《糖尿病防治新进展》PPT课件

糖尿病防治新进展,内容提要,糖尿病诊断与分型高血糖的毒性作用胰岛素类似物-历史的再次飞跃新药新策略层出不穷,1985年WHO糖尿病诊断标准,糖尿病症状随机血糖11.1mmol/L，或空腹血糖7.8mmol/L，或75g葡萄糖负荷(OGTT)后2h血糖11.1mmol/L无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖符合上述标准以明确诊断注：典型症状包括多饮、多尿，不明原因体重下降；随机血糖指不用考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖；空腹状态指至少8小时没有进食热量,1985年WHO分型,糖尿病胰岛素依赖型糖尿病（IDDM，I型）非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，II型）非肥胖肥胖营养不良相关糖尿病（MRDM）胰腺纤维钙化性糖尿病（FCPD）蛋白质缺乏胰腺性糖尿病（FDPD）其他类型胰腺疾病内分泌疾病药源性或化学药物引起胰岛素及其受体异常某些遗传综合征其他葡萄糖耐量异常（IGT）妊娠糖尿病（GDM）,1999年WHO糖尿病诊断标准,糖尿病症状随机血糖11.1mmol/L，或空腹血糖7.0mmol/L，或75g葡萄糖负荷后2h血糖11.1mmol/L无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖符合上述标准以明确诊断注：典型症状包括多饮、多尿，不明原因体重下降；随机血糖指不用考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖；空腹状态指至少8小时没有进食热量,1999年WHO分型,1型糖尿病免疫介导特发性2型糖尿病其它特殊类型糖尿病B细胞功能遗传性缺陷胰岛素作用遗传性缺陷胰腺外分泌疾病内分泌疾病药物和化学品所致糖尿病感染所致不常见的免疫介导糖尿病其他与糖尿病相关的遗传综合征妊娠糖尿病,2010年ADA糖尿病诊断标准,糖化血红蛋白A1c6.5%.试验应用经过NGSP认证，且由DCCT试验标化方法在实验室内测定，或空腹血糖7.0mmol/L，或75g葡萄糖负荷后2h血糖11.1mmol/L，或患者有高血糖症状或高血糖危象，随机血糖11.1mmol/L注：如果没有明确的高血糖，前三条标准应通过重复检测来确定诊断。,FPG从7.8mmol/L降至7.0mmol/L,诊断和筛查时可用FBG,IGT空腹血糖标准下调,增加了IFG,WHO99VS85,新标准与旧标准的差异1,HbA1c的加入,2次HbA1c6.5%可诊断,IFG切点下调至5.6,ADAVSWHO,新标准与旧标准的差异2,HbA1c检测方法及应用范围有局限,尽量体现以病因学为基础的分型,取消了至今尚不能确认的营养不良相关性糖尿病（MROM）,取消了IDDM和NIDDM分型,也不再把IGT作为一个类型,将纤维钙化性胰腺病置于新分型的胰外分泌病中,WHO99VS85,新分型与旧分型的差异1,取消了2型糖尿病的非肥胖及肥胖亚型,限定GDM指妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常，不包括妊娠前糖尿病,保留了妊娠糖尿病（GDM）,取消罗马数字、，建议采用阿拉伯数字表示1、2型糖尿病,WHO99VS85,新分型与旧分型的差异2,诊断新标准的解释,糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTT中2小时血糖值空腹指至少8小时内无任何热量摄入任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量OGTT指以75克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服(如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克),口服OGTT试验,早餐空腹取血(空腹8-14小时后），取血后于5分钟内服完溶于250-300ml水内的无水葡萄糖75克（如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克）试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动，无需卧床从口服第一口糖水时计时，于服糖后30分钟、1小时、2小时及3小时取血（用于诊断可仅取空腹及2小时血）,口服OGTT试验,血标本置于含0.1ml氟化钠（6%）/草酸钠（3%）（烘干）抗凝管中，搓动混匀后置于0-4立即或尽早分离血浆及测定血糖（不应超过3小时）,口服OGTT试验,试验前3日每日碳水化合物摄入量不少于150克试验前停用影响OGTT的药物如避孕药、利尿剂、-肾上腺能阻滞剂、苯妥因纳、烟酸3-7天，服用糖皮质激素者不作OGTT,血糖测定,餐后血糖定义及状态,进餐后的血糖，随餐后碳水化合物的吸收，在餐后10分钟左右自基础状态开始升高正常人进餐后1小时血糖达到峰值（140mg/dl）；23小时回复至餐前水平食物中的碳水化合物在进餐后的56小时内仍然继续被吸收2型糖尿病患者,由于胰岛素分泌峰值延迟,加之胰高糖素、肝糖利用及周围组织糖利用的异常，造成餐后血糖的持续升高,在餐后2小时达峰,糖尿病诊断注意点,在无高血糖危象时，一次血糖值达到糖尿病诊断标准者必须在另一日按诊断标准内三个标准之一复测核实。