肺动脉高压的诊断治疗进展与热点分析

,肺动脉高压的临床诊治进展与热点,解放军总医院老年心脏科-老年心血管病研究所-老年心血管病救治中心李玉峰,肺动脉高压（pulmonaryhypertension，PH)是一组由异源性疾病和不同发病机制引起的以肺血管阻力持续增加为特征的临床病理生理综合症，表现为肺动脉压力增高，并逐渐发展为右心衰。2008年在美国南加州DanaPoint举行的第4届肺动脉高压会议上提出，在静息状态下，经右心导管测定的平均肺动脉压25mmHg为诊断标准，取消了运动后肺动脉压力变化的诊断标准，以利于临床和实践的统一。2010年中国的肺高压指南明确指出：PH已成为一类严重威胁人们身心健康的常见疾病。并称其为“恶性肺血管疾病”,肺动脉高压会议的分类：2.1动脉型肺动脉高压（Pulmonaryarterialhypertension，PAH）2.1.1特发性肺动脉高压（IPAH）2.1.2遗传性肺动脉高压(FPAH)（1）BMPR2；（2）ALK1,endoglin(伴或不伴遗传性出血性毛细血管扩张症)；（3）不明基因。2.1.3药物和毒物相关的肺动脉高压2.1.4疾病相关性肺动脉高压(APAH)；（1）结缔组织疾病；（2）HIV感染；（3）门脉高压；（4）先天性心脏病；（5）血吸虫病；（6）慢性溶血性贫血。2.1.5新生儿持续性肺动脉高压肺静脉闭塞性疾病（PVOD）和/或肺毛细血管瘤病(PCH)。2.2左心疾病相关性肺动脉高压（1）收缩功能不全；（2）舒张功能不全；（3）心瓣膜病。,2.3肺部疾病和/或低氧相关性肺动脉高压（1）慢性阻塞性肺疾病；（2）间质性肺疾病；（3）伴有限制性和阻塞性混合型通气障碍的其他肺部疾病；（4）睡眠呼吸暂停；（5）肺泡低通气综合症；（6）慢性高原缺氧；（7）肺发育异常。2.4慢性血栓栓塞性肺动脉高压2.5原因不明和/或多种因素所致的肺动脉高压（1）血液系统疾病：骨髓增生疾病，脾切除术；（2）系统性疾病：结节病，肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症，淋巴管肌瘤病，多发性神经纤维瘤，血管炎；（3）代谢性疾病：糖原储积症，高雪氏病，甲状腺疾病；（4）其他：肿瘤性阻塞，纤维纵膈炎，透析的慢性肾衰竭。,最好由肺血管专业医师作出诊断,但目前绝大多数医院尚没有该专业。首先根据病史、症状和体征、危险因素、X线胸片、心电图等筛查PH高危或可疑患者，再通过超声心动图检查初步诊断是否存在PH，经右心导管检查明确诊断；同时行肺功能测定、CT、MRI、血清学检查，进一步明确PH的类型和病因。3.1临床表现动脉型肺动脉高压（PAH）缺乏特异性的临床表现，可出现呼吸困难、乏力、胸痛、昏厥、咯血、水肿和腹胀等症状。呼吸困难往往标志PAH患者出现右心功能不全，而当发生晕厥时，则往往标志患者心输出量已经明显下降。常见体征是肺动脉听诊区P2亢进，三尖瓣区反流性杂音，右心室抬举及出现第三心音，右室第四心音奔马律，晚期右心功能不全时出现颈静脉,肺动脉高压的诊断：,充盈或怒张、下肢浮肿、腹腔积液和紫绀；体检也可以为肺动脉高压的病因提供线索。皮疹、面部红斑、黏膜溃疡、关节肿胀畸形、外周血管杂音等是提示结缔组织病的征象；3.2心电图肺动脉高压患者的心电图表现主要有电轴右偏、导联出现S波、6min步行距离试验（6minuteswalktest）：6min步行距离试验是评价肺动脉高压患者活动耐量最重要的检查方法，首次住院的6min步行距离与预后有明显的相关性；Borg呼吸困难分级指数与6min步行距离试验结合可用来评价肺动脉高压患者的心肺功能状态，行走距离332米或250米和氧饱和度下降10%提示预后不良。,4.1肺动脉高压的传统治疗（一般治疗）主要是针对右心功能不全和肺动脉原位血栓的形成，包括吸氧、利尿、强心和抗凝。是基础的也是有效的治疗。IPAH患者血栓形成率极高，有凝血和纤溶异常，加之存在静脉血栓形成的危险因素，如心力衰竭、制动等，故应口服抗凝药物治疗，一般使INR控制在1.52.0之间。先天性心脏病患者应尽早行手术治疗。,动脉型肺动脉高压（PAH）的治疗,4.2肺血管扩张剂（1）钙通道阻滞剂（CCBs）：只有急性肺血管扩张试验阳性的患者才能应用钙通道阻滞剂治疗。由于钙通道阻滞剂有导致体循环血压下降、矛盾性肺动脉压力升高、心功能衰竭加重、诱发肺水肿等危险，故对尚未进行急性肺血管扩张试验的患者不能盲目应用钙通道阻滞剂。对正在服用且疗效不佳的患者应逐渐减量至停用。在IPAH的患者中，只有少数病人急性肺血管扩张试验阳性，目前常用的CCBs有硝苯地平、地尔硫卓和氨氯地平，其有效剂量相对要高。从小剂量开始应用，逐渐递增剂量，争取数周内增加到最大耐受剂量，然后维持治疗，应用1年还应再次行急性肺血管扩张试验重新评价患者是否持续敏感，只有长期敏感者才能继续应用。,4.3前列素类（1）依前列醇（合成前列环素）：研究显示前列环素缺乏是PAH发展病机制中的重要环节之一。