甲亢治疗若干问题李2

甲状腺功能亢进症治疗若干问题,浙江大学附属第一医院内分泌科李成江,1、甲巯咪唑VS丙基硫氧嘧啶2、131I治疗甲亢再认识3、妊娠期甲亢的治疗,甲巯咪唑VS丙基硫氧嘧啶,抗甲状腺药物（ATD）于20世纪40年代开始应用于临床，至今仍是甲状腺功能亢进症尤其Graves病治疗的基础一般适用于两种情况：作为甲状腺功能亢进症（Graves病）的基本治疗，或作为放射治疗和外科手术前的准备用药对其作用机制、药代动力学及药效动力学的了解也比较深入，但在实际应用时仍有许多悬而未决、尚存争议的问题,甲巯咪唑(1-甲基-2-巯基咪唑,他巴唑, MMI) -咪唑类丙基硫氧嘧啶(6-丙基-2-硫氧嘧啶, PTU) -硫脲类,两种药物的主要作用机制是抑制甲状腺激素合成，对已合成的甲状腺激素无效PTU还能抑制T4在甲状腺和外周组织转化成T3，但所需的药物剂量较大（大于600mg/天）, MMI的血浆半衰期明显长于PTU，可以采用单次顿服（30-45mg/日）的给药方法，与大剂量PTU （300-450mg/日)，分2-3次口服的疗效相当 有许多研究发现MMI效果优于PTU ，因其起效快、严重不良反应发生较少、患者的依从性更好,一项回顾性研究： MMI 10mg, tid (66例)或PTU 100mg, tid(17例)，比较血清T4和T3 恢复正常的速度，结果表明MMI治疗比PTU更快使甲状腺功能恢复正常另一项前瞻性临床试验显示：71例Graves病患者随机接受MMI 15mg/天或PTU 150mg/天治疗12周，每月检测FT3和FT4， MMI组所有时间点检测的FT3和FT4值均低于PTU组,由于血浆半衰期较长， MMI可以每天一次顿服，而PTU需要多次给药前瞻性研究表明患者依从性比率（根据药片计数评估，按时服用80以上的给药为依从性好） MMI为83， PTU为52，（p3天者,甲亢131I治疗的适应证(2) 中华医学会（2004.3）：临床技术操作规范核医学分册,1.Graves甲亢患者2.抗甲状腺药物疗效差、过敏或多次复发、 或术后复发的青少年Graves甲亢患者3.Graves甲亢伴白细胞或血小板减少的患者4.Graves甲亢伴房颤的患者5.Graves甲亢合并桥本摄131I率增高的患者,甲亢131I治疗的相对适应证中华人民共和国卫生部医政司（1997）：核医学诊断与治疗规范,1.年龄小于25周岁的甲亢患者2.甲亢合并心脏病或肝病患者3.甲亢伴白细胞或血小板减少4.结节性甲状腺肿合并甲亢者5.甲状腺131I有效半衰期3天者,甲亢131I治疗的禁忌证(1) 中华人民共和国卫生部医政司（1997）：核医学诊断与治疗规范,1. 妊娠而不愿终止妊娠的甲亢患者 2. 甲状腺极度肿大并有压迫症状者,甲亢131I治疗的禁忌证(2) 中华医学会（2004.3）：临床技术操作规范核医学分册,1.妊娠或哺乳期患者 2.急性心肌梗死患者 3.严重肾功能障碍的患者,131I治疗剂量,在我国，计算法是目前是最常用的方 法，符合个体化治疗 半固定剂量法和固定剂量法，方法简 单，个别医院使用 无论是使用哪种方法，均会发生治疗 后甲减，使用固定剂量法，甲减的发 生几率高于其他方法,131I治疗剂量难有最佳剂量,一次治疗后刚好达到甲功正常是困难的未被破坏的组织在促甲状腺激素受体的反复刺激下可能导致甲亢复发一般来说，治疗后发生甲减更常见 Sridama V, McCormick M, Kaplan EL,Fauchet R, DeGroot LJ. Long-term followup study of compensated