如复测未达糖尿病诊断标准，则需在随防中复查明确急性感染、创伤、循环或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，不能依此诊断为糖尿病，须在应激过后复查,糖尿病前期糖调节受损（IGR）,2003年11月ADA修订IFG的诊断标准,IFH单纯性空腹高血糖,CH,I-IFG单纯性空腹血糖受损,IFG+IGT,IPH单纯性负荷后高血糖,I-IGT单纯性糖耐量低减,FPG(mmol/l),2hrPPG(mmol/l),复合性高血糖,糖调节受损（IGR）有两种状态：空腹血糖受损（ImpairedFastingGlucose,IFG)及糖耐量受损(ImpairedGlucoseTolerance,IGT，原称糖耐量减退或糖耐量低减)。IFG及IGT可单独或合并存在,IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病诊断标准（静脉血浆糖值）,糖尿病的分型,糖尿病分型,临床阶段正常血糖正常糖耐量阶段高血糖阶段糖调节受损糖尿病病因分型1型糖尿病：两个亚型2型糖尿病其他特殊类型糖尿病：八个亚型妊娠期糖尿病,妊娠糖尿病（GDM）,妊娠中初次发现的糖尿病（妊娠前已知有糖尿病者称之为糖尿病合并妊娠）75gOGTT中所见任何程度的糖耐量异常（DM/IGR）产后6周需复查OGTT,重新确定诊断正常IFG或IGT糖尿病重新分型,其他特殊类型糖尿病：八个亚型,细胞功能的遗传缺陷：常染色体或线粒体基因突变致胰岛细胞功能缺陷使胰岛素分泌不足胰岛素作用的遗传缺陷：严重胰岛素抵抗、高胰岛素血症伴黑棘皮病为特征胰腺外分泌病变：胰腺炎、创伤/胰腺切除术后、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化、血色病、纤维钙化性胰腺病及其他内分泌腺病：肢端肥大症、柯兴综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤及其他,其他特殊类型糖尿病：八个亚型,药物或化学物诱导：Vacor（杀鼠剂）、戊脘眯、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、-肾上腺素能激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、-干扰素及其他感染：先天性风疹、巨细胞病毒感染及其他免疫介导的罕见类型：“僵人”综合征、抗胰岛素受体抗体及其他,其他特殊类型糖尿病：八个亚型,伴糖尿病的其他遗传综合征:Down综合征、Turner综合征、Klinefeter综合征,Wolfram综合征、Friedrich共济失调、Huntington舞蹈病、Laurence-Moon-Beidel综合征、强直性肌营养不良、卟啉病、Prader-Willi综合征及其他,MODY型糖尿病临床诊断标准,常染色体显性遗传，父母、同胞及子女三代中均有糖尿病患者家族内至少有一个患者起病于25岁以前确认为糖尿病后初两年无需用胰岛素治疗,线粒体基因突变糖尿病,母系遗传女性患者传递给下代，男性患者不传递给下代起病早常伴神经性耳聋，尚可有其他器官损害病程中常最终需用胰岛素治疗,1型糖尿病自身免疫中介性（1A型）起病急（幼年多见）或缓（成人多见）易发生酮症酸中毒，需应用胰岛素以达充分代谢控制或维持生命针对胰岛细胞的抗体如ICA、IAA、GAD、IA-2常阳性可伴其他自身免疫病如Graves病、桥本氏甲状腺炎等,1型糖尿病特发性（1B型）酮症起病，控制后可不需胰岛素数月至数年起病时HbA1c水平无明显增高针对胰岛细胞抗体阴性控制后胰岛细胞功能不一定明显减退,2型糖尿病,最多见：占糖尿病者中的90%左右中、老年起病：近来青年人亦开始多见肥胖者多见：常伴血脂紊乱及高血压多数起病缓慢，半数无任何症状，在筛查中发现发病初大多数不需用胰岛素治疗,内容提要,糖尿病诊断与分型高血糖的毒性作用胰岛素类似物-历史的再次飞跃新药新策略层出不穷,高血糖的毒性作用,葡萄糖主要代谢途径,葡萄糖,山梨醇,果糖,G-6-P,丙酮酸,乙酰CoA,CO2+H2O,戊糖,多元醇途径,乳酸,酵解途径,糖原,糖蛋白,脂质,戊糖途径,NADPH,NAD,NAD,NADH,三羧酸循环,AR,SDH,E1,NADPH：辅酶还原型NAD：辅酶氧化型E1:葡萄糖激酶(肌糖激酶）,视网膜晶体肾脏神经内皮细胞,高血糖的毒性作用机制,ADA2004年Banting奖,MichaelA.Brownlee,MD纽约阿尔伯特爱因斯坦医学院糖尿病研究中心主席主要成就：对于糖基化终末产物生成机制及作用进行细致研究，提出：AGE介导的基因表达的病生理改变主要通过特异性AGE受体发生作用AGE可在细胞内形成，影响蛋白质功能及基因表达。发现氨基胍可抑制AGE的生成提出糖尿病并发症发病的统一机制学说,BantingLecture,ThePathobiologyofDiabeticComplications:AUnifyingMechanism糖尿病并发症的病生理学：统一机制,高血糖导致组织损害的4大途径,多元醇途径激活AGE增加PKC激活己糖胺途径激活,DM细胞代谢障碍机制,非Ins依赖组织,山梨醇果糖,高Glu血症,胞膜磷酸肌醇,细胞形态受损,细胞内渗透压,细胞水肿,竞争性抑制M-肌醇,多元醇通路,醛糖还原酶,山梨醇脱氢酶,细胞代谢障碍,动脉、肾脏末梢神经、视网膜、晶状体,ARSDH,AR,SDH,细胞凋亡,细胞内Glu,细胞内肌醇,多元醇途径醛糖还原酶以NADPH为辅酶，将反应性氧化产物（ROS）产生的醛还原为乙醇，将葡萄糖还原为山梨醇。