依前列醇是一个在欧洲上市的前列环素类药物其半衰期短，持续静脉输入依前列醇能改善重度IPAH患者的临床症状和血流动力学状态，提高生存率。（2）伊洛前列素：是化学合成的稳定的前列环素类似物，可口服、静脉注射和吸入。吸入用伊洛前列素（万他维）已在我国上市。对于大部分肺动脉高压患者有效，建议每天吸入治疗次数为69次，每次吸入的剂量应该因人而异长期应用该药，可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质量。,4.4内皮素受体拮抗剂内皮素-l(ET-1)IPAH患者ET-1水平升高，这些异常改变与IPAH患者血流动力学损害有关；已研制出3种ET受体拮抗剂：非选择性ET受体拮抗剂波生坦(Bosentan)。和选择性ETA受体拮抗剂西他生坦、安贝生坦。波生坦是第一个以内皮素(ET)系统为靶点的治疗PAH药物。此药目前已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于心功能-级的IPAH的一线药物；西他生坦和安贝生坦均是口服长效、强效的选择性内皮素A(ETA)受体拮抗剂，有限临床试验证实均可有效降低肺动脉压力，没有体循环或者心率方面不良作用，欧洲和美国PAH指南推荐：波生坦作为WHO功能级PAH患者的一线用药。需注意的是，波生坦具有潜在的肝脏毒性，故治疗期间建议每月监测1次肝功能。,4.55型磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂西地那非已被美国FDA批准用于临床治疗PAH，但关于西地那非的治疗经验只是初步性的。而我国尚未批准磷酸二酯酶抑制剂治疗PAH的适应证，国内已有患者正在使用西地那非或伐地那非疗肺动脉高压，但剂量与方法较混乱。4.6联合药物治疗联合药物治疗能够增强疗效，减轻单一药物剂量过大引起的不良反应，是肺动脉高压治疗研究的方向。但目前国内外尚无大规模、随机对照临床研究试验循证医学证据支持联合药物治疗。,4.7一氧化氮(NO)NO有舒张血管平滑肌，抑制平滑肌细胞增殖的作用。NO吸入治疗，因无法监测吸入浓度，不便长期应用，因此缺乏长期应用的临床资料。国内外均不建议将其作为长期治疗药物。4.8其他经充分上述内科治疗之后，患者症状仍无明显好转，即可推荐患者进行房间隔造口、肺移植和基因治疗等。,总之：目前肺动脉高压的治疗是一个综合过程包括：严重程度评价一般及支持治疗急性肺血管反应性评价特异治疗联合治疗疗效评价介入外科治疗的复杂过程。,CTEPH患者的血管斑块内富含机化的和新鲜的血栓物质,还有来自红细胞膜的糖蛋白,而其他肺动脉高压的斑块内主要成分是纤维素。CTEPH在老年人当中较为常见，而且和其他类型的肺动脉高压相比，治疗有比较肯定的疗效与方法，因此，对临床上CTEPH的识别与诊断具有实际意义。辅助检查胸部X线平片:可见肺动脉扩张、增宽;高、低灌注区肺动脉影不成比例(马赛克征),低灌注区血管纹理减少,透光度增加;未受累的部位呈相对性肺纹理增加。肺梗死所致的肺实质浸润性楔形影或胸膜斑块影;少至中量的胸腔积液。右心室增大使胸骨后间隙变小、心胸比例增加等。,慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH),超声心动图(UCG):能定量估计肺动脉压升高程度及右室功能,测定肺动脉收缩压与心导管检查有良好的相关性。肺通气/灌注(V/Q)显像:CTEPH时V/Q显像呈现某一区域放射活性减弱,有时不能充分反映血管阻塞程度。胸部CT:平扫发现右心室增大、肺动脉扩张、主肺动脉内栓子、肺实质斑块影、肺野血管纹理减少等非特异性表现。CT肺动脉造影(CTPA):可发现胸段以上肺动脉内栓子,其特征改变为肺动脉内部分充盈缺损、附壁充盈缺损及完全堵塞,10%血栓钙化。磁共振肺动脉造影(MRPA):MRPA诊断CTEPH在段及亚段肺动脉的敏感度分别达100%和93%,横断面影像描述血栓栓塞的效果优于PAA,MRPA还可提供心脏射血分数、肺动脉血流峰速度等血流动力学数据。,肺动脉造影(PAA):PAA可明确是否有CTEPH,测量血流动力学指标,评估手术危险度及术后肺动脉压恢复情况。由于PAA为有创检查,有一定的风险性,因此PAA仅用于拟行PEA而CT或MR不能确定手术方案的患者。血液检查:长期缺氧可有红细胞增多症;肝脏淤血时有轻度转氨酶，凝血指标D二聚体等变化。肺功能检查:在肺功能检查中,约20%的患者可表现为轻度的限制性和阻塞性通气障碍,气体弥散功能低下,约为正常值的60%。但均缺乏特异性。动脉血气分析:动脉氧分压(PaO2)绝大多数均降低,肺泡-动脉氧分压差增大。以上变化可作为诊断肺动脉栓塞筛选指标。,治疗主要是药物治疗:抗凝治疗:长期抗凝可预防再次发生肺血栓栓塞,常用的药物为华法林3mg,1次/日,剂量可根据国际标准化比值(INR)1.52.5调节。严重右心衰竭、肝功能异常者可用普通肝素。其他同一般药物治疗。另外,在药物治疗的基础上,可以使用介入方法进行血管内溶栓及取栓。