降糖培训2013贝加新专家

复旦大学内分泌糖尿病研究所,改善餐后高血糖贝加更快更强更安全,强化血糖控制达标的意义,国际大型的循证医学研究UKPDS研究证实,第一时相与餐后高血糖,定义,第一时相与糖尿病进展,干预措施,内容提要,那格列奈改善餐后，更快更强更安全,05100,时间(分钟),第一时相,第二时相,基础,葡萄糖刺激,生理性胰岛素分泌,第一时相与餐后高血糖,定义及检测,糖尿病进展,干预措施,内容提要,那格列奈直击餐后，更快更强更安全,7,Ref:NEnglJMed2010;362:1090-101.March25,2010,中国糖尿病流行病学,8,糖尿病,冠心病25%,糖尿病肾病2%,视网膜病17%,脑血管病10%,MorganCL.DiabetMed2000;17:146-51,糖尿病的慢性并发症,糖尿病足18%,9,2型糖尿病的治疗,改变不良生活习惯,减肥,10,什么是HbA1c,HbA1c是葡萄糖与红细胞中的血红蛋白发生非酶催化反应的产物由于红细胞的寿命一般为120天，因此HbAlc水平反映的是在检测前120天内的血糖水平。空腹和餐后2小时血糖只是诊断糖尿病的标准当HbAlC9时，说明患者存在着持续性高血糖，可以出现糖尿病肾病、动脉硬化、白内障等并发症,离子交换高压液相色谱测定HbA1c,HbA1c是评价降糖药物疗效的金指标,11,血糖控制达标的意义,国际大型的循证医学研究UKPDS研究证实：,StrattonIM,AdlerAI,NeilHA,etal.BMJ.2000;321:405-412.,HbA1c每下降1%,降低HbA1c可降低2型糖尿病相关并发症风险,12,口服降糖药,胰岛素促泌剂抗高血糖药,磺脲类：格列本脲,格列吡嗪,格列齐特,格列喹酮,格列美脲格列奈类：瑞格列奈,那格列奈,米格列奈,双胍类：二甲双胍糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖格列酮类：罗格列酮,吡格列酮,口服降糖药的类型,KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32S40.,口服降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂,双胍类,格列酮类,第一时相（早时相）胰岛素分泌的生理意义,抑制肝脏内源性葡萄糖产生促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度，抑制急性高糖抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达,改善第一时相胰岛素分泌缺陷是糖尿病干预的重要策略,基因易感性环境,糖耐量正常,糖耐量受损,糖尿病,胰岛素抵抗,疾病的发展过程,第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷在IGT阶段开始出现，随T2DM病程进展恶化。,第一时相与餐后高血糖,定义及检测,第一时相与糖尿病进展,干预措施,内容提要,那格列奈直击餐后，更快更强更安全,17,降低餐后高血糖使患者心血管显著受益,IGT患者,2型糖尿病患者,1,1.ChiassonJLetal.JAMA.2003，290:486-94.2.HanefeldM,etal.EurHeartJ2004;25:1016,2,18,指南推荐：,重视餐后血糖的管理与监测,2007年IDF餐后血糖管理指南,应强调餐后高血糖的危害对餐后血糖升高的患者应采取治疗措施降低血糖要使餐后血糖达标可考虑非药物和药物治疗两种方式餐后2小时血糖控制在7.8mmol/l以下,19,导致患者餐后血糖升高的原因是第一时相胰岛素分泌缺乏,NovartisdataonfileStudyP117,第一时相与餐后高血糖,定义及检测,第一时相与糖尿病进展,干预措施,内容提要,那格列奈直击餐后，更快更强更安全,第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷的干预,速效胰岛素类似物非磺脲类促泌剂-那格列奈DPP-IV抑制剂肠促胰岛素类似物,22,什么是那格列奈,那格列奈是新型速效和短效促胰岛素分泌剂那格列奈能快速恢复患者胰岛素第一时相分泌有效控制餐后血糖高峰，被称为“餐时血糖调节剂”那格列奈促进餐后胰岛素分泌的特点是“快开快闭”,DunningBE.Diabetes1999;48(Suppl1):446.,60300306090120150180210,80604020020,时间(分钟),给药,对照,那格列奈,瑞格列奈,胰岛素变化(U/ml),那格列奈快速恢复早时相胰岛素分泌,雄性猕猴那格列奈n=7瑞格列奈n=7对照n=4,第一时相与餐后高血糖,定义及检测,第一时相与糖尿病进展,干预措施,内容提要,那格列奈改善餐后，更快更强更安全,“快开快闭”作用模式的特点是起效迅速，作用短暂，快速解离，受体作用半衰期仅2秒，而瑞格列奈在3分钟左右“快开快闭”独特的作用模式贝加在葡萄糖敏感状态下选择性地刺激胰腺细胞释放胰岛素；,Ref:HuSetal.JPharmacolExpTher2000;293:444-52.,贝加独特的作用通道,26,Ref:HollanderPAetal.Diabetes2000;49(Suppl1):449-P(studyB355),贝加快速恢复第一时相胰岛素分泌，控制餐后血糖高峰,6050403020100,1401201008060402002040,01234,那格列奈120mg安慰剂,胰岛素的变化(U/ml),血糖的变化(mg/dl),用药后时间（小时）,血浆胰岛素血浆血糖,01234,用药后时间（小时）,贝加刺激胰岛素分泌速度更快，餐后30分钟贝加组胰岛素的浓度明显高于瑞格列奈。