如果细胞内醛糖还原酶活性过高，耗尽了还原型谷胱甘肽（GSH），则氧化应激反应被放大。,高级糖基化终产物Advancedglycatedendproducts(AGEs),是由还原糖（葡萄糖）的醛基组和蛋白质氨基组之间经过一系列非酶促反应而形成的终产物、早期形成不稳定的Schiff碱和Amadori产物、Amadori产物再经过脱水、缩合、裂变、氧化、环化等形成不可逆的聚合物:AGEs,Time：hdayweekmonthGlucose+NH2.RSchiffAmadoriAGEs,AGE途径细胞内AGE前体共价修饰蛋白，改变其功能；细胞外基质蛋白被修饰后与其它基质蛋白和整合素发生异常交联；血浆AGE前体与AGE受体结合，改变内皮细胞、系膜细胞和巨噬细胞的基因表达,PKC激活：,高血糖增加了二酯酰甘油（DAG)含量，激活PKC、，产生一系列效应eNOS.ETVEGFTGFPAI-1NFkbROS,己糖胺途径激活：6磷酸果糖在谷氨酰胺：6磷酸果糖氨基转移酶（GFAT）的作用下转变成6磷酸葡糖胺。在O-乙酰葡糖胺转移酶（OGT)作用下细胞内丝氨酸和苏氨酸残基被加上N乙酰葡糖胺（GlcNAc）过多的GlcNAc可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进PAI-1、TGF1的产生,共同机制线粒体超氧化物生成过多,葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统,过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH，使代谢途径转向糖的过度利用。此时细胞内二羟丙酮（DHAP）转变为DAG增加，激活PKC；丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛；6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径,高血糖的三因素学说,DeFronzo2008ADA,高血糖的十因素学说,衰老的线粒体功能异常,高血糖,遗传基因异常(TCF7L2),胰岛素抵抗,脂毒性FFA,高糖毒性,胰淀粉样多肽(IAPP)沉积,肠促胰岛素水平下降,脑对葡萄糖和能量调控失衡,细胞增殖分泌增加,肾脏糖吸收增多,DeFronzo2008ADA,内容提要,糖尿病诊断与分型高血糖的毒性作用胰岛素类似物-历史的再次飞跃新药新策略层出不穷,胰岛素的发展史,1920,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,动物胰岛素制剂及缺陷,常用制剂：短效、中效、长效制剂的缺陷：纯度重结晶法单峰胰岛素抗原性抗药性、低血糖人胰岛素酸性溶液注射疼痛磷酸缓冲液，变为中性,目前常用的人胰岛素制剂,餐时短效人胰岛素例如诺和灵R,基础中效人胰岛素例如诺和灵N,预混制剂例如诺和灵30R、50R,人胰岛素制剂的不足,短效胰岛素作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配,500,400,300,0,100,200,血浆胰岛素浓度（pmol/L）,时间（小时）,生理性胰岛素分泌,短效胰岛素作用,短效胰岛素的局限性,吸收缓慢,较长的作用时间,注射时间依从性差,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危险,中效人胰岛素的缺陷,中效胰岛素为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，易发生低血糖,NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定,葡萄糖输注率mg/(kg.min),中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验,（0.4u/kg/d）,同一患者,预混人胰岛素,结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖,皮下组织,Mol/l,扩散,毛细血管膜,103,104,105,108,AdaptedfromBrangeJetal.DiabetesCare1990;13:923,六聚体,双体,单体,胰岛素皮下注射后的解聚,可溶性人胰岛素的自我聚合:单体-双体-六聚体,WhittinghamJLetal.Biochemistry1998;37:11516,2条B链2029位氨基酸间相互作用形成双体,中性溶液中及锌离子,s,人胰岛素的氨基酸位点,A-chain,B-chain,A1,B1,A21,B30,Kaarsholm5:1-8.,s,s,s,s,s,:自身分泌胰岛素的保留氨基酸:受体结合位点氨基酸,胰岛素类似物,速效胰岛素类似物赖脯胰岛素（lispro，优泌乐）:B链28、29位脯氨酸、赖氨酸的次序颠倒门冬胰岛素(Aspart，诺和锐)。