生物化学(王镜岩版)第八章脂代谢(中文

Chapter8MetabolismofLipids,8.1Metabolismoftriacylglyceroles(三酰甘油)BreakdownoftriacylglycerolesSynthesisoftriacylglyceroles8.2Metabolismofphospholipids(磷脂）8.3Metabolismofcholesterol（胆固醇）,脂类是脂肪和类脂的总称，是一大类不溶于水而易溶于有机溶剂的化合物。脂肪磷酸甘油酯磷脂鞘磷脂脑苷脂鞘脂神经节苷脂胆固醇及其酯,类脂,脂类,糖脂,脂类代谢对于生命活动具有重要意义。（1）脂肪氧化可比其他能源物质提供更多的能量。每克脂肪氧化时可释放出38.9kJ糖-为17.2kJ蛋白质-为23.4kJ（2）类脂及其衍生物具有重要生理作用。代谢的中间产物是合成激素、胆酸和维生素等的基本原料，维持正常活动有重要作用。（3）人类的某些疾病如动脉粥样硬化、脂肪肝和酮尿症等都与脂类代谢紊乱有关。,第一节脂类的消化、吸收和转运,一、脂类的消化（十二指肠）,乳化剂：胆汁盐、磷脂酰胆碱，都由肝脏产生P231磷脂酰胆碱结构P232图28-2几种胆汁盐的结构,胃脂肪酶：逐步消化胰腺分泌的脂类水解酶：胰脂肪酶（水解三酰甘油的C1、C3酯键，产物是2-单酰甘油、脂肪酸）胰酯酶：水解单酰甘油、胆固醇酯、维生素A酯磷脂酶A1、A2、C、D（水解磷脂，产生溶血磷酸和脂肪酸）P231图28-1磷脂酶类的作用位点辅脂酶（Colipase）（它和胆汁共同激活胰脏分泌的胰脂肪酶原，并维持胰脂肪酶的活性）,二、脂类的吸收,单酰甘油、脂肪酸、胆固醇、溶血磷脂、脂溶性维生素可与胆汁盐乳化成混合微团（20nm），被肠粘膜的柱状表面细胞吸收。,被吸收的脂类，在柱状细胞中重新合成三酰甘油，结合上载脂蛋白、磷酯、胆固醇，形成乳糜微粒（CM），经胞吐排至细胞外，释放到血液。在脂肪组织和骨骼肌毛细血管中，在脂蛋白脂肪酶（lipoproteinlipase,LPL)作用下，乳糜微粒中的三酰甘油被水解为游离脂肪酸和甘油，游离脂肪酸被这些组织吸收，甘油被运送到肝脏和肾脏，经甘油激酶和甘油-3-磷酸脱氢酶作用，转化为磷酸二羟丙酮,三、脂类转运和脂蛋白的作用,脂蛋白：是由疏水脂类为核心、围绕着极性脂类及载脂蛋白组成的复合体，是脂类物质（甘油三脂和胆固醇脂）的转运形式。脂蛋白的分类及组成：参见P292表29-1各种脂蛋白的组成。,四、贮脂的动员（mobilization),贮存于脂肪细胞中的甘油三酯在激素敏感性脂肪酶（hormonesensitivetri-glyceridelipase,HSL）的催化下水解并释放出脂肪酸，供给全身各组织细胞摄取利用的过程称为脂肪动员。,激素敏感脂肪酶（HSL）是脂肪动员的关键酶。主要受共价修饰调节。,激素敏感脂肪酶,肾上腺素去甲肾上腺素胰高血糖素,胰岛素前列腺素E2,第二节脂肪的分解代谢(Breakdownoftriacylglyceroles)一.脂肪的水解(Hydrolysisoftriacylglyceroles),二、甘油的分解代谢（CatabolismofGlycerol）,脂肪酸的-氧化,脂肪酸的-氧化作用是指脂肪酸在氧化分解时，碳链的氧化、水合、氧化、断裂均发生在脂肪酸的-位，即脂肪酸碳链的断裂方式是每次切除2个碳原子。脂肪酸的-氧化是饱和脂肪酸的主要分解方式。脂肪酸的-氧化在线粒体中进行.,三.脂肪酸的分解代谢,（1）脂肪酸氧化学说的发现,1904年，Franz和KnoopP235图28-6苯基脂肪酸氧化试验用苯基标记含奇数碳原子的脂肪酸，饲喂动物，尿中是苯甲酸衍生物马尿酸。用苯基标记含隅数碳原子的脂肪酸，饲喂动物，尿中是苯乙酸衍生物苯乙尿酸（苯乙酰-N-甘氨酸）。