阿片类临床应用

珠 江 医 院？报告,日期： 年 月 日,南方医科大学珠江医院麻醉科 徐世元,阿片类药物的 临床应用,疼痛的分类阿片类药物及其分类阿片类药物的临床应用,内容提要,疼痛的分类阿片类药物及其分类阿片类药物的临床应用,内容提要,5,疼痛的概况,疼痛认知历程1979年国际疼痛研究协会提出疼痛定义1995年提出将疼痛列为第五大生命指征2004年发起全球镇痛日（10月11日）的号召，并将“疼痛治疗是人权”定为口号疼痛的定义疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快的感觉和情绪体验,生理性疼痛病理性疼痛 神经病理性疼痛 炎症性疼痛 炎症性痛觉过敏,围术期疼痛分类,生理性疼痛(伤害性刺激疼痛) 阿片类药物镇痛 防止过强的生理性疼痛反应，演变为病理性疼痛反应神经病理性痛 神经直接受损所致，可引起末梢和中枢神经的可塑性变 化，即痛阈降低，具有痛觉过敏的特点 联合用药炎症性痛 手术造成局部组织损伤可直接诱导或通过释放细胞因子(IL-6、TNF-、IL-1等)、有丝分裂原和生长因子引起炎症反应， 细胞因子具有很强的外周或中枢神经系统致痛作用同时可刺激COX及PGE2等大量释放，促使炎症性疼痛发生,围术期疼痛分类,炎症性“痛觉过敏” 包括损伤区的原发痛和损伤区周围的继发痛 炎症性疼痛的特点是对伤害性刺激敏感性增强和反应阈值降低的“痛觉过敏”和非痛刺激(如触摸)引起的“触诱发痛”，以及在炎症区域有“自发痛” 术后疼痛治疗难点 多种药物复合镇痛NSAIDs的作用环节,围术期疼痛分类,阿片类药物痛敏及相关概念,阿片类药物耐受 耐受是指药物的效能降低，伴随剂量-效应曲线的右移阿片类药物痛觉过敏 (Opioid-induced hyperalgesia OIH) 应用阿片类药物后痛觉感受的程度增加，对伤害性刺激反应增强， 表现为痛觉阈值下降痛觉超敏(allodynic) 痛觉感受的程度增加，对伤害性刺激反应增强， 不仅痛觉阈值下降严重，且对触、摸(如棉签、手指等)反应为不同程度的疼痛,围术期疼痛分类,Opioid,社会成瘾性的担忧,临床医师 恶心、呕吐 呼吸抑制皮肤瘙痒尿潴留抑制肠蠕动快速耐受痛觉过敏,病人不良反应,阿片类药物的优势与副作用,,Anesthesiology 2004; 101:21227,阿片类药物仍是围手术期 镇痛基础用药,疼痛的分类阿片类药物及其分类阿片类药物的临床应用,内容提要,阿片受体,阿片受体有、五个类型，其中受体又分为1和2两个亚型。,阿片类镇痛药的作用机制,药物通过与阿片受体结合发挥镇痛作用 受体的种类：、三种类型 受体分布的部位： 脑内：导水管周围灰质 脊髓：罗氏胶质区(脊髓灰质) 外周：胃肠道等,临床目前应用的阿片类药物 吗啡类(氢吗啡酮) 芬太尼类 部分激动拮抗剂 双向作用剂,受体激动剂,受体激动、受体拮抗剂,抑制5-HT、NA吸收，受体激动剂,受体激动剂、受体激动剂,16,阿片类镇痛药物镇痛强度参考表,阿片类药应用现状,世界范围内麻醉性镇痛药消耗量日益增加我国因管理政策偏严、医务人员顾虑，麻醉性镇痛药消耗量远低于发达国家和 其他发展中国家哌替啶使用量逐年减少(甚至淘汰)吗啡和芬太尼类使用量逐年增加,疼痛的分类阿片类药物及其分类阿片类药物的临床应用,内容提要,-枸橼酸舒芬太尼,芬太尼家族的发展,芬太尼 1960年 舒芬太尼 1974年阿芬太尼 1976年瑞芬太尼 1996年 德国 2003 年 中国,芬太尼家族的药代动力学比较,芬太尼家族药代动力和药效学特性,芬太尼 舒芬太尼 阿芬太尼 瑞芬太尼pka 8.4 8.0 6.8 7.1 T1/2 1-2 1-2 1-2 0.5-1.5T 1.0-3.0 1.5-2.0 1.0-2.0 0.5-1.5起效时间 1-2min 1-3min 30S 30S峰效时间 3-4min 5-6min 1-2min 1min 作用时间 30min 30min 15min 