碳青霉烯类临床应用地位

碳青霉烯类在中重度感染临床应用地位,临床抗感染治疗面临的新挑战,卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin)20062007结果显示（1）产酶仍然是革兰阴性(G-)细菌的主要耐药问题大肠埃希菌ESBL产生率为35.3%肺炎克雷伯菌ESBL产生率为24.6%。（2）铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌成为最重要的导致感染患者菌血症的病原体铜绿假单胞菌检出率达18.3%鲍曼不动杆菌达10.。,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,不同地区，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的产酶率差别不大大肠埃希菌产ESBL率华北地区最低（24%），中南地区最高（55%）肺炎克雷伯菌产ESBL率华北和东北地区最低（16%），东北和中南地区最高（约40%）,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,监测结论1,本次监测以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌为代表的革兰阴性肠杆菌科细菌为最常见的临床分离细菌（占58.5%），耐药现象严重。中等耐药细菌：肺炎克雷伯菌、志贺菌属和粘质沙雷菌，对青霉素、一、二代头孢菌素耐药率在40-90%，对三代头孢耐药率在30%左右高度耐药细菌：大肠埃希菌、肠杆菌属和枸橼酸菌属，对大多数药物的耐药率在40%以上,监测结论2,大肠埃希菌对一、第二代头孢菌素的耐药率在65%左右，肺炎克雷伯菌在45%左右。两种细菌对头孢他啶的耐药率在20%左右，对其他三代头孢菌素的耐药率均在40-60%。肠杆菌科细菌对四代头孢菌素头孢吡肟的耐药率为20%左右。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯保持最敏感,耐药率在0.4%和0.7%,监测结论3,铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等非发酵革兰阴性条件致病菌已占到临床分离细菌第二位，比例高达38.8%。铜绿假单胞菌目前临床常用的抗生素耐药率为30-40%。鲍曼不动杆菌对三、四代头孢菌素、氟喹诺酮类等的耐药率均在45%以上，碳青霉稀类保持敏感,多重耐药致病菌增加病死率,两种因素与耐药菌株感染密切相关:既往机械通气时间7天既往使用过抗生素感染耐药菌会增加最初经验性治疗错误的几率,使病死率增高。最易导致治疗错误的3种细菌分别为铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和不动杆菌。如果医生能够及时发现这些耐药菌,并采用恰当的经验性抗生素治疗覆盖它们,就可改善病人预后。,细菌耐药问题越来越严重,遏制其快速发展需要通过规范抗生素使用以及采取新的抗生素干预策略来实现。要提高重症感染救治的成功率,降阶梯治疗策略是必要和有效的。不合理的抗微生物治疗可以影响患者的转归,增加患者住院期间的死亡率，增加耐药菌的风险,制定适当的治疗方案,需要考虑的因素微生物学资料（包括缺乏预测临床疗效一致性的体外敏感性资料）单药治疗与联合治疗药物剂量和用药间隔组织渗透性用药时机毒性产生耐药的危险性既往使用的抗生素,KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.,中重症感染需及时降阶梯治疗,中重症感染(包括HAP、重症社区获得性感染和脓毒血症等)要尽快选择广谱抗生素进行早期经验性治疗；为了避免抗生素过度应用导致细菌耐药，根据细菌培养结果和感染控制情况及时进入降阶梯治疗,只有这样才能降低病死率并减少耐药的产生。,适时的广谱抗生素经验治疗的目的在于改善预后（降低死亡率，防止器官功能障碍，缩短住院时间）,注：在某些患者中，给予附加治疗以覆盖起始治疗方案未能涵盖的病原体可能是有必要的。