,迄今为止，右心的相关研究仍是一个较为崭新的领域。以右心肺循环的整体观念探索肺动脉高压的诊疗措施是未来的发展方向。美国国家心肺和血液研究所于2006年将其列为心血管领域今后重点的研究方向与热点。右心功能是影响肺动脉高压患者预后的重要因素，目前肺动脉高压的治疗靶点主要是针对肺血管结构本身，而忽视针对肺动脉高压右心心肌和功能的评价和治疗。明确肺动脉高压右心室重构的机制，促进抗重构治疗的研发无论肺动脉高压的病因是什么，大多数患者最后都死于难治的右心衰竭。尽管我们对肺动脉高压的临床结局有很深刻的认识，但是有关肺动脉高压患者发生右室适应及衰竭，我们知之甚少。目前只有少数研究涉及到右心室在肺动脉高压发生中的作用机制，尤其是右心室与肺血管之间的相互作用。,肺动脉高压与右心,肺动脉病变的程度和范围对肺动脉高压有影响，但肺动脉压力对预后的影响不大。反倒是在高压力负荷下的右心室功能决定了患者病情的严重程度和生存情况。寻找新的和切实可行的评价方法，在右心衰竭出现之前对亚临床右心衰竭的发生和严重程度进行评价就显得非常重要了。随着对右心室功能评价能力的提高，评价肺动脉高压治疗对右心功能的影响也在成为一种可能。肺动脉高压患者右心5型磷酸二酯酶的表达增加，实验研究表明抑制这种酶的作用能够改善心肌收缩功能。还有几个研究观察到短期和长期使用前列环素类药物、5型磷酸二酯酶抑制剂和内皮素受体拮抗剂可以改善右心室收缩和舒张功能。将来的研究是将这些实验结果转化为肺动脉高压的临床治疗。,肺动脉高压与右心衰竭,同一种药物不可能对所有的人产生相同的反应。药物代谢的酶类、药物运载的载体和药物结合的受体等编码基因的多态性使人们对药物的有效性和毒性存在个体差异。药物基因组学和药物遗传学可以帮助我们实现基于DNA的检测手段，指导我们更好地选择药物和药物的剂量，使药物效能最大化，药物毒性最小化。对某些药物来说，目前已经可以利用明确的基因信息来指导用药，避免药物毒性，获得最佳效果。此外，对药物遗传学的研究有助于新药的研发，这是肺动脉高压药物研究的新领域，目前许多有关肺动脉高压药物基因组学的研究正在进行之中。,肺动脉高压药物基因组学,HotSpotAnalysisofACCF/AHA2009ExpertConsensusDocumentonPulmonaryHypertension2009年美国肺动脉高压专家共识热点分析-（美国心脏病学院基金会与心脏学会共同发布）,1、Pulmonaryarterialhypertension(PAH)isasyndromeresultingfromrestrictedflowthroughthepulmonaryarterialcirculation,resultinginincreasedpulmonaryvascularresistance(PVR)andultimatelyinrightheartfailure.Multiplepathogenicpathwaysareresponsibleformodifyingsmoothmuscleandendothelialcellsandadventitia,andtheimbalanceinthevasoconstrictor/vasodilatormilieu.1.肺动脉高压（PAH）是一种综合症，即由于限制了通过肺动脉循环的血流，从而导致肺血管阻力增加（PVR），最终形成右心衰。多种致病途径中主要是由于血管平滑肌、内皮细胞以及血管外膜的改变引起，还有就是血管收缩/血管舒张环境的失衡。,2.TheprevalenceofPAHis15permillionintheFrenchregistry.IdiopathicPAH(IPAH)isthemostcommontypeofPAHandismorecommoninwomen.FamilialPAHoftenresultsfromamutationinthebonemorphogenicproteinreceptor-2andisinheritedasanautosomaldominantdiseasewithincompletepenetranceandgeneticanticipation.PAHisalsoassociatedwithcongenitalheartdisease(CHD),connectivetissuediseases,drugsandtoxins,humanimmunodeficiencyvirus,portalhypertension,hemoglobinopathies,andmyeloproliferativedisorders.CHDoccursin8per1,000livebirths,andPAHwilldevelopin30%ofthosewithnonrepairedCHD.2.原发性肺动脉高压（IPAH）是最常见的类型且尤其多见于妇女。