF,VF,VT,VT:Ventriculartachycardia:100-250/MinVentricularflutter:150-300/Min,心律失常的治疗方法,1.Electricaldevices:pacemakers(起搏器)cardioversion(心脏复律)defibrillators(除纤颤器)2.Electricalablationofabnormalconductionpathways:catheterablation(导管消融)3.Surgery(外科手术)4.AntiarrhythmiasDrugs(抗心律失常药),第二节抗心律失常药物的基本作用机制和分类,心律失常的发生机制,(一)冲动形成障碍:自律性升高后除极与触发活动(二)冲动传导障碍:单纯性传导障碍折返激动(三)分子机制:基因缺陷离子靶点假说,一、抗心律失常药物的作用机制,减少后除极及触发活动缩短动作电位时程药可减少早后除极钙、钠通道阻滞药可减少迟后除极相对、绝对延长ERP消除折返抑制传导(拮抗、钙阻滞)延长有效不应期(钠、钙、钾阻滞)消除折返,降低自律性通过降低动作电位4相去极化斜率(拮抗)提高动作电位的发生阈值(钠、钙阻滞)增大静息电位绝对值(Ado,ACh)延长动作电位时程(钾阻滞)降低异常自律性,抗心律失常药物的作用机制,二、抗心律失常药的分类,抗心律失常药的分类,类钠通道阻滞药根据复活时间常数（recovery,从药物对通道产生阻滞作用到阻滞作用解除的时间）的大小，本类药物又可分为以下三个亚类：,抗心律失常药的分类,其他抗心律失常药:腺苷,第三节常用抗心律失常药,类钠通道阻滞药a类,共性：适度阻滞钠通道；K+、Ca2+通透性，延长ERP；膜稳定/局麻奎尼丁（Quinidine）普鲁卡因胺（Procainamide）丙吡胺（disopyramide),奎尼丁（Quinidine）,【Pharmacologiceffects】低浓度：阻滞INa、Ikr;高浓度：阻滞Iks,Ik1,Ito,ICa,L;Ikur;抗胆碱;阻断受体自律性：传导：变单向为双向传导阻滞，消除折返。不应期：延长APD及ERP。ECGQ-T间期延长；取消折返。负性肌力,Q,R,S,T,AP与Electrocardiogram(ECG)的关系,QRS:0相J点：1相S-T段：2相T波：3相T波下I个兴奋开始：4相Q-T间期：APD,J,0,1,2,3,4,Quinidine对心室肌细胞APD,ERP和ECG的影响,奎尼丁（Quinidine）,【TherapeuticUses】广谱治疗各种快速心律失常【Adverseeffects不良反应】1.消化道症状2.各种心律失常：室性心动过速，室颤；传导阻滞抢救措施:异丙/阿托品/电复律3.金鸡纳反应：头痛、头晕、耳鸣、恶心、腹泻、视力模糊等4.低血压：阻断-受体，心肌收缩力。心率60次/分；SBP90mmHg；Q-T30%停药！,普鲁卡因胺（Procainamide）,【药理作用】：特点（与奎尼丁比较）对心肌作用与奎尼丁相似；无抗受体及胆碱作用。【临床应用】：主要用于室性心动过速，作用快；iv【不良反应】：较奎尼丁少且轻,b类（轻度阻滞钠通道）,共性：抑钠促钾膜稳定/局麻利多卡因(lidocaine)苯妥英钠(phenytoinsodium)美西律（mexiletine）,利多卡因(lidocaine)【药理作用】主要作用于希-浦系统机制:Na+，K+;IK(ATP)1.自律性：K+外流最大舒张电位远离阈电位自律性Na+内流4相去极斜率-自律性,2.传导性：治疗量:无影响高浓度:传导3.APD和ERP：K+外流复极加快-APD；2相少量Na+内流2相平台期缩短-ERPK+外流轻度2相Na+内流-APDERPERP/APD比值（相对延长）（折返）,对激活和失活状态的钠通道都有阻滞作用，当通道恢复至静息状态时，阻滞作用迅速解除。心房肌细胞动作电位时程短，钠通道处于失活状态的时间短，因此利多卡因对房性心律失常的疗效差。对除极化组织的钠通道（处于失活状态）阻滞作用强，因此对于缺血或强心苷中毒所致的除极化型心律失常有较强抑制作用。,作用特点,Lidocaine对心室肌细胞APD、ERP及ECG的影响,利多卡因（lidocaine）,【体内过程】首过消除明显，静脉给药【临床应用】主要用于室性心律失常，如急性心梗或强心苷中毒所致室性心动过速或室颤。【不良反应】1.中枢神经系统：2.