5-10min油水比 860 1778 13.4 17.9分布容积 4 1.7 0.86 0.3-0.4,芬太尼家族药代动力和药效学特性,芬太尼 舒芬太尼 阿芬太尼 瑞芬太尼 代谢途径 脱甲基 脱甲基 脱甲基 非特异酯酶水解 代谢产物 无活性 无活性 无活性 无活性 排泄 肾、胆汁 肾、胆汁 肾、胆汁 肾、胆汁 清除率 13 13 6.4 50 (ml/kg/min) 镇痛效能 100 1000 20-25 134 静脉等效剂量100ug 15ug 750ug 100ug 镇痛剂量 1-2ug 0.1-0.2ug 10-20ug 0.05-2ug 血浆浓度 0.2 0.02 2 0.2 (ng/ml),芬太尼家族镇痛作用,药物 效能 最低有效血浆浓（ng/ml） 吗啡 1 20 芬太尼 100 0.2 舒芬太尼 1000 0.02 瑞芬太尼 134 0.2,1976年首次合成舒芬太尼 1984年被FDA批准在临床应用 欧美国家广泛用于麻醉、镇痛已长达近20年湖北宜昌人福药业研发生产协和药业于2003年正式由德国IDT公司引进,舒 芬 太尼 历 史,舒芬太尼药理特点,亲脂性为芬太尼2倍，易透过细胞膜和血脑屏障 镇痛持续时间为芬太尼的2倍 静脉内用药的效价比是芬太尼10倍 椎管内用药的效价比是芬太尼4-6倍 呼吸抑制弱 恶心、呕吐、瘙痒等发生率低,项目药品 舒芬太尼 芬太尼治疗指数（LD50/ED50) 25211 277效价比值 510 1起效时间（min） 1.3-3 7-8最大效应时间（min） 6.2 6.8持续镇痛时间(min) 芬太尼的2倍 30,安全范围：吗啡：70-90，杜冷丁：4-7,舒芬太尼 药效学特点,有 催 眠 作 用,小剂量使用有一定的镇静作用协同镇静催眠作用麻醉诱导平稳维持血流动力学稳定可减少其用量,Bowdle TA, Ward RJ. requirement. Anesthesiology, 1989; 70:26-30.,舒芬太尼药效学特点,舒芬太尼抑制伤害性刺激反应强于芬太尼等效剂量时，术中去甲肾上腺素水平均低于芬太尼抑制诱导插管时的刺激反应适用开胸、心脏等手术,舒芬太尼抑制伤害性刺激反应,舒芬太尼术后呼吸抑制短而弱,n=30, 健康成, 人三种剂量组：舒芬太尼：0.1,0.2,0.4ug/kg，芬太尼：1.0,2.0,4.0ug/kg。正常对照反应数值以0.0表示。第一个数据点是用药后5分钟。 ANESTH ANALG 1990; 70:8-15,舒芬太尼产生的通气抑制显著弱于芬太尼,药代动力学参数 舒芬太尼 芬太尼血浆蛋白结合率(%) 93 841- 酸性蛋白结合率(%) 84 44分布容积 (L/Kg) 2.9 4.1清除率（ml/kg.min） 12.7 13.3排泄半衰期 (min) 160 240持续输注(4h)后半衰期（min ） 30 260,舒芬太尼药代动力学特性,在体内经肝生物转化，形成N-去烃基和O-去甲基的代谢物，然后随尿和胆汁排出。代谢物基本无活性，24h内80被排泄，仅2以原形排泄；实验证明用药后，对肝肾功能影响少舒芬太尼于给药后2.7h仅有2.5的药物贮存于体内，因而再吗啡化的可能性小（芬太尼给药后5小时仍有25以上的药物储存于体内),舒芬太尼 药代动力学特性,复合麻醉或全凭静脉麻醉,舒芬太尼可应用于各类手术 如：心胸、腹部、颈部、颅脑等手术术前用药：长托宁1mg或阿托品0.5mg 安定10mg麻醉诱导：舒芬太尼0.2-0.3ug/kg TCI 1.5-2ng/ml,麻醉维持,麻醉维持 恒速输注 TCI 单次追加舒芬太尼 0.2ug/kg/h 0.7ng/ml 10ug/次丙泊酚 2-4mg/kg/h 2-4g/ml异氟醚 1-1.5% 1-1.5% 1.5-2.0%,术后镇痛,硬膜外注射给药或鞘内注射给药静脉注射给药（PCA）PCA给药与芬太尼的效价比为5-10：1,小剂量阿片类药物在椎管内镇痛中的应用,产科采用CSE镇痛，复合小剂量阿片类药物，既可使产妇处于轻度镇静状态,对分娩所致的不适感反应淡漠，强化所选择镇痛方法的效果，且基本不影响新生儿Apgar评分。