钙通道阻滞剂与卒中

钙通道阻滞剂与卒中,高血压是卒中和其他心血管疾病最主要的可改变危险因素，随机对照试验支持使用抗高血压药物降低血压来预防卒中。对照试验荟萃分析证实，钙通道阻滞剂（CCB）预防卒中优于传统的抗高血压药物，现就卒中的流行病学情况，CCB预防卒中的优点及有关CCB预防卒中的临床对照试验及荟萃分析结果作一综述。,1卒中的流行病学情况,全世界每年有30009万卒中病例发生，约400万患者因此死亡，卒中是美国的第三大死亡原因，高血压患者发生卒中的频率超过急性心肌梗死（AMI）3倍。亚太地区心血管危险因素流行病学调查队列研究（APCSC）显示，血压升高对亚洲人群卒中发病率的影响比澳大利亚和新西兰等西方人群更显著。我国卒中发病率约为25010万人，是冠心病（CHD）的5倍。,2降压使卒中显著获益,高血压是卒中最一致、最有力的预测因素，几乎70的卒中系高血压所致。血压微小的差异可导致显著的心血管（CVD）获益，包括卒中获益。,2降压使卒中显著获益,Laws等对前瞻性队列研究和40多个随机对照降压治疗试验，包括188000例高血压约6800例卒中事件受试者进行荟萃分析提示：在亚太地区、北美和西欧6079岁人群中，收缩压（SBP）每下降10mmHg（1mmHg=0.1333kPa）可减少卒中危险约13；而且不同人群亚组（基础血压水平，不同年龄、地区、卒中亚型，有无CVD病史）获益相似。,2降压使卒中显著获益,Verdecchia等汇总28个随机对照试验179122例患者后，经meta回归分析结果也提示：SBP每下降10mmHg可预防卒中25（OR0.75，95CI0.630.90，P=0.003）。,3长效CCBs的降压特点对预防卒中有一定优势,3.1长效CCBs对盐敏感和单纯收缩期高血压（1SH）疗效显著,ISH是卒中易发的高血压类型，早年一项研究提示：CCB降低盐敏感高血压和ISH患者的SBP明显优于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEl）和受体阻滞剂（P0.005），与利尿剂无显著差异。,3.1长效CCBs对盐敏感和单纯收缩期高血压（1SH）疗效显著,Ekbom等对STOP-Hypertension-2试验中2280例老年ISH亚组患者分析证实：新的降压药CCB（非洛地平）和ACEI（依那普利）治疗组中致死和非致死卒中比传统药物受体阻滞剂和利尿剂减少25，因此认为新的降压药物（包括CCB）预防老年ISH患者的卒中明显优于传统降压药物。,3.2长效CCBs氨氯地乎能较好地控制清晨血压,Muller等证实：清晨血压升高使卒中发生率显著增加，日本Metokia等的一项研究证实清晨血压升高与总心脑血管死亡危险、出血性卒中死亡危险和脑梗死死亡危险显著相关。,3.2长效CCBs氨氯地乎能较好地控制清晨血压,Eguchi等采用动态血压（ABPM）监测76例高血压患者发现：氨氯地平降低临床SBP和24h血压均优于缬沙坦，而且氨氯地平能明显降低清晨SBP（由156mmHg到142mmHg，P0.001），而缬沙坦并无此效果，氨氯地平减少清晨血压起伏（surge）（清晨血压-夜间最低血压）明显大于缬沙坦（分别为6.1mmHg与+4.6mmHg，P0.02）；因此认为单用氨氯地平能有效控制高血压患者24hABPM和清晨血压。,4CCBs有较多抗颈动脉硬化的证据,高血压是导致卒中的重要疾病，动脉硬化贯穿了由高血压到卒中的过程中，颈动脉内膜中层厚度（IMT）是动脉硬化的重要标志，近年大量临床试验发现某些抗高血压药物能明显影响IMT。,4CCBs有较多抗颈动脉硬化的证据,Zanchetti等最先采用超声心动图（UCG）对489例高血压患者随机使用维拉帕米和氯噻酮治疗，2年后平均IMT减少分别为0082mm年和0037mm年，存在显著的差异（P002）。