B链28位点的脯氨酸由天门冬氨酸替代。赖谷胰岛素(Glulisine),:Aventis,用赖氨酸替代B3位天冬酰胺,谷氨酸替代B29位赖氨酸,长效胰岛素类似物Glargine（甘精胰岛素）:胰岛素A链21位门冬氨酸换为甘氨酸,并在B链C末端加2分子精氨酸Detemir:去除普通人胰岛素B30位的氨基酸，在B29位点赖氨酸上连接一个游离脂肪酸链。经修饰后可与血浆白蛋白结合而延长其作用。,速效胰岛素类似物很小的改变导致了快速起效,速效胰岛素是使单体间的反应产生变异由此引起：解聚反应速度加快:六聚体-双体-单体更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下组织扩散,速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离,1,2029,1,2920,BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.,皮下组织,峰时=40-50min,峰时=80-120min,常规人胰岛素,门冬胰岛素(诺和锐),毛细血管膜,门冬胰岛素的解聚和吸收,欧洲,北美,血糖升幅(mmol/l),p0.001,门冬胰岛素,人胰岛素,理想的餐后血糖控制,Homeetal.DiabeticMed2000;17:762-70,Raskinetal.DiabetesCare2000;23:583-8,p0.001,n=1070,n=884,组成,预混胰岛素类似物-诺和锐30,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,诺和锐30-更好的模拟生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,诺和锐30,如何通过改变结构，使得胰岛素的作用时间延长？,结合更大的蛋白，如白蛋白自我聚合成大的聚合体:二者的结合,长效胰岛素类似物,诺和平（Detemir）甘精胰岛素（Glargine）,detemir胰岛素第一个白蛋白结合的胰岛素类似物,十四烷酸（豆蔻酸）,detemir吸收时间延长的机制:自我集合及白蛋白结合,血液循环,六聚体二联体,六聚体,双体,单体,白蛋白结合,皮下组织,长效胰岛素类似物glargine,NH2端增加2个精氨酸(arg),致等电点由5.4提高到6.7在A链A21位置电荷中性的甘氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)，致六聚体更加稳定少量锌(30mg/L)加入配方，导致在皮下形成结晶，延缓吸收在微酸环境内(pH4.0)可溶，但在中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收,胰岛素作用,胰岛素,胰岛素受体,胰岛素受体酪氨酸激酶,下游靶目标,代谢效应,有丝分裂效应,IGF-IreceptorIGF受体,超过生理的胰岛素浓度,IGF-1受体亲和力和促有丝分裂效应,KurtzhalsPetal.Diabetes2000;49:999,人胰岛素,门冬胰岛素,赖脯胰岛素,甘精胰岛素,诺和平,IGF-1受体结合力,促有丝分裂效应(Saos/B10cells),100,100,819,15616,64151,161,5822,6610,78313,11,比率:IGF-1R/IR亲和力,1,0.9,1.9,7.5,0.9,胰岛素类似物的优势,速效胰岛素类似物可以达到更好的餐后血糖的控制并提供更方便灵活的给药时间预混胰岛素类似物保留了速效胰岛素类似物的快速起效和对餐后血糖有效控制的特点，更少的夜间及严重低血糖发生率，同时提供基础胰岛素分泌可溶性长效胰岛素可提供平稳的基础胰岛素水平,内容提要,糖尿病诊断与分型高血糖的毒性作用胰岛素类似物-历史的再次飞跃新药新策略层出不穷,新药新策略层出不穷,1.非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂2.肠促胰岛素及DPP-抑制剂3.非磺脲类胰岛素促泌剂4.胰岛素类似物及胰岛素用药新途径5.AMPK激动剂6.钠葡萄糖同向转运体抑制剂7.胰高血糖素受体拮抗剂8.生长抑素受体亚型2（sst-2）促效剂9.糖异生抑制剂10.普兰林肽(胰淀素类似物),肠促胰素及GLP-1的发现历史,1960年代研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素的分泌研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进B细胞对口服葡萄糖的反应，产生更多的胰岛素1969年Unger及Eisentraut将这种“肠道分泌的胰岛素”定义为肠促胰素的效应而能产生这种效应的肠道因子则称为肠促胰素1970-1980年代相继发现了胰高糖素样肽1(GLP-1)及葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽(GIP),CreutzfeldtW,etal.Diabetologia.1985;28:565-573;PerleyMJ,etal.JClinInvest.1967;46:1954-1962;CreutzfeldtW.ExpClinEndocrinolDiabetes.2001;109(Suppl2):S288-S303.UngerRH,EisentrautAM.ArchInternMed.1969;123:261266.,历史:肠促胰素的种类及其效应,1978年的诺贝尔奖得主罗塞琳亚罗（RosalynYalow）主持的所罗门波尔森实验室也在不同动物体内寻找新的激素。