小剂量阿片类药物多选择芬太尼、舒芬太尼。近年临床实践表明舒芬太尼的应用优势更为显著,静脉PCA镇痛推荐使用剂量为2ug/mlPCA设置为：负荷量 5ug 持续输注量 2ml/h 单次追加量 0.5ml 锁定时间 15min,产科镇痛,产科镇痛舒芬太尼2.5-7.5ug，可鞘内注射鞘内注射舒芬太尼与芬太尼的效价比是4：1硬膜外镇痛推荐剂量： 负荷量 10-50ug 持续剂量 0.5ug/ml与0.125%布比卡因或 0.2%罗哌卡因合用,-盐酸瑞芬太尼(瑞捷),芬太尼（Fentanyl) 1960年舒芬太尼(Sufentanil) 1974年 阿芬太尼(Alfentanil) 1976年瑞芬太尼 1993年 临床试验 1996年 美国临床批准德国临床批准宜昌人福药业有限责任公司，2002年1月2002年5月临床试验，2003年3月正式临床应用,瑞芬太尼的发展史,镇痛效应 激动阿片受体产生镇痛作用直接作用于脊髓后角抑制疼痛的发生激活脑干部位疼痛上行传导抑制通路作用大脑皮质改变对疼痛的情绪反应瑞芬太尼的镇痛效价比芬太尼略强，约为 吗啡的100180倍 哌替啶的6001100倍,盐酸瑞芬太尼,盐酸瑞芬太尼是芬太尼家族新一代超短效麻醉镇痛药，为阿片受体激动剂，镇痛作用强 作用时间短，停药后510min作用消失，与持续输注时间无关 瑞芬太尼在体内通过非特异性酯酶代谢，重复或持续输液体内无蓄积 给药剂量和速度可根据麻醉深度和手术的需要快速、灵活调整,盐酸瑞芬太尼,药物代谢不受病人体内非典型胆碱酯酶的影响 代谢不依赖器官功能，故肝、肾功能不全不影响其作用持续时间，无需调整剂量 代谢与患者性别、年龄、体重及肝、肾状态无关 212岁小代谢与成人无异,盐酸瑞芬太尼,盐酸瑞芬太尼,体内无蓄积，作用510分钟消失,持续注射或重复用药均不产生蓄积现象消除迅速静注时间长短不影响持续输注半衰期代谢物无生物活性,CONTEXT-SENSITIVE HALF TIME,Adapted from Egan TD, et al. Anesthesiology. 1993;79:881-892.,Minutes Since Beginning of Continuous Infusion,1007550250,0 100 200 300 400 500 600,Fentanyl,Alfentanil,Sufentanil,Remifentanil,Time to 50% Decreasein Blood Concentration(Minutes),注：持续输注4小时后停止给药，作用部位药物浓度下降一半的时间,特点一：苏醒迅速、恢复完全,Glass PSA.J clin Anesth.1995;7:558-563. Rev Bras Anestesiol, 2001;51:146-159.,特点二：治疗指数最高,Enno Freye Joseph Victor Levy,Opioids in Medicine.,2-12岁儿童,65岁老年人,肥胖患者,拟胆碱酯酶缺陷患者,1.,2.,3.,代谢过程与患者年龄、体重、肝、肾功能、拟胆碱酯酶活性无关,5.,4.,肝、肾功能不全患者,Anesth Analg, 2002;95:1305-1307. Eur J Anaesthesiol, 2002;19:839-840.,特点三：特殊人群首选用药,特殊人群,特点四： 血流动力学稳定,特点五： 协同作用,特点六： 保护作用,心肌保护作用脑保护作用减轻内毒素性急性肺损伤减轻视网膜损伤不产生认知功能障碍,用于全麻诱导 起效较芬太尼快，约1.5min左右，作用强度比芬太尼稍强。诱导插管剂量一般为12g/kg，或以1g/kg注射后0.5 (0.10.3) g/kg/min输注。REM可引起血压和心率中等程度降低，部分病人SBP和HR降低超过20%。