low-dose 131I therapy for Graves disease. N Engl J Med 1984;311:426-32. Douglas S. Ross, M.D. Radioiodine Therapy for Hyperthyroidism . N Engl J Med 2011;364:542-50,131I治疗甲亢的目的,尽早治愈甲亢（甲减或甲功正常）、缩短甲亢持续时间而不是避免甲减的发生，已成为公认的131I治疗目标要求,大剂量131I比小剂量131I治疗能更快实现甲亢治愈，从而降低甲亢相关的死亡率。131I治疗是安全的，但是大多数患者会发生治疗后甲减，需要个体化剂量的甲状腺激素终生替代治疗。这种疗法既解决了甲亢的治疗问题，也最大限度降低了甲减相关性疾病发生率 美国内分泌医师学会（AACE）甲亢及甲减临床指南,对131I治疗后甲减的认识,过去认为：甲减是131I治疗的并发症或副作 用等 现在观点：甲减是治疗的一种转归或是期 望的结局 相比甲亢甲减的治疗更容易，危害程度更轻,妊娠期甲亢的治疗,妊娠期甲亢主要包括两种类型妊娠一过性甲状腺毒症 ( gestational transient thyrotoxicosis, GTT )，与hCG浓度增高有关，是妊娠早期甲亢最常见的原因妊娠Graves病，与甲状腺自身免疫异常有关,GTT临床特点,常在妊娠前三个月发生是一种hCG相关性甲亢, hCG增高的水平与病情的程度相关 无自身免疫性甲状腺疾病史 TRAb及TPOAb阴性甲状腺功能的改变多为暂时性，不需治疗妊娠剧吐一过性甲亢（THHG）：伴剧烈恶心、呕吐，体重下降5%以上、严重时出现脱水和酮症,妊娠期甲亢的治疗,抗甲状腺药物治疗 首选 手术治疗 合适时机 放射性131I治疗 禁忌,妊娠期甲亢ATD的比较,丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑 胎儿/母体药物浓度比 0.27-0.35 0.72-1.0 胎盘通过率 低 较高先天畸形发生率 3% 2.7% 胚胎发育不良 先天性皮肤缺损 气管-食管瘘 面部畸形等 药物选择 优先,妊娠期甲亢ATD的应用,1、最大剂量PTU 50-100mg，q8h2、治疗初期每2周查甲功，以后延长至2-4周一次3、临床症状和甲状腺功能改善，ATD的剂量应当减 半4、多数患者在3-8周甲功恢复正常5、当患者依赖最小剂量的ATD（PTU 50mg/天）维 持甲功正常持续数周后，可以停药6、目前主张维持治疗至妊娠32周，避免复发7、如果复发可以再次用ATD治疗,妊娠期甲亢的治疗目标,尽量小的ATD剂量尽快控制症状尽早甲功正常，血清FT4 在正常值上限和正常值的上1/3范围 TSH水平不能作为妊娠甲亢治疗时的监测目标保证母亲和胎儿无并发症发生,ATD与其它药物的联合使用,1、ATD与L-T4联合使用 合用L-T4后，ATD控制甲亢的剂量需要增加，所以妊娠期甲亢一般不建议联合使用L-T42、普奈洛尔的应用 普奈洛尔（心得安）增加子宫活动和延迟子宫颈扩张，可能引起自然流产、胎儿宫内生长迟缓、产程延长、新生儿心动过缓等并发症，妊娠时慎用,ATD与哺乳,丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑 乳汁/母体摄入量比 0.025% 0.1-1.17% 乳汁透过率 低 较高药物选择 优先 第二线药物,哺乳期使用PTU 150mg/天或MMI 10mg/天对婴儿 脑发育没有明显影响，应当监测婴儿的甲状腺功能 哺乳完毕后服ATD，间隔3-4小时再