结论：脂肪酸的氧化是从羧基端-碳原子开始，每次分解出一个二碳片断。,（2）脂肪酸氧化过程,P235图28-7线粒体中脂肪酸彻底氧化的三大步骤长链脂肪酸氧化分解为乙酰-CoA-氧化乙酰-CoA进入柠檬酸循环还原型辅酶的氧化磷酸化,1.*饱和脂肪酸的氧化,活化(细胞质）,在线粒体外或胞浆中被活化，形成脂酰CoA，然后进入线粒体进行氧化。在脂酰CoA合成酶催化下，由ATP提供能量，将脂肪酸转变成脂酰CoA：,脂酰-CoA合酶家族对脂肪酸的链长具有要求：内质网膜型脂酰CoA合酶：活化长链脂肪酸（12C以上）线粒体外膜型脂酰CoA合酶：活化中、短链脂肪酸（410C）中、短链脂酰CoA直接进入线粒体,在线粒体外生成的脂酰CoA需进入线粒体基质才能被氧化分解，此过程必须要由肉碱（肉毒碱）携带，借助于两种肉碱脂酰移位酶（酶和酶）催化的移换反应才能完成。其中肉碱脂肪酰转移酶是脂肪酸-氧化的关键酶。HOOC-CH2-CH（OH）-CH2-N+-（CH3）3,转运（脂酰-CoA的肉碱穿梭机制）,肉毒碱(3-羟基-4-三甲氨基丁酸),肉毒碱(3-羟基-4-三甲氨基丁酸),脂酰CoA进入线粒体的过程,*,脂肪酸氧化途径：氧化、水合、氧化、断裂,I、脂酰CoA脱氢生成-反式烯脂酰CoA,FADH2的电子经ETF（电子传递黄素蛋白，CoQ-氧化还原酶）直接进入电子传递链,P237图28-9脂肪酸-氧化通过脂酰-CoA脱氢酶与电子传递链相连,三种脂酰CoA脱氢酶对脂肪酸的链长具有专一性,II、2反式烯脂酰CoA水化生成L-羟脂酰CoA-烯脂酰CoA水化酶,III、L-羟脂酰CoA脱氢生成-酮脂酰CoAL-羟脂酸CoA脱氢酶,IV、-酮脂酰CoA硫解生成乙酰CoA和（n-2）脂酰CoA酮脂酰硫解酶,脂肪酸-氧化的特点：-氧化过程在线粒体基质内进行；-氧化为一循环反应过程，由脂肪酸氧化酶系催化，反应不可逆；需要FAD，NAD+，CoA为辅助因子；每循环一次，生成一分子FADH2，一分子NADH，一分子乙酰CoA一分子减少两个碳原子的脂酰CoA。,肉碱脂肪酰转移酶是脂肪酸-氧化的关键酶。,脂肪酸-氧化产生的能量,以软脂酸为例：7次循环：7X（1.5+2.5+10）+10=108ATP活化消耗：-2个高能磷酸键净生成：108-2=106ATP,软脂酸燃烧热值：9790kj-氧化释放：106ATP(-30.54)=-3237kj,7次-氧化分解产生57=35分子ATP；8分子乙酰CoA可得128=96分子ATP；共可得131分子ATP，减去活化时消耗的两分子ATP，故软脂酸彻底氧化分解可净生成129分子ATP。,-氧化的调节,脂酰基进入线粒体的速度是限速步骤，(2)长链脂酸生物合成的第一个前体丙二酸单酰CoA的浓度增加，可抑制肉碱脂酰转移酶，限制脂肪酸氧化。NADH/NAD+比率高时，羟脂酰CoA脱氢酶便受抑制。乙酰CoA浓度高时，可抑制硫解酶，抑制氧化,2.不饱和脂酸的氧化,1、单不饱和脂肪酸的氧化P240图28-12油酸的氧化3顺-2反烯脂酰CoA异构酶（改变双键位置和顺反构型）少了一次脂酰-CoA脱氢酶的作用，少了1个FADH2,2、多不饱和脂酸的氧化P241图28-13亚油酸的氧化3顺2反烯脂酰CoA异构酶（改变双键位置和顺反构型）-羟脂酰CoA差向酶（改变-羟基构型：DL型）（14622）ATP,3.奇数碳脂肪酸的氧化,奇数碳脂肪酸经过反复的氧化可以产生丙酰CoA，丙酰CoA有两条代谢途径：,（1）丙酰CoA转化成琥珀酰CoA，进入TCA。P242图28-14动物体内存在这条途径，因此，在动物肝脏中奇数碳脂肪酸最终能够异生为糖。,（2）丙酰CoA转化成乙酰CoA，进入TCAP159这条途径在植物、微生物中较普遍。