在她手下工作的研究人员，由此展开了一场大规模筛选动物多肽的竞赛约翰恩（JohnEng）先从墨西哥念珠毒蜥的毒液中找出一种新的激素，并将其命名为Exendin-3，随后他又把注意力转到墨西哥念珠毒蜥的近亲希拉毒蜥上。.,历史：肠促胰素及肠促胰素效应,要排出动物界中暴饮暴食榜的座次，希拉毒蜥一定位列前班。它们一次可以吃下约为自身体重1/3到一半的饕餮大餐，然后把能量储存在肥大的尾巴里。一只成年希拉毒蜥，每年只需要进食3到4次。因此它一定有不同于其它的动物的糖调节机制。,历史：肠促胰素及肠促胰素效应,EngJ,etal.JBiolChem1992,267:7402-7405,1992年，约翰.恩利用一种新的化学标记方法分析希拉毒蜥唾液样本，发现两个“峰值”，其中一个峰值含有一种新的肽类激素，他称这种激素为exendin-4。进一步的研究发现，它的结构与人体内的GLP-1有很大的相似度，而且可以与人的GLP-1受体相结合，并有调节血糖的能力，但是有别于GLP-1的部分结构，却让它没那么容易被DPP-IV切断，可以在12个小时甚至更长的时间里继续发挥作用。,历史：肠促胰素及肠促胰素效应,肠促胰素效应,1986年Nauck和Creutzfeldt等人发现2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱，表明肠促胰素通路是2型糖尿病的一个重要治疗靶点,NauckM,etal.Diabetologia1986;29:4652.,历史：肠促胰素及肠促胰素效应,肠促胰素效应:口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较,静脉血糖浓度(mg/dL),时间(分钟),C肽(nmol/L),200,100,0,01,60,120,180,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,时间(分钟),02,02,肠促胰素效应,口服葡萄糖静脉用葡萄糖,平均值SE;N=6;*p.05;01-02=葡萄糖输注时间。NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.Copyright1986,TheEndocrineSociety.,肠促胰素的生理作用,肠促胰素是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应进食后由小肠内分泌细胞分泌肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右肠促胰素有糖调节作用，包括葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用,NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.,GLP-1及GIP的作用,GLP-1:两种肠促胰素之一,GLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺细胞和细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的空腹状态时GLP-1水平低，进餐后迅速升高,DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.,多种因素调节GLP-1及GIP水平,空腹时，体内GLP-1及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升进食引起的肠促胰素的释放通过多种因素介导神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均较短：血浆半衰期约为2至7分钟主要被二肽酰肽酶4（dipeptidylpeptidase-4，DPP-4）降解,DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.,2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱,0,20,40,60,80,胰岛素(mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间(min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间(min),2型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*p.05comparedwithrespectivevalueafteroralload.NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag1986.,*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,时间(min),进餐,GLP-1(pmol/L),MeanSE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.,两种主要的肠促胰素的比较,DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.,GIP的作用,抑制胃酸分泌葡萄糖依赖性的胰岛素刺激作用调节脂肪代谢促进细胞增生和存活与GLP-1作用不同的是,GIP不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空研究显示:糖尿病动物模型及患者GIP分泌虽轻度受损，而GIP的作用消失或严重受损。