阿托品和胃长宁对其心率减慢有效,在全麻中的应用,与丙泊酚复合应用 在TIVA中，镇静和镇痛可分别控制。对于门诊短小手术或其它需要病人麻醉后尽快恢复的检查治疗的病人，丙泊酚目前是很好的选择。镇痛药中芬太尼使用较多，但有时剂量会受限是因为担心长时间应用产生体内蓄积而延长恢复时间。REM则为较佳选择,在全麻中的应用,与吸入麻醉药复合应用 REM以与年龄相关方式降低异氟醚MAC。在40岁的中年人，REM血药浓度达到1.2ng/ml时，可使异氟醚的MAC降低50%，而且随年龄增大，该作用进一步增强。但在血药浓度达到32ng/ml时，产生“封顶”效应，异氟醚MAC降低91%，再增加REM剂量也不能使异氟醚MAC降至零,在全麻中的应用,其特点特别适用于门诊手术。Lacasta比较REM、阿芬太尼和异丙酚用于球后阻滞时的镇静，观测病人的血流动力学指标、呼吸抑制、镇静、术后恢复和病人满意程度。结果三种药物均能达到满意的镇静效果， REM血流动力学稳定，呼吸抑制最少。单次剂量 1g/kg用于电休克治疗，可减少异丙酚睡眠剂量，减少癫痫样发作时间。REM亦可用于结肠镜检查、脑立体定位活检、纤维喉部手术,门诊手术麻醉,传统剖腹产手术全麻诱导，不宜使用阿片药物，主要考虑其对胎儿的呼吸抑制。REM具有作用时间短，体内转化快的优点，麻醉诱导时使用对胎儿出生后无呼吸抑制与镇静作用。虽易透过胎盘屏障进入胎儿体内，但可迅速代谢和再分布，因而也可连续输注(但应小于常规剂量；存在不同争议，如剂量、停药时间等),用于全麻剖腹产手术,“快通道”心脏外科,给药剂量和速度可根据麻醉深度和手术需 要快速而精确地调整良好的血液动力学稳定性术后较早恢复自主呼吸完成手术后2小时气管满意拔管缩短ICU时间,用于心脏手术麻醉,婴幼儿“快通道”心脏手术麻醉,非体外循环冠状动脉搭桥术“快通道”麻醉,脊柱侧弯矫形术“快通道”麻醉,REM具有良好的循环稳定性，而无体内蓄积和术后残余作用，适合于老年病人麻醉。将全麻胃大部切除手术老年病人分为两组，一组采用REM 1g/kg +0.5g/kg/min，另一组采用芬太尼0.1mg重复静注，结果显示两组病人术中血流动力学稳定性和神经内分泌反应（血浆生长素和胰岛素）均控制较好，但部分时间点REM优于芬太尼组,用于老年病人麻醉,REM主要通过非特异性酯酶代谢，不依赖肝肾功能，其主要代谢产物GI90291，效价只有REM的0.10.3%，经肾脏排泄。一般用于肝肾功能不全病人无顾忌，但严重肝功能不全时，病人对REM的呼吸抑制作用更加敏感，如果伴有低蛋白，血浆游离REM增加，容易加重呼吸抑制,用于肝肾功能不全病人, 212岁儿童输注瑞芬太尼0.5mg/kg 1分钟后，其血药浓度与输注同等剂量瑞芬太尼的成人相似药代动力学参数（分布容积、清除率和半衰期）与经体重差异校正后的成人相似,用于儿童病人,给药前建议将瑞芬太尼溶解到浓度为20mg/ml 、25mg/ml，50mg/ml或250mg/ml稀释后的瑞芬太尼溶液可在室温下保存24小时，可用以静脉注射液定量稀释为20250mg/ml浓度的溶液不含任何抗菌剂或防腐剂，因此在稀释过程中应保持无菌状态，配后应尽快使用,1. 灭菌注射用水 2. 5%葡萄糖注射液 3. 5%葡萄糖+0.9NaCl注射液 4. 0.9%NaCl注射液 5. 0.45%NaCl注射液用乳酸林格氏液稀释的浓度为20250mg/ml的瑞芬太尼溶液在室温下可放置4小时,宫腔、腹腔镜检以0.01-0.5g/kg/min输注给药 麻醉后止痛以0.05-0.1g/kg/min输注，直至术后30-45min TIVA复合丙泊酚。配方：REM0.05-0.2g/kg/min+丙泊酚7.2-8.4mg/kg/h(依据具体情况调控)或单剂量1.5mg/kg，置入喉罩保留呼吸。或复合2mg咪达唑仑,用法用量,术后镇痛：REM16-20g/kg（1mg-2mg）+胃复安20mg+地塞米松20mg+生理盐水100ml，2ml/h，PCA0.5ml/次，锁定时间10min 神经阻滞或区域阻滞，可在局麻前90s，以0.25-0.5g/kg静脉注射给药。