*：2002GuidelinesfortheUseofAntimicrobialAgentsinNeutropenicPatientswithCancer,选择经验性广谱抗生素治疗的受益患者,VAP菌血症严重败血症（包括细菌和真菌病原体）严重社区获得性肺炎胸膜炎粒减伴发热患者,碳青霉烯类药物在中重度感染治疗中的优势,1、超广谱内酰胺类抗生素，对G+菌、G-菌、厌氧菌均有强大的抗菌活性，具有快速杀菌作用；2、对细菌产生的内酰胺酶（包括ESBLs、AmpC酶）均非常稳定；研究表明,在治疗高度怀疑为ESBL+G-细菌感染时,用碳青霉烯类作为初始治疗最有保证,中重度感染起始治疗选用碳青霉烯的益处快速杀灭多种致病菌缩短疗程，早日治愈更有把握赢得时机提高首次治疗成功率，减少感染死亡率减少耐药菌的产生避免ESBL及AmpC酶的广泛产生节约费用减少不必要的其他抗菌药物的浪费，住院时间减少，总费用减少，,碳青霉烯对不同-内酰胺酶依然保持最敏感EffectonSusceptibilityofDifferent-LactamasesTEM1ESBLAmpCCarbapenemasesAmpicillinRRRRPip/TazSS/RRR3rdG.C.SR/SRR4thG.C.SR/SSRAztreonumSRRR/SCarbapenemSSSR,Ampicillin氨苄西林Pip/Taz哌拉西林3rdG.C.、4thG.C.三、四代头孢Aztreonum氨曲南Carbapenem-碳青霉烯,Beta-lactamaseMIC(mg/I)比阿培南亚胺培南头孢他啶大肠埃希氏菌OrnpF-0.060.120.5CAZ-20.060.1216SHV-10.120.252SHV-20.060.2516SHV-30.030.1216SHV-40.060.1216TEM-30.060.2516TEM-40.120.2516TEM-60.060.1216阴沟肠杆菌Ia(P99)0.060.1216铜绿假单胞菌CARB-I0.522CARB-20.512OXA-4112,Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.Vol.12,1993，384392,比阿培南对各种产酶菌及膜通透性改变菌株敏感性比较,比阿培南对各种耐药菌保持高度敏感,优于亚胺培南,铜绿假单胞菌的问题,院内获得性呼吸机相关性肺炎的首位病因引起的菌血症死亡率70%目前临床常用的广谱抗菌素对其耐药已升高至2037%,碳青霉烯耐绿脓的主要机制Resistancemechanismstocarbapenems,Lossofporin（蛋白孔道的丢失）D2Effluxpumps（外排泵）MexAB-OprMIntrinsiccarbapenemases（碳氢霉烯酶）L1,Modelofcellenvelope细菌外膜模型,内膜,胞浆间隙,Effluxpump外排泵,Porin,MembraneFusionProtein,Omp通道,Antibiotics抗生素,外膜,ThepermeablitycoefficientofcarbapenemsinP.aeruginosaisconsideredtobethevaluewhichwouldbeinfluencedbydeficiencyoftheporinprotein,OprD,oroveproductionMexAB-OprMeffluxpumpproteins.,碳青霉烯在绿脓杆菌的渗透速度与膜孔OprD的缺失以及MexAB-OprM的泵出机制过度表达有紧密相关性,JInfectChemother(1999)5:168-170,AntibioticMolwtaPermeabilitycoefficientPzNo.of(10-6cm/s)bat50MexperimentsC分子量渗透系数实验编号,比阿培南3502.03+0.453帕尼培南3390.81+0.203美罗培南3840.85+0.213亚胺培南2992.33+0.334头孢他啶5470.40+0.103,比阿培南对铜绿假单胞菌外膜渗透速度更快,JInfectChemother(1999)5:168-170,比阿培南=亚胺培南美罗培南=帕尼培南头孢他啶,膜孔蛋白(OprD)丢失：,膜孔蛋白:位于G-菌细胞壁上，通常转运