另外，PAH还与先心病（CHD），结缔组织病，药物和毒素，人免疫缺陷病毒，门脉高压，血红蛋白病，以及骨髓增殖性疾病有关。每1000个新生儿就有8个罹患CHD，而且在患有不可修复的CHD病人当中有30%将会出现PAH。,3.The1-yearmortalityinPAHisabout15%onmoderntherapy.Predictorsofapoorprognosisinclude:advancedfunctionalclass,poorexercisecapacity,highrightatrialpressure,significantrightventricular(RV)dysfunction,RVfailure,lowcardiacindex,elevatedbrainnatriureticpeptide,andthesclerodermaspectrumofdiseases.3.通过现代治疗PAH一年的死亡率是15%。评估不良预后的因素包括：早期的功能分级，缺乏运动能力，右房压高，显著的右心室功能不全，右心衰，低心指数，脑利钠肽升高和硬皮病谱疾病。,4.PatientsatsufficientriskforthedevelopmentofPAHtowarrantperiodicscreeningincludethosewithafamilyhistoryofIPAH,sclerodermaspectrumofdiseases,andportalhypertensionwhoareundergoingevaluationforlivertransplantation.ThemostappropriatestudytoobtaininpatientssuspectedofhavingPHisanechocardiogram.4.对于有足够风险发展为PAH的病人要确保定期检查，也包括有家族史的原发性肺动脉高压（IPAH）患者，硬皮病谱疾病以及处于肝移植评估阶段的门脉高压患者。最适当的方式就是通过超声心动图来检查可疑病人。,5.ThediagnosisofPAHrequiresconfirmationwithacompleterightheartcatheterization.ThehemodynamicdefinitionofPAHisameanpulmonaryarterypressure25mmHg;apulmonarycapillarywedgepressure(PCW),leftatrialpressure,orleftventricularend-diastolicpressure15mmHg;AcutevasodilatortestingshouldbeperformedinexperiencedcentersonIPAHpatientstoscreeneligibilityforlong-termcalciumchannelblocker(CCtherapy.Exceptionsincludethosewithovertrightheartfailureorhemodynamicinstability.5.PAH的诊断需要完善的右心导管插入来证实。PAH的血液动力学界定是平均肺动脉压25mmHg；肺毛细血管楔压（PCW），左心房压，或左心室舒张末期压15mmHg。快速血管扩张试验应该在有经验的实验中心做，对象是长期服用钙离子拮抗剂治疗的IPAH患者。有明显的右心衰或血流动力学不稳定的患者除外。,6.Generaltreatmentmeasuresincludediet,exercise,appropriatevaccinations,andavoidanceofpregnancy.WarfarinanticoagulationisrecommendedinallpatientswithIPAH.DiureticsareusedforsymptomaticmanagementofRVvolumeoverload.AcuteresponderstovasodilatortestingtreatedwithCCBshouldbefollowedcloselyforboththesafetyandtheefficacyofthistherapy.6.一般治疗措施包括饮食，锻炼，适当的预防接种，还有就是避免怀孕。对所有患有IPAH的患者推荐使用华法林抗凝治疗。利尿剂适用于右室压力负荷过大伴有症状出现者。使用钙离子拮抗剂治疗后，对血管扩张试验反应敏感者则应该密切观察这种治疗的安全性和疗效。,7.Continuousintravenousepoprostenolimprovesexercisecapacity,hemodynamics,andsurvivalinIPAHandisthepreferredtreatmentoptionforthemostcriticallyillpatients.Treprostinil,aprostanoid,maybedeliveredviaeithercontinuousintravenousorsubcutaneousinfusion.Iloprostisaprostanoiddeliveredbyanadaptiveaerosolizeddevice6timesdaily.7.