,4.脂酸的其它氧化途径(1)氧化（不需活化，直接氧化游离脂酸）RCH2COOHRCOOH+CO2对于降解支链脂肪酸、奇数碳脂肪酸、过分长链脂肪酸（如脑中C22、C24）有重要作用P243图28-16,(2)氧化（端的甲基羟基化，氧化成醛，再氧化成酸）少数长链脂酸可通过氧化途径，产生二羧酸。,4、酮体（ketonebody)的代谢,肝脏线粒体中乙酰-CoA有4种去向：P244图28-17肝脏线粒体中乙酰-CoA的4种去向(1)柠檬酸循环（2）合成胆固醇（3）合成脂肪酸（4）酮体代谢乙酰乙酸、D-羟丁酸、丙酮,肝脏线粒体中的乙酰CoA走哪一条途径，主要取决于草酰乙酸的可利用性。饥饿状态下，草酰乙酸离开TCA，用于异生合成Glc。只有少量乙酰CoA可以进入TCA，大多数乙酰CoA用于合成酮体。,（1）酮体的生成（肝、肾细胞线粒体内）,（2）酮体的降解,（3）酮体生成的生理意义,酮体是肝输出能量的一种形式,形成酮体的目的是将肝中大量的乙酰CoA转移出去酮体溶于水，分子小，能通过血脑屏障及肌肉毛细管壁。脑组织不能氧化脂肪酸，却能利用酮体。长期饥饿，糖供应不足时，酮体可以代替Glc，成为脑组织及肌肉的主要能源。,第六节脂肪酸及甘油三脂的合成代谢,脂类的合成代谢：从头合成：主要在肝脏脂肪积累：脂肪组织脂肪肝：（1）动员过度（2）运输问题,A.从头合成（乙酰CoA）在胞液中（16碳以下）B.延长途径在线粒体或微粒体中脂类合成在肝脏、脂肪细胞、乳腺中占优势。,一、饱和脂肪酸的从头合成,合成部位：细胞质合成的原料：乙酰CoA（主要来自Glc酵解）NADPH（60%磷酸戊糖途径、40%苹果酸酶反应）ATPHCO3,1、乙酰CoA的转运（线粒体细胞质）转运方式：柠檬酸-丙酮酸循环P259图29-3,2、丙二酸单酰CoA的生成（供体活化）,乙酰CoA羧化酶：辅酶是生物素乙酰CoA羧化酶是脂肪酸合成的限速酶：柠檬酸激活，脂肪酸抑制。乙酰CoA是脂肪酸合成的起始引物，丙二酸单酰CoA是链的延长单位。,乙酰-CoA羧化酶的结构：（1）生物素羧基载体蛋白+生物素=生物胞素（biocytin),(2)生物素羧化酶（3）转羧基酶,P260图29-5乙酰-CoA羧化酶催化丙二酸单酰CoA的形成,3、脂肪酸合酶脂酰基载体蛋白（ACP）辅基：磷酸泛酰巯基乙胺P261图29-6磷酸泛酰巯基乙胺通过-SH与脂酰基相连，犹如摇臂，把脂酰基从一个催化中心转移到另一个催化中心。,4-磷酸泛酰巯基乙胺是ACP和CoA的共同活性基团。ACP上的Ser羟基与4-磷酸泛酰巯基乙胺上的磷酸基团相连,（1）E.coli和植物中：脂肪酸合酶由6酶ACP构成（2）酵母6种酶+ACP：ACP、-酮脂酰合成酶、-酮脂酰还原酶：脂酰转移酶、丙二酸单酰转移酶、-羟脂酰脱水酶、-烯脂酰还原酶,（3）哺乳动物(多酶融合体)7种酶+ACP结构域I：底物进入酶系进行缩合的单元，乙酰转移酶活性、丙二酸单酰转移酶、缩合酶结构域II：还原反应物的单元，ACP、-酮脂酰还原酶、-羟脂酰脱水酶、-烯脂酰还原酶结构域III：释放软脂酸的单元，软脂酰-ACP硫酯酶。多酶融合体：不同的酶以共价键连在一起，形成单一的肽链，称为多酶融合体。有利于酶的协同作用，提高催化效率。,4、脂肪酸的生物合成步骤P262图29-8C.coli中的脂肪酸合成,（1）原初反应：乙酰基（脂酰基）引物连到-酮脂酰ACP合成酶上,（2）丙二酸单酰基转移：生成丙二酸单酰-S-ACP,丙二酸单酰基供体与ACP相连。脂酰基(乙酰基)引物与-酮脂酰-ACP合成酶相连。,（3）缩合反应：生成-酮脂酰-S-ACP,释放的CO2来自形成丙二酸单酰CoA时所羧化的HCO3,脂酰基引物的羰基C攻击丙二酸单酰基供体的甲基C,（4）第一次还原反应：生成D-羟脂酰-S-ACP,形成的是D-羟脂酰-S-ACP，而脂肪分解氧化时形成的是L型。