心脏抑制：过量心率、房室传导阻滞、低血压3.禁用于、度房室传导阻滞。,苯妥英钠phenytoinsodium,【药理作用】膜稳定作用（Na+，K+）1.仅作用于希-浦系统；自律性，APD、ERP2.与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的迟后除极。【临床应用】主要用于室性心律失常，特别是强心苷中毒所致室性心律失常（首选）【不良反应】静注过快可引起低血压、窦性心动过缓；孕妇禁用（致畸）。,电生理与利多卡因相似。口服吸收完全。用于室性心律失常（尤心梗后）。不良反应与剂量相关，可出现胃肠道不适，长期口服可出现神经症状。房室传导阻滞、窦房结功能不全、心室内传导阻滞、有癫痫史、低血压或肝病者慎用。,美西律（mexiletine）,c类（重度阻滞钠通道）,普罗帕酮（propafenone，心律平）氟卡尼（flecainide）恩卡尼（encainide),普罗帕酮propafenone，心律平,结构似普萘洛尔，弱受体阻断和钙通道阻滞；能明显阻滞钠通道，对开放状态和失活状态都有作用，减慢心房、心室和普肯耶纤维的传导；抑制钾通道，延长心肌细胞动作电位时程，但对复极的影响弱于奎尼丁。,【药理作用】具局麻作用,【体内过程】首过效应明显，血浆蛋白结合率90%【临床应用】长期口服用于维持室上性心动过速（包括心房颤动）的窦性心率，也用于室性心律失常。【不良反应】消化道反应；严重可致传导阻滞，心衰加重；由于其减慢传导程度超过延长ERP程度，抑制折返，引发心律失常。,氟卡尼（flecainide）,对INa、Ikr、Ito及Iks明显抑制。Ik(ATP)明显阻钠，心房、心室及希-浦系统Vmax而传导；自律性；延长APD。用于顽固性心律失常或其他药无效时。该药致心律失常发生率高，主要和抑制INa及Ikr有关。,恩卡尼（encainide):广谱,类肾上腺素受体阻断药,共性：阻断受体，阻滞钠通道，缩短复极过程,主要阻断受体而对心脏发生影响，某些药物在高浓度时还有膜稳定作用。心肌自律性交感神经兴奋传导速度有效不应期（阻断）受体阻断药（普萘洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔）,【药理作用】机制：竞争性阻断受体，心率、房室传导抑制Na+内流，具膜稳定作用。窦房结、心房和浦氏f自律性，运动和情绪激动时明显；儿茶酚胺所致DAD而防止触发房室结、浦氏纤维传导，房室结ERP。,普萘洛尔propranolol,【临床应用】主要用于室上性心律失常对交感神经兴奋性过高、甲亢及嗜铬细胞瘤等引起的窦性心动过速效果良好【不良反应】窦性心动过缓、房室传导阻滞，并能诱发心衰和哮喘。长期应用影响脂质代谢和糖代谢。停药有反跳。,【特点】长效1受体阻滞药，心脏选择性强窦房结及房室结自律性房室结、浦氏纤维传导可用于室上性心律失常的治疗；可用于糖尿病和哮喘患者,阿替洛尔atenolol,类延长动作电位时程药,共性：又称钾通道阻滞药，延长APD和ERP，对AP幅度和去极化速率影响小。胺碘酮amiodarone索他洛尔sotalol决奈达隆dronedarone,胺碘酮amiodarone,【药理作用】阻滞Ikr、Iks、Ito、Ik1、Ik（ACh）;非竞争性阻断、受体；抑制Na+、Ca2+通道窦房结和浦氏纤维自律性；房室结、浦氏纤维传导速度；显著APD和ERP；扩张血管，冠状A，冠脉血流量，心肌耗氧量,【临床应用】广谱用于房颤、房扑、室上性心动过速效果好，对预激综合征引起者效更佳。对室性心动过速，室早亦有效。【不良反应】与剂量及用药时间有关常见窦性心动过缓，房室传导阻滞，Q-T间期延长，偶见尖端扭转型心律失常。长期用可见角膜褐色微粒沉着，停药消退。少数有甲亢或甲减，监测血清T3,T4。个别有间质性肺炎或肺纤维化，定期测肺功能，肺部X光检查。,类CCB,维拉帕米verapamil【药理作用】抑制ICa,L；抑制Ikr自律性0相Vmax，窦房结、房室结传导ERP,【临床应用】阵发性室上性心动过速首选药室上性和房室结折返激动引起的心律失常效佳【不良反应】口服有便秘、腹胀、头痛、骚痒，静脉致血压降低，窦性停搏；、度房室传导阻滞、病窦综合征、心衰及心源性休克者禁用，老人，心肾功能不良者慎用。,其他类药,腺苷adenosine作用于G蛋白藕联腺苷受体，激活Ik（ACh），抑制窦房结、房室结传导，自律性，房室结ERP机制：与促K+外