大大限制了GIP治疗糖尿病的临床应用前景。,GLP-1的作用及其效应,98,GLP-1在人体中的作用,促进饱感降低食欲,细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出,细胞:减少餐后胰高糖素分泌,胃:帮助调节胃排空,AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,降低细胞负荷,增加细胞反应,GLP-1通过多种作用机制降低高血糖,GLP-1通过多种机制降低高血糖:葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用延缓胃排空改善细胞功能增加细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验）此外，GLP-1还可减少食物摄入，降低体重,DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.,GLP-1受体,胰岛素颗粒,葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP通道,电压依赖性Ca2+通道,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,GromadaJ,etal.PflugersArchEurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.,葡萄糖转运蛋白,K/ATP通道,电压依赖性Ca2+通道,GLP-1受体,Ca2+,胰岛素颗粒,缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体仅引起少量胰岛素释放,胰腺细胞,胰岛素释放,葡萄糖,GromadaJ,etal.PflugersArchEurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.,GLP-1受体,胰岛素颗粒,GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP通道,电压依赖性Ca2+通道,Ca2+,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,GromadaJ,etal.PflugersArchEurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.,2型糖尿病患者皮下注射GLP-1延缓胃排空,时间(min),进食流质,皮下注射GLP-1,胃容量(mL),*,*,*,*,*,0,100,200,300,400,500,-30,0,60,120,180,240,30,90,150,210,MeanSEM;N=7;*p.0001.NauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag1996.,平均视觉模拟评分（mm）对时间（小时）作图的的平均曲线下面积,持续6周灌注GLP-1增加饱感减少摄食,时间(周),0,100,200,300,400,500,0,1,6,用GLP-1治疗的患者食欲变化,*,*,*,饱感,MeanSE;N=10;OnlydataofpatientstreatedwithGLP-1shown.*p.05forWeek0versusWeek6;p.05forWeek0versusWeek1.AdaptedfromZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.,2型糖尿病患者中持续6周灌注GLP-1减少平均体重,从基线到终点体重的平均变化(%),平均(SE)体重(%),-3.5,-3.0,-2.5,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,1.0,0,2,3,4,5,6,MeanSE;N=20;ChangebetweenGLP-1andsalinegroupsnotsignificant(p=.13).ReprintedfromZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.ReprintedwithpermissionElsevier2002.,p=.02(仅用GLP-1),GLP-1生理盐水,时间(周),GLP-1可能影响细胞功能和细胞量,GLP-1能够：增加细胞产生胰岛素的量(动物和人)提高细胞对葡萄糖的反应性(动物和人)抑制细胞减少/增加细胞再生(动物),KjemsLL,etal