输注0.02-0.123g/kg/min。合并小剂量咪达唑仑1-2mg输注剂量减至0.065g/kg/min，作用增强，副作用减少。若出现呼吸抑制，需减量。TCI：1.5-2.0ng/ml。,用法用量,无痛人流术配方：1.2mg/kg丙泊酚+1g/kgREM60S静推。以0.1g/kg/min持续输注，丙泊酚剂量减为1.0mg/kg静注 冠状动脉搭桥术，作TIVA时，单剂量2-5g/kg，滴注用1，1.5，2.0g/kg/min，丙泊酚3mg/kg/min 颅脑手术诱导：咪达唑仑0.07mg/kg+硫喷妥钠4-6mg/kg，维库溴铵0.2mg/kg+REM1g/kg/min，插管后REM0.4g/kg/min，复合67%笑气。若有手术应激反应可在5min内5次给予大剂量1g/kg，或将滴速调至0.8g/kg/min。若有低血压发生，以0.2g/kg/min幅度下降或给予电解质输液,用法用量,肝功严重受损 呼吸抑制敏感性术后替代性镇痛(痛敏相关问题)不可与血、血清等血液制品经同一路径输注给药,注意事项,禁忌症禁用于对芬太尼类药物过敏的病人制品中含有甘氨酸，禁用于硬膜外或鞘内途径给药禁与单胺氧化酶抑制剂合用,呼吸抑制 肌肉僵直 心率减慢,不良反应,吗啡的应用现状,-盐酸氢吗啡酮(锐宁),氢吗啡酮（Hydromorphone）、二氢吗啡酮或双氢吗啡酮吗啡的长效半合成衍生物，强效作用于中枢阿片受体1924 年在德国被成功合成 ，1926 年被引入临床中应用。到1933 年已经有 200 余篇文献报道了其镇痛效能，早期应于手术麻醉中于1997 年在英国上市后开始用于慢性疼痛的治疗，缓解癌性疼痛,Chaplan SR, Duncan SR, Brodsky JB, Brose WG. Morphine and hydromorphone epidural analgesia. Anesthesiology 1992;77:1090-4.Pigni A, Brunelli C, Caraceni A. The role of hydromorphone in cancer pain treatment: a systematic review. Palliat Med. 2011,在欧美国家，氢吗啡酮被制成多种制剂（Inj. Tab. Soul. et all），广泛应用于各种中、重度疼痛的镇痛治疗据美国零售药品年处方量统计显示，氢吗啡酮于2000 年、2001 年连续两年处方数量位居前列2006-2007 年，美国处方量达490 万份，约170 万门诊病人使用2008 年，处方量为250 万份（生产量：3300kg）；2011 年，处方量达350 万份（生产量：3455kg）,Form IMS data,77,Global mean：1.2363mg,2007 年全球氢吗啡酮人均消费量（中国由于无此药品应用，未显示数据）,78,宜昌人福药业于 2004 年底立项，近 10 年研发，2013年上市生产剂型：氢吗啡酮注射制剂，属 3 类化药新药国内目前还有申报氢吗啡酮原料及其缓释片剂，处于研发中,79,化学结构,吗啡的衍生物，氢吗啡酮有一个6-酮基的基团和在7、8 位置上的氢化双键,80,适应症、等效剂量表,适应症：用于减轻如下原因导致的中度至重度疼痛：外科、癌症、创伤(软组织和骨骼)、胆绞痛、心肌梗塞、烧伤、肾绞痛,同类药物的大致等效剂量,81,常见不良反应和禁忌证,胸闷、头晕镇静恶心、呕吐面部潮红、烦躁不安兴奋、口干瘙痒,对氢吗啡酮、氢吗啡酮盐过敏者有呼吸抑制症状缺少心肺复苏装置或监护设备的患有严重或急性期哮喘存在胃肠梗阻风险的，尤其是麻痹性肠梗阻,82,特 点,1、起效快2、镇痛作用是吗啡的 8-10 倍3、代谢产物无活性（对器官无毒性作用）4、副反应少（恶心、呕吐、幻觉）5、适合癌痛