甲状腺素与抗甲状腺药

,Iodine deficiency is a threat, particularly to preschool children. WHO,第40章甲状腺素与抗甲状腺药,要求：掌握抗甲状腺药物的作用原理，临床用途，不良反应和应用注意。 了解甲状腺及其激素制剂的临床应用。,go,甲状腺位于气管上端的两侧，呈蝴蝶形。分左右两叶，中间以峡部相连。甲状腺的前面仅有少数肌肉和筋膜覆盖，故稍肿大时可在体表摸到。 甲状腺由许多大小不等的滤泡组成。是腺体的分泌细胞。泡腔有胶状物，为腺体细胞分泌的贮存物。,常见甲状腺疾病：、甲状腺功能亢进（甲亢）(hyperthyroidism)2-1、甲状腺功能低下（甲低）(hypothyroidism)2-2、粘液性水肿昏厥（甲低并发症）(Myxoedema Coma),go,甲亢病因、症状和治疗,过多甲状腺激素: 替代治疗时过度使用甲状腺激素； 人类刺激甲状腺免疫球蛋白(HSTIg)。症状： 焦虑，妄想狂，情绪改变；怕热，消瘦，甲状腺肿大；眼球突出。甲亢治疗(Treatment):抗甲状腺药物（Antithyroid drugs ）；次全切除（Subtotal thyroidectomy）；放射性碘（Radioactive iodine）。,Levels of T4, T3, and TSH in Hyperthyroidism,甲低（Hypothyroidism）,比甲亢更多见：未明确诊断，尤其对中老年；低代谢率，认知能力差，笨拙；特别怕冷；水肿：面部，四肢；心动徐缓。,粘液性水肿,粘液性水肿昏迷（Myxedema Coma）,严重甲低并发症（Severe complication from hypothyroidism）医学急症（Major medical emergency）临床症状（symptoms):心动徐缓，低血压，呼吸弱；体温低、冷，脑缺氧，酸中毒。,甲低病因（Causes of hypothyroidism）,药物性阻断T3/T4形成:锂、氟化物、碘化物 合成酶缺乏(enzyme deficiency) 碘缺乏(Iodine deficiency) ：先天性呆小症促甲状腺激素受体阻断性抗体自身免疫破坏甲状腺垂体机能低下引起的TSH不足 辐射(Irradiation-induced ：131I, X-rays),第一节 甲状腺激素甲状腺激素的代谢和分泌调节:甲状腺激素(Thyroid hormone，TH)：T3、T4两种。T3是活性形式。 甲状腺以碘、甲状腺球蛋白（的酪氨酸残基）为原料，经摄碘、氧化和碘化、偶联反应而生成T3和T4。主要由TPO(甲状腺过氧化物酶)催化。 TH的合成与释放受垂体TSH（促甲状腺激素）促进，TSH受血中TH水平的负反馈调节。,甲状腺激素,三碘甲腺原氨酸（T3）,甲状腺素（thyroxin,T4）,go,甲状腺激素合成、贮存、分泌与调节,在甲状腺球蛋白(TG)上进行：1、主动转运摄取碘化物；2、碘化物氧化成活性碘, I+及使酪氨酸碘化；3、碘化酪氨酸偶联形成T3、T4，贮存于滤泡；4、蛋白水解酶作用下，释出T3、T4；5、调节：下丘脑TRH 垂体前叶TSH 甲状腺：增生、合成、释放T3/T4关键酶：甲状腺过氧化物酶(TPO)。,Storage as Thyroglobulin(TG),Thyroxine (T4) 35% total I - active hormoneTriiodothronine (T3) 5% total I - active hormoneDiiodotyrosine (DIT) 30% total I - inactive iodotyrosinesMonoiodotyrosine (MIT) 20% total I - inactive iodotyrosines,TG含8000 ug碘，人每天排泄120 ug甲状腺碘。所以，通过抑制合成使已有T3/T4耗竭，需个月以上时间。,Thyroid stimulating hormone (TSH),TSH刺激甲状腺生理活动所有环节： 促进甲状腺滤泡生长与细胞分裂; 增加血管分布; 促进甲状腺激素合成、TG水解和分泌。长期高血浆TSH引起甲状腺（增生性）肿大：地方性甲状腺肿大（缺碘）。,生理功能1、对代谢的影响： 产热效应 甲状腺激素可提高大多数组织的耗氧率，增加产热效应。甲状腺功能亢进患者的基础代谢率可增高35%左右；而甲状腺功能低下患者的基础代谢率可降低15%左右。刺激Na, K-ATPase活力与合成。