抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药PPT课件

-,1,第一节胆碱酯酶（CholinesteraseChE）分类：乙酰胆碱酯酶(AcetylcholinesteraseAchE)假性胆碱酯酶(seudocholinesterasePChE）：,-,2,乙酰胆碱酯酶(AcetylcholinesteraseAchE)真性胆碱酯酶,为糖蛋白，在于胆碱能神经末梢突触间隙，效应器接头，活性高，1个酶分子1分钟水解6105分子ACh。,-,3,AChE通过三个步骤水解ACh：,-,4,乙酰胆碱酯酶分子表面有两个能与ACh结合的活性部位，即,阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基,酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲核性增加。,-,5,ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸，恢复酶活性。,-,6,假性胆碱酯酶(seudocholinesterasePChE）：,特点,(1)存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠;,(2)对ACh特异性低，也可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱,先天性缺少PchE的人琥珀胆碱易中毒。,-,7,第二节抗AChE药,定义：,能与AchE牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积或增多，产生拟胆碱作用。,-,8,难逆性抗AChE药：非竞争性与AChE结合，抑制AChE的活性，通过“老化”作用，使胆碱酯酶不可恢复活性。此过程不可逆。代表药物有有机磷酸酯类。,易逆性抗AChE药：竞争性与AChE结合，抑制AChE的活性，使胆碱能神经末梢释放的Ach水解减少，突触间隙Ach堆积，表现出M样和N样作用。此过程可逆。代表药物有毒扁豆碱、新斯的明。,-,9,药理作用,1.胃肠道平滑肌：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃酸分泌,增加小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出。,2.输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛，排尿,3.眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。,一、易逆性抗AChE药,-,10,4.骨骼肌神经肌肉接头：,（1）抑制神经肌肉接头的AChE，间接使Ach增加。（2）直接兴奋骨骼肌（如新斯的明）。,-,11,5.腺体:,分泌增加：,如支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等。,-,12,6.心血管系统:主要有心率减慢，心输出量减少。,7.中枢神经系统：有一定的兴奋作用，但高剂量时引起抑制或麻痹。,-,13,临床应用,1重症肌无力：新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵。重症肌无力属于自身免疫反应，机体于神经肌肉接头处产生Ach受体的抗体，使肌肉的收缩能力下降。,2腹气胀和尿潴留：新斯的明（手术或其他原因引起的）,-,14,3青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵（滴眼时要压迫内眦，防止药物被吸收入血，产生全身反应）。,4竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒：新斯的明、依酚氯铵5阿尔茨海默病本疾病主要是胆碱能神经功能下降所致。,-,15,选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强,对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，不易进入中枢和眼前房,常用易逆性抗AChE药新斯的明（neostigmine）,特点：,-,16,-,17,1治疗重症肌无力：,重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少70%-90）,新斯的明：,(-)AchE;直接(+)N-R;(+)运动N末梢释放Ach,2减轻腹气胀3减轻术后尿潴留4阵发性、室上性心动过速。5非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱,用途：,-,18,给药途径：,口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉注射(0.25-1.0mg/次,3次/日),禁忌症：,机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等,不良反应：,主要为胆碱能N过度兴奋。,-,19,毒扁豆碱（physostigmine）又叫依色林（eserine）,来源：,原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现为人工合成。,主要用于青光眼的治疗，滴眼时压迫内眦。,-,20,毛果芸香碱,毒扁豆碱,作用：作用机理用途起效作用维持刺激性浓度性质不良反应,降低眼内压(+)虹膜括约肌MR直接作用青光眼30-40min4-8h弱12%稳定调节痉挛,降低眼内压(-)AChE间接作用青光眼5min1-2天强0.05%不稳定，易分解，避光保存调节痉挛,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别,-,21,双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？,兔,-,22,常用抗AChE药用途的比较,青光眼,毒扁豆碱,地美溴铵,新斯的明,吡斯的明,重症肌无力,腹气胀,尿潴留,+,其他,24h高峰，维持9天，,无晶体青光眼。,非除极化型肌松药中毒,非除极化型肌松药中毒,-,23,药名,青光眼,重症肌无力,腹气胀,尿潴留,其它,依酚氯铵,安贝氯铵,加兰他敏,他克林,诊断或鉴别诊断,起效快,维持短，Iv2mg,30-45秒症状不改善再iv8mg,症状改善舌肌无收缩，可诊断；应准备阿托品防中毒,不能耐受新斯的明和吡斯的明患者,脊髓灰质炎后遗症，或非除极化型肌松药中毒,中枢浓度高，阿尔茨海默病,-,24,难逆性抗AChE药有机磷酸酯类:杀虫剂化学武器,-,25,-,26,难逆性抗AChE药中毒机制：非竞争性与AChE结合，抑制AChE的活性，通过“老化”作用，使胆碱酯酶不可恢复活性，从而造成Ach在体内的大量堆积，引发中毒症状。此过程不可逆。代表药物有敌百敌、乐果、敌敌畏等有机磷酸酯类。,-,27,中毒表现：由于Ach的堆积，造成M样、N样反应。急性中毒：胆碱能神经系统突触、神经肌肉接头、中枢神经系统反应。慢性中毒：多发于长期接触农药的人。,-,28,中毒防治：1、消除药物敌百敌口服不能用碱液洗胃，因为在碱性溶液中可转化为毒性更大敌敌畏。2、解毒药物及早、快速、足量的给予阿托品+AchE复活药+安定类。,-,29,有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶,治疗有机磷中毒的药物：解磷定复活胆碱酯酶阿托品对抗M样症状,-,30,解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：,解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（NOH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进