.Diabetes.2003;52:380-386;DelmeireD,etal.BiochemPharmacol.2004;68:33-39;FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158;TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.,大鼠糖尿病模型中GLP-1激活细胞新生,未经处理的糖尿病大鼠,用GLP-1治疗的糖尿病大鼠,7天龄大鼠的胰岛素免疫组化,TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.,对照,体外试验中GLP-1减少细胞凋亡,细胞内bcl-2水平和第一天测定的值相比的,与对照组相比，培养的人胰岛细胞中加入GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表达明显上调(*与对照组相比p.01)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.,5,3,时间(天),GLP-1,0,50,100,150,200,1,*,GLP-1,细胞内Caspase-3水平和第一天测定的值相比的,AdditionofGLP-1toculturedhumanisletcellssignificantlydown-regulatedexpressionofthepro-apoptoticcaspase-3(*p.001versuscontrol)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.,3,5,时间(天),GLP-1,0,500,1000,1,*,体外试验中GLP-1减少细胞调亡,对照,GLP-1的药理作用及其不足,在体内DPP-4快速降解GLP-1限制作用持续,一次性皮下注射后时间(hour),LogMean(SE)血浆GLP-1(pM),-1,0,1,2,3,4,5,1,10,100,1000,10000,100000,二肽基肽酶-4(DPP-4)降解GLP-1,MeanSEM;N=4-7(大鼠);p.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267;EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402-7405.,6,快速灭活限制了GLP-1的临床治疗价值,快速灭活(DPP-4),清除半衰期短(1-2min),GLP-1必须持续给药(静脉注射),用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便,DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.,113,目前以GLP-1为通道改善血糖控制的方法,模拟GLP-1作用的药物不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类GLP-1受体激动剂艾塞那肽延长内源性GLP-1活性的药物DPP-4抑制剂,DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940,114,如何增强GLP-1的作用?,抑制DPP-4酶活性可降解多种趋化因子及肽类激素，包括GLP-11DPP-4是循环中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要决定因子1,激活GLP-1受体当GLP-1受体被激活时，可产生多种糖调节作用2GLP-1受体激动剂可激活GLP-1受体2GLP-1受体激动剂不会被DPP-4降解1,SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation1.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335-1343.2.DruckerDJ,NauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705.,GLP-1被DPP-4降解及灭活,艾塞那肽不被DPP-4降解,117,百泌达:一种GLP-1受体激动剂,结合并激活GLP-1受体与GLP-1不同，不被DPP-4降解其作用与内源性GLP-1相似其代谢途径及代谢产物明确,SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation,白蛋白结合的GLP-1类似物,诺和诺德公司,Liraglutide(NN2211)Biorexis,GLP-1-转铁融合蛋白,Liraglutide是长效GLP-1衍生物,药代动力学改善通过:-皮下吸收缓慢-自我交联-代谢稳定-与白蛋白结合-血浆半衰期长-对DPP-稳定,Liraglutide在型糖尿病患者每日次注射作用持续24小时,Degnetal.Diabetes2004,小结,肠促胰素GLP-1及GIP是体内血糖调控机制的重要组成部分主要的肠促胰素GLP-1表现出多重糖调节活性，有利于改善血糖控制GLP-1促进胰岛素分泌的作用是葡萄糖依赖的，只有当血糖正常或升高时才有刺激胰岛素分泌的作用缺乏葡