碱性氨基酸碳青霉烯类药物应用此通道进入细菌体内膜孔蛋白缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药,AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.,比阿培南和美罗培南由此进入,美罗培南被泵出细胞外，但比阿培南不受影响,主动泵出系统流出通道(OprM),外膜,胞浆周围间隙,连接脂蛋白(MexA),胞浆膜,流出泵系统(MexB),膜孔蛋白,比阿培南不受外排系统过表达的影响,更低耐药,外排泵MexAB-OprM过表达：,*YES：指耐药*NO：抗菌活性不受影响,比阿培南的敏感性不受铜绿假单胞菌外排系统过表达影响,Ref:TheJapaneseJournalofAntibiotics,55-1（2002）,6775,与其他碳青霉烯类相比，比阿培南对铜绿假单胞菌各表型呈现高度敏感,注：OprD缺失株外膜通透性降低OprM过度表达药物泵出功能亢进,Ref:日本化学疗法学会杂志，JULY2005，8091,交叉耐药的机制：假单胞菌属,MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出是最常见的耐药机制喹诺酮诱导的外排泵表达会导致细菌对美罗培南交叉耐药，因此使用过喹诺酮类药物的重症感染病人加用美罗培南时要谨慎，但是比阿培南不受此影响美罗培南自身也会激活外排泵系统,进而导致细菌对其他药物耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺,KohlerTetal.ClinMicrobiolInfect2001;7(Suppl5):7-10.LivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.,比阿培南对铜绿假单胞菌的临床疗效和抗菌活性均强于其他碳青霉烯类（单一细菌感染）,参考文献：Jpn.J.Antibiotics,54(11):541-564,2001,对铜绿假单胞菌建议治疗方案联合用药,19942001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁中华医学杂志2003，83，5；385340,对待变异较快的铜绿假单胞菌的治疗应参照抗结核治疗方案，即联合用药，联合用药可以降低耐药率。,四种碳青霉烯类比较,目前在中国上市的碳青霉烯,第一代：亚胺培南/西司他丁，1985年首次在美国上市，美国默沙东开发帕尼培南/倍他米隆，1994年首次在日本上市，日本三共开发第二代：美罗培南，1994年首次在意大利上市，日本住友开发比阿培南，2002年首次在日本上市，日本明治,几种碳青霉烯类比较,四种碳青霉烯结构分析,亚胺培南,帕尼培南,美罗培南,比阿培南,第一代碳青霉烯,无1-beta甲基,第二代碳青霉烯增加1-beta甲基,新一代碳青霉烯-比阿培南的结构式,C1位：1甲基,C2位：三唑阳离子,在亚胺培南的基础上，比阿培南在C1位上增加了1甲基，C2位上改成三唑阳离子。,独特的结构带来的优势,1甲基1：（1）增加了对肾脱氢肽酶-1（DHP-1)稳定性，因而只需单方使用（2）增强了广谱抗菌活性C2位三唑阳离子1：（1）增加对细菌的膜穿透性（2）对革兰氏阴性菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强（3）降低肾毒性（4）由于更难与氨基丁酸受体（GABA）结合，中枢安全性更高,【1】Applicationdocument(Wyeth)日本比阿培南说明书（2008年5月修订，第10版）,作用机制,跟其它碳青霉烯一样，比阿培南也是通过与细菌的青霉素结合蛋白（PBPs）结合发挥抗菌作用的;由于比阿培南主要与PBP1和4结合，导致球状体生成,因而内毒素释放量低。美罗培南由于对PBP3选择性较高导致丝状体生成,释放高水平内毒素2,3,4。