持续静脉输注依前列醇以提高运动能力，血流动力学，还可提高IPAH患者的生存期，而对于急危重病人依前列醇则是首选的治疗方法。曲罗尼尔，一种类前列腺素制剂，可以通过持续静脉输注给药，也可以通过皮下注射。伊洛前列素通过适当的雾化装置吸入，每天6次。,8.Theendothelinreceptorantagonists(ETAs)areoraltherapiesthatimproveexercisecapacityinPAH.Liverfunctiontestsmustbemonitoredindefinitelyonamonthlybasis.Phosphodiesterase(PDE)-5inhibitorsalsoimproveexercisecapacityandhemodynamicsinPAH.Patientswithpoorprognosticindexesshouldbeinitiatedonparenteraltherapy,whilepatientswithclassIIorearlyIIIsymptomscancommencetherapywitheitherETAsorPDE-5inhibitors.Initialtrialssuggestthatcombinationtherapymaybeuseful.Lungtransplantationisanoptionforselectedpatientswhoprogress.8.血管内皮素受体抑制剂（ETAs）可以口服治疗以提高PAH的运动能力。磷酸二酯酶抑制剂5（PDE）也能提高PAH患者的运动能力和血流动力学。对于有预后不良指数的病人应该首先可以通过静脉给药治疗，同时对于疾病分级二级的患者或有三级症状者一开始就着手应用ETAs或PDE-5阻滞剂。早期试验提示两者联合应用治疗也许也是有效的。,9.Duetothecomplexnatureofthediseaseanditstreatments,PAHpatientsmustbecloselyfollowedbyexperiencedphysiciansandnurseclinicians.Ingeneral,officevisitsshouldbemorefrequentforpatientswithadvancedsymptoms,rightheartfailure,andadvancedhemodynamicsandthoseonparenteralorcombinationtherapy.Mostexpertsobtainanassessmentoffunctionalclassandexercisecapacity,suchasa6-minutewalkorgradedtreadmilltest,witheachofficevisit.9.由于疾病及其治疗的复杂性，PAH患者必须与有经验的医生和临床护理医生保持密切的联系。对于有晚期症状，右心衰，晚期血流动力学改变和静脉给药治疗或综合治疗的患者要增加诊室就医的频率。绝大多数专家采用一些方法来评估功能分级和运动能力，比如每次诊室就医可以做6分钟行走法或平板试验分级。,10.Anydisorderthatelevatesleftheartfillingpressures,includingsystolicdysfunction,diastolicdysfunction,andvalvularheartdisease,canresultinelevatedpulmonaryarterypressures.Inrareinstances,PAH-specifictherapymaybeconsiderediftheunderlyingcausehasbeenoptimallytreatedThepotentialadverseeffectsofPAH-specifictherapiesinsuchpatientsincludeworseningfluidretention,pulmonaryedema,andventilationperfusionmismatch.10.任何紊乱都会引起左心充盈压升高，包括心脏收缩功能障碍，心脏舒张功能障碍，还有瓣膜性心脏病，都能导致肺动脉压的升高。PAH特殊治疗的潜在不良反应包括恶性液体潴留，肺水肿，以及通气灌注不良。,11.美国专家共识关于PH的诊断，提出10条推荐建议：1.存在易患因素的特定个体须定期进行PAH筛查。2.依据病史、危险度评估、体格检查、胸部X线检查和心电图存在疑诊的PH患者须行进一步检查。3.(评估可疑PH患者，最合适的初始检查是多普勒超声心动图。)4.任何情况下均应评估PH的