,对物质代谢的作用：促进分解代谢 蛋白质代谢： 正常时，T3主要促进蛋白质合成，特别是骨、骨骼肌、肝等蛋白质合成明显增加。 T3分泌过多，反使蛋白质特别是骨骼肌蛋白大量分解，因而消瘦无力。 糖和脂肪代谢： T3促进糖的吸收，肝糖原分解 升血糖 促进外周组织糖和脂肪分解代谢，从而增加机体的耗氧量和产热量 降血糖,2、促进生长发育： 使人体正常生长发育，特别对骨骼和神经系统发育有明显促进作用。 如儿童在生长期甲状腺功能减退则智力迟钝，身体矮小呆小症(克汀病，cretinism)。 3、提高心血管与神经系统兴奋性： T3可提高神经系统兴奋性，对交感神经的兴奋作用最明显。 T3可升高受体数量，增强血管对儿茶酚胺的敏感性，使心肌收缩力增强，心率加快。 故甲亢病人常表现为容易激动、失眠、心动过速和多汗。,go,TH作用小结1. 促进生长发育: 主要促进脑和长骨的生长发育。2. 促进代谢: 增加耗氧，促进产热，提高基础代谢率。3. 心血管与神经系统：交感神经兴奋， 兴奋心脏，增强血管对儿茶酚胺类的 敏感性，兴奋中枢。,临床应用 1、缺乏TH可致呆小病或克汀病(小儿)， 应尽早补充治疗。 2、缺乏TH可致粘液性水肿（成人），用 甲状腺制剂补充治疗。 3、反馈性抑制TSH分泌，用于缓解单纯性 甲状腺肿；补充内源性甲状腺素不足。,体内过程 口服易吸收。T3作用：快、强、短。T4作用：慢、弱、短，需转化为T3起效。 不良反应 体温及基础代谢率升高，多汗、失眠、兴奋不安、心悸、心绞痛、心衰等。处理措施主要是调低剂量，必要时用-阻断药。,第二节 抗甲状腺药,一、硫脲类(sulfonylurea)包括硫氧嘧啶类和咪唑类。硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶(methylthiouracil)； 丙硫氧嘧啶 (propylthiouracil)。 咪唑类：甲巯咪唑(他巴唑，thiamazole)； 卡比马唑(甲亢平，carbimazol)。,作用机制 1、抑制TPO活性使活化、碘化、偶联受阻，抑制T/T合成。 2、抑制免疫球蛋白合成，对甲亢病因有一定治疗作用。 3、丙硫氧嘧啶还抑制外周组织5-脱碘酶 活性，使TT转变受阻。,药效特点： （1）药效缓慢，需待贮存T/T耗尽才见效（13个月基础代谢恢复正常）； （2）治疗后，因T3负反馈减弱，TSH分泌增 加，使甲状腺充血肿大、变脆及突眼加重。 （3）疗程长 (12年)，停药过早易复发。 药动学口服F 80，2小时达血浓峰值，1hr, 血浆蛋白结合率75。主要在肝脏代谢。,临床应用、内科甲亢常规治疗：轻度、不宜手术或不宜放射碘治疗的甲亢患者（如儿童、 术后）。疗程12年, 半数可愈。、甲亢术前准备：术前用本类药后可使腺体功能接近正常。利于手术, 减少出血，需在术前两周配伍应用大剂量碘。、甲状腺危象的治疗:以大剂量碘同时辅以硫脲类。,不良反应 、 严重不良反应为粒细胞缺乏症：发生率 0.30.6%，危害大。故用药期间应定期检 查血象。如发现喉痛、发热，应立即停药。、消化道不适；轻度过敏；头痛、关节痛、 淋巴结肿大；肝损害、黄疸。、突眼明显，甲癌忌用。、能透过胎盘和乳汁排出，影响胎儿。新 生儿，妊娠、哺乳妇女禁用。,go,甲状腺危象(Thyroid Storm),甲亢急性严重恶化。严重心动过速、发热、脸红、大汗、显著不安，房颤、高脉冲血压、心衰、精神错乱、脱水、休克、死亡。,Management of thyrotoxic crisis,甲状腺危象治疗： 使用丙硫氧嘧啶减少T3/T4合成，高剂量碘终止T3/T4释放；普奈洛尔控制心血管症状；地塞米松抗休克和减少T4转化为T3。,二、碘和碘化物药理作用、小剂量碘(500 mg) ：促进TH合成与分泌。、大剂量碘(6-150 mg) ：极少单独使用。抑制蛋白水解酶T3/T4释放； 抑制TPO碘化和碘化酪氨酸偶联缩合 下降T3/T4合成；抑制TSH释放及其对甲状腺的刺激作用，使甲状腺缩小、变韧、血管减少。,应用:常用：碘化钾、卢戈氏液（复方碘溶液） 1、治疗单纯甲状腺肿：小剂量，补充T3/T4 合成原料；2、甲亢术前准备：术前两周加服，缓解症状，减少手术并发症； 3、甲状腺危象治疗：抑制T3/T4大量释放。,不良反应 1、慢性碘中毒：口、眼刺激症； 急性碘中毒：血管神经性水肿，喉头水肿。 2、过量诱发甲亢和甲状腺功能紊乱。 3、碘化物可透过胎盘屏障，可进入乳汁，而影响胎儿和婴儿。,三、放射性碘 作用机制 I po或iv后被甲状腺选择性摄取,放出射线(99%)和射线(1%)。射线可破坏增生的腺体组织,由于射程短(2mm),故对周围正常组