此后PREVENT试验对825例CHD随访平均3年后发现，氨氯地平使IMT减少了0013mm，而安慰剂组反而增厚了0033mm（P0007），提示CCBs能减少IMT。,4CCBs有较多抗颈动脉硬化的证据,Stanton等对69例高血压患者随机采用氨氯地平和赖诺普利治疗，1年后ABPM下降相似，但前者IMT减少0.048mm（95CI0.0660.031mm），而后者仅减少0.027mm（95CI0.0460.007mm），因此认为CCBs减少IMT比ACEI更明显。,4CCBs有较多抗颈动脉硬化的证据,欧洲拉西地平动脉粥样硬化（ELSA）研究对2334例高血压随机采用拉西地平和氨酰心胺治疗：4年后两组血压下降相似，但拉西地平减缓IMT年进展明显优于氨酰心胺（进展率分别为0.0087mm年和0.0145mm年)，拉西地平比氨酰心胺减少了40（P0.0073），故认为拉西地平抗颈动脉硬化独立于血压下降。,4CCBs有较多抗颈动脉硬化的证据,INSIGHT试验的两次亚组分析也显示：硝苯地平控释片能阻止IMT进展，并减慢冠状动脉斑块发展。,4CCBs有较多抗颈动脉硬化的证据,Wang等对2005年8月前的随机对照试验进行了荟萃分析，在包括3329例糖尿病或CHD患者的8个试验中：ACEI、受体阻滞剂或CCBs与安慰剂或未治疗比较，IMT减少71m年（P0.01)，,4CCBs有较多抗颈动脉硬化的证据,在包括4564例高血压患者的9个试验中：CCBs、ACEI、ARBs或受体阻滞剂与利尿剂或受体阻滞剂比较，血压下降相似，但IMT减少了3m年（P003），其中4个CCBs包括3619例患者，试验中新药较传统药总获益为减少IMT5m年（P0.007）。,4CCBs有较多抗颈动脉硬化的证据,另外5个CCBs与ACEI比较试验，包括287例高血压或糖尿病：CCBs与ACEI对血压的影响无明显差别，但CCBs比ACEI减少IMT23m年（P0.02），治疗导致的IMT变化与颈动脉腔直径变化相关，但与血压下降无关，,4CCBs有较多抗颈动脉硬化的证据,因此Wang等认为与安慰剂或未治疗比较：利尿剂受体阻滞剂或ACEI、CCBs均能减慢IMT进展，CCBs预防IMT比ACEI有效，比安慰剂和未治疗更明显，但较利尿剂受体阻滞剂的优越性并不突出。,5长效CCBs降低中心动脉压优于其他类型降压药,5长效CCBs降低中心动脉压优于其他类型降压药,CAFE正研究对ASCOT试验5个中心的2199例患者中心动脉压进行了分析，发现：尽管肱动脉SBP两组下降相似，但新药（氨氯地平群多普利）较传统药（氨酰心胺噻嗪利尿剂）中心动脉压下降明显（中心主动脉SBP：4.3mmHg，95CI3.35.4，P0.0001；中心主动脉脉压：3.0mmHg，95CI2.12.9，P0.0001）。,5长效CCBs降低中心动脉压优于其他类型降压药,Cox比例-风险模式显示CAFE队列中中心脉压与post-hoc定义的全部复合心血管（包括卒中）预后相关（未校正P0.0001，基础参数校正P0.05），因为两类药物降低肱动脉血压相似，提示中心动脉压的差异可能是解释不同临床预后的潜在机制。Sever等也认为受体阻滞剂降低中心主动脉压效果差是解释ASCOT试验中卒中预后差异的重要原因。,6CCBs预防卒中临床试验证据充分,6.1CCBs与安慰剂比较明显减少了卒中的发生,早年许多临床试验发现CCBs降压治疗比安慰剂明显减少了卒中的发生：如STONE（1996）试验：卒中减少57；Sys-Eur（1997）：卒中减少42；Sys-China（1998）：卒中减少38。,6.1CCBs与安慰剂比较明显减少了卒中的发生,1995年开始的ACTION试验纳入7665例CHD患者，平均随访4.9年后，与安慰剂对照：硝苯地平控释片（GITS）减少致残性卒中22（HR0.78，95CI0.5810.5，P0.10），尽管未达统计学意义，但有明显优势倾向，,6.1CCBs与安慰剂比较明显减少了卒中的发生,Lubsen等根据血压对这7665例CHD患者进行分层分析（52有高血压），发现硝苯地平GITS明显减少两个亚组的任何卒中和一过性脑缺血约30，减少高血压组致残性卒中危险33。