,-酮脂酰-ACP还原酶NADPH,（5）脱水反应：形成反式-烯脂酰-S-ACP,羟脂酰-ACP脱水酶,（6）第二次还原反应：形成（n+2）脂酰-S-ACP,烯脂酰-ACP还原酶NADPH,第二次循环：丁酰-S-ACP的丁酰基由ACP转移至-酮脂酰-ACP合成酶上。多数生物（尤其动物）仅限于形成软脂酸（16C），因为-酮脂酰ACP合成酶不能接受16C酰基。,（7）释放（动物）软脂酰-ACP硫酯酶软脂酰-ACP+H2O软脂酸+HS-ACP,5、脂肪酸合成的化学计量（从乙酰CoA开始）以合成软脂酸为例：由乙酰-S-CoA合成软脂酸的总反应：8乙酰CoA+14NADPH+14H+7ATP+H2O软脂酸+8CoASH+14NADP+7ADP+7Pi142.5+7=42ATP,6、脂肪酸合成途径与-氧化的比较P173表15-3软脂酸分解与合成代谢的区别。P264,7、脂肪酸合成的调节（1）酶浓度调节：乙酰CoA羧化酶(产生丙二酸单酰CoA)脂肪酸合成酶系苹果酸酶(产生还原当量)（2）酶活性的调节：乙酰CoA羧化酶是限速酶。别构调节：柠檬酸激活、软脂酰CoA反馈抑制。共价调节：胰高血糖素、肾上腺素磷酸化抑制，胰岛素脱磷酸化激活。,二、线粒体和内质网中脂肪酸碳链的延长1、线粒体脂肪酸延长酶系能够延长中、短链（4-16C）饱和或不饱和脂肪酸。延长过程是-氧化过程的逆转，乙酰CoA作为二碳片段的供体，NADPH作为氢供体。P266图29-10线粒体中脂肪酸链的延长,2、内质网脂肪酸延长酶系哺乳动物细胞的内质网膜能延长饱和或不饱和长链脂肪酸（16C及以上），延长过程与从头合成相似，只是以CoA代替ACP作为脂酰基载体软脂酰-CoA以丙二酸单酰CoA作为C2供体，NADPH作为氢供体，缩合、还原、脱水、再还原，从羧基端延长。,三、不饱和脂肪酸的合成在人类及多数动物体内，只能合成一个双键的单不饱和脂肪酸（9），如硬脂酸脱氢生成油酸，软脂酸脱氢生成棕榈油酸。植物和某些微生物可以合成(12)二烯酸、三烯酸，甚至四烯酸。某些微生物(E.coli)、酵母及霉菌能合成二烯、三烯和四烯酸。,1、去饱和途径脂酰CoA去饱和酶，催化软脂酰CoA及硬脂酰CoA分别在C9-C10脱氢，生成棕榈油酸（916:1）和油酸(918:1),P266图29-11哺乳动物体内的脂酰CoA去饱和酶反应,2、氧化脱氢（需氧）一般在脂肪酸的第9、10位脱氢，生成不饱和脂肪酸。如硬脂酸可在特殊脂肪酸氧化酶作用下，脱氢生成油酸。图,四、三脂酰甘油的合成动物肝脏、脂肪组织及小肠粘膜细胞中合成大量的三脂酰甘油，植物也能大量合成三脂酰甘油，微生物合成较少。,脂酰甘油的合成过程：P268图29-14、29-15合成原料：（1）甘油-3-磷酸：甘油的活化形式磷酸二羟丙酮(糖酵解产物)还原甘油磷酸化(只有肝中才有甘油激酶)（2）脂酰CoA：脂肪酸的活化形式,甘油+ATP磷酸甘油+ADP,磷酸二羟丙酮+NADH+H+磷酸甘油+NAD+,2RCOSCoA+,+2CoASH,RCOSCoA,五、脂代谢与糖代谢的关系（1）甘油磷酸二羟丙酮糖异生（2）植物及微生物：脂肪酸乙酰CoA琥珀酸糖异生（3）动物：奇数碳脂肪酸丙酰CoA琥珀酰CoA糖异生（4）糖磷酸二羟丙酮甘油糖乙酰CoA脂肪酸,第三节甘油磷脂的分解代谢(P245),甘油磷脂的一般结构P246图28-19各种甘油磷脂的结构P246表28-3磷脂酸脑磷脂：磷脂酰乙醇胺卵磷脂：磷脂酰胆碱,（一）甘油磷脂的基本结构：CH2-O-CO-R|R-CO-O-CH|CH2-O-PO3H-X,（二）甘油磷脂的分解代谢：,甘油磷脂的分解靠存在于体内的各种磷脂酶将其分解