,与瑞格列奈相比，贝加恢复第一时相胰岛素分泌的作用更强,Ref:JyotiB,YuliaH,JerryR,JamesF,MealtimeGlucoseRegulationWithNateglinideinHealthyVolunteers.DiabetesCare.2001;24(1):74-77.,Ref:JyotiB,YuliaH,JerryR,JamesF,MealtimeGlucoseRegulationWithNateglinideinHealthyVolunteers.DiabetesCare.2001;24(1):74-77.,贝加更好的控制餐时血糖高峰,贝加与瑞格列奈相比，更好的控制了餐时高血糖并且有效降低了低血糖发生的风险。,29,HbA1c7患者比例,E.standl,D,etal,Diabetes2001,50:A445,N=70N=74,38%,60%,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,那格列奈120mgtid,阿卡波糖100mgtid,那格列奈组与阿卡波糖组T2DM患者HbA1C7%达标情况,降低HbA1c的达标率与阿卡波糖比较,30,二甲双胍500mgtid(n=98),0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,0.8,1.6,HbA1C较基线值的变化(%),那格列奈120mg+二甲双胍500mgtid(n=81),HortonEetal.CurrMedResOpin2004:20;6:883-889,那格列奈与二甲双胍合用可使70%的患者HbA1c达标,入组时HbA1c8.3%HbA1c8.2%,31,那格列奈联合二甲双胍，HbA1c持续2年达标,32,Novartisdataonfile;SchatzH.ExpClinEndocrinolDiabInpress,德国调查研究(n=11474)证实那格列奈与二甲双胍联用的价值,33,那格列奈与二甲双胍联合应用的原理,二甲双胍,那格列奈,肝糖输出,空腹血糖,降低餐后血糖,微血管病变大血管病变(心血管危险),HbA1c,恢复早相胰岛素分泌,UKPDS,DECODEstudy,34,那格列奈与二甲双胍联合治疗，低血糖事件更少,VS20%格列苯脲+二甲双胍,2.8%那格列奈+二甲双胍,低血糖：血糖水平2.8mmol/L,VS7%瑞格列奈+二甲双胍,2%那格列奈+二甲双胍,低血糖：血糖水平2.8mmol/L,SchwarSL.etal.DiabetesObesityandMetabolism.2007,RaskinP,etalDiabetesCare2003.26(7):2063-2068,35,更多患者HbA1c达标低血糖发生更少,那格列奈+二甲双胍黄金搭档,及早联合更多获益,*血糖水平3.3mmol/l伴有低血糖症状,病人数2,204293769436事件数855384,DelPratoS,etal.DiabetesCare2003;26(7):2075-2080.,73792237104322920,那格列奈低血糖发生率与安慰剂相似,4.5,7.1,0.2,0.2,0.2,0,0.9,0.8,0,2,4,6,8,所有病人,64岁病人,事件,/100,病人月,那格列奈,格列苯脲,安慰剂,二甲双胍,37,1.7%,17.8%,胃肠道不良反应发生率(%),P=0.0000,N=118N=119,0,5,10,15,20,那格列奈120mgTID,阿卡波糖100mgTID,贝加胃肠道耐受性显著优于阿卡波糖,那格列奈独特的代谢途径,在肝脏中主要通过CYP2C9酶系统进行代谢,通过肾脏排泄,16%以原药排泄,代谢产物的降糖效力比母体小3-6倍.,39,ChoudhuryS,etal.JClinPharm2000;40:634-40,健康志愿者和活检证实肝硬化各8例,服药后时间(小时),贝加在肝硬化患者中药代与健康对照相似,肝肾功能不全患者应用贝加安全性好,40,DevineniD,etal.JournalofClinicalPharmacology.2003;43:163-170,在中度至严重肾功能不全（肌酐清除率15-50ml/min）的糖尿病患者和需透析的患者，那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比，其差别未达到具有临床意义的程度,健康人群（n=10）糖尿病肾病患者（n=10）,服药后时间（小时）,贝加在中重度肾功能不全患者药代与健康对照相似,理想的餐时血糖控制剂那格列奈,快速恢复第一时相胰岛素分泌，快速起效疗效可靠，餐后血糖控制达标好与二甲双胍合用可使更多患者HbA1c达标低血糖风险小，特别是对肝肾功能不全的患者耐受性好，胃肠道反应少,42,与其他口服降糖药比较,VS磺脲类药物,43,VS瑞格列奈贝加刺激胰岛素分泌速度更快，餐后30分钟贝