,2AntimicrobialAgentandChemotherapy,Dec.1999,290429093MurakamiK:Chemotherapy,42(s-4):37-54,19944JidMay1998;177:1302-1307,比阿培南抗菌谱极广，对G+、G-、厌氧菌以及各种耐药菌（包括产ESBLs、Amps)都有很强抗菌活性,JournalofAntimicrobialChemotherapy(1996)38,409-424,革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌链球菌属肺炎链球菌肠球菌属等,革兰阴性菌：铜绿假单胞菌不动杆菌属大肠埃希氏菌肠杆菌属克雷白氏菌属流感嗜血杆菌卡他莫拉氏菌变形杆菌属柠檬酸杆菌属沙雷氏菌属等,厌氧菌：脆弱拟杆菌属消化链球菌属酸杆菌属产气荚膜梭菌卟啉单胞菌属艰难梭菌普氏菌属等,比阿培南对抗G（-）是亚胺培南的14倍,Ref:Eur.j.clin.Microbiol.infect.bisVol12,1993,377384,几种碳青霉烯对抗铜绿假单胞菌活性比较,不同碳青霉烯对100株铜绿假单胞菌MIC累积曲线,Jinfectchemother(2008)14:238243,比阿培南美罗培南亚胺培南帕尼培南,日本05年化疗协会标准铜绿假单胞对各抗生素敏感度,比阿培南敏感度最高,THEJAPANESEJOURNALOFANTIBIOTIC,OCT2005,585,445451,对抗鲍曼氏不动杆菌比阿培南活性优于亚胺培南,Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis，Vol.13,1994,521523,起效更快，初始杀菌能力强于美罗培南,浓度在20uM下，对于铜绿假单胞菌PAO1株，在最初的一个小时内，比阿培南使活菌数降低超过2个log，而美罗培南活菌数数量降低少于0.5log。,图:碳青霉烯类和头孢类对铜绿假单胞菌PAO1初始杀菌活性比较,与亚胺、美罗培南相比，比阿培南受接种效应影响更小,几种碳青霉烯治疗铜绿假单胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接种效应影响比较,A:接种量(LogCFU/lung):5.83(感染后2小时),比阿培南与对照组比较*P0.05B:接种量(LogCFU/lung):6.84(感染后2小时),比阿培南不受接种影响,与亚胺培南,美罗培南比较有显著差异*P0.05,日本化学療法学会雑誌JUNE2004,304-309,比阿培南靶组织穿透能力更高,Ref:RespiratoryMedicine(2006)100,324331,试验性胸膜炎：与其他碳青霉烯类相比,比阿培南的血浆和胸膜液的AUC更高,日本二期三期临床试验荟萃：比阿培南临床疗效卓越,四种碳青霉烯类日本二、三期各种院内感染临床试验回顾12,Ref：ComparisonofFourCarbapenems;Imipenem-Cilastatin,Panipenem-Betamipron,Meropenem,andBiapenemwithReviewofClinicalTrialsinJapan.ActaMedNagasakiEnsia.VOL.43;NO.3/4;PAGE.12-18(1998),比阿培南对院内各种中重度感染临床疗效卓越,TheJapaneseJournalofAntibiotics,June,2008,115121,国内二期临床显示,天册（比阿培南）与泰能有同样卓越的临床疗效,天册和泰能各治疗呼吸及泌尿系统感染106例,天册300mg,bid;泰能500mg,bid或tid,天册组有效率达88.68%,与泰能比较无差异,参考文献:天册二期注册临床实验,二期临床显示,天册（比阿培南）对各种G+、G-细菌清除率达93.75%,参考文献:天册二期注册临床实验,比阿培南中枢安全性高,动物实验,戊四氮诱导的小鼠癫痫阈值模型,比阿培南诱发小鼠癫痫比例最小,接近于生理盐水，低于亚胺培南和美罗培南,I.P.Dayetal./Toxicol.Lett,76(1995)239243,PTZ:戊四氮,（1）新一代碳青霉烯类，抗菌谱广，对各种G(+)、G(-)、厌氧菌以及各种耐药菌包括（产ESBLs、Amps菌)都具有超强的抗菌活性（2）对抗G-活性是亚胺培南的14倍、尤其是对抗铜绿假单胞菌、不动杆菌活性更强；(3)起效更快(4)更不易耐药(5)中枢安全性更