CAMELOT试验（2004，1318例）也发现氨氯地平比安慰剂减少卒中40（OR0.60，95CI0.360.98，P0.038）。,6.1CCBs与安慰剂比较明显减少了卒中的发生,大型随机对照VALUE试验纳入15245例高血压患者，随访6月，结果与安慰剂比较：缬沙坦和氨氯地平均显著降低了卒中的发生率（致死和非致死卒中分别为HR0.60，95CI0.480.74，P0.05和HR0.50，95CI0.390.64，P0.05）。,6.2CCBs预防卒中可能优于传统抗高血压药（利尿剂或受体阻滞剂）,NORDIL试验（2000）随访5年，发现地尔硫草比传统抗高血压药（受体阻滞剂利尿剂）减少卒中20（P0.04），ASCOT试验约20000例高血压患者参与，治疗半年后即发现氨氯地平治疗比氨酰心胺噻嗪利尿剂明显减少卒中，并持续维持，5年后比受体阻滞剂利尿剂平均减少卒中14（OR0.86，95CI0.780.95，P0.002）。,6.3长效CCBs预防卒中可能优于ACEI,CAMELOT试验人选1336例血压正常的CHD患者，平均随访2年，结果氨氯地平比依那普利减少卒中21（OR0.89，95CI0.710.94，P0.004）。共人选33357例高血压患者的ALL，HAT试验对比氯噻酮与氨氯地平赖诺普利，平均随访5年，原始报告主要终点（致死性CHD和非致死性MI）各组间无显著差别，次要终点（全因死亡、卒中和联合CHD）也无差异。,6.3长效CCBs预防卒中可能优于ACEI,Leenen等再次对ALLHAT试验随机氨氯地平组（n=9048）和赖诺普利组（n=9054)进行亚组分析，结果发现：赖诺普利组卒中率明显较高（RR=1.23，95CI1.081.41，P0.003），进行种族和性别亚组分析时更明显，在黑人（包括男性和女性）和女性组中赖诺普利组卒中率明显高于氨氯地平治疗（分别RR=1.51，95CI1.221.86和RR=1.45，95CI1.171.79）。,6.3长效CCBs预防卒中可能优于ACEI,因此，Leenen等认为，与赖诺普利比较：氨氯地平治疗高血压有较低的卒中和联合CVD发生率，血压降低更明显可以部分解释这一结果。,6.4长效CCBs预防卒中可能优于ARBs,VALUE试验人选15245例高血压患者，随机分配为氨氯地平和缬沙坦治疗，随访6个月后：氨氯地平组SBP较缬沙坦组低2.1mmHg，尽管两组主要终点（心脏发病率和死亡率）无明显差别，但氨氯地平卒中发生率明显低于缬沙坦组（OR0.84，95CI0.720.99，P0.032），提示氨氯地平的降压优势有利于卒中的预防。,7临床试验荟萃分析支持CCBs预防卒中,2001年Staessen等汇总分析23454例随机对照试验患者，发现与传统药物（利尿剂和受体阻滞剂）比较CCBs使卒中危险降低135（P=0.03），2003年Staessen等再次对包括67435例的9个随机对照试验进行荟萃分析，仍发现CCBs保护卒中稍优于传统药物（OR0.92，95CI0.841.01，P=0.07），剔除CONVINCE（以维拉帕米为基础治疗药物）试验后，OR=0.90，95CI0.820.98，P=002，达到了统计学意义。,7临床试验荟萃分析支持CCBs预防卒中,最近Staessen等又将INVEST和SHELL试验纳入汇总分析，病例数增加到91893例，结果CCBs预防卒中总评估获益超过了传统治疗药物，由2003年的7.6（P=0.07）增加到8.0（P=0.03)，剔除2个以维拉帕米为基础治疗的试验后，CCBs预防卒中超过了传统药物10（P=0.02)。Staessen的结果与降压治疗试验协作组系列报告一致，协作组的2次报告CCBs预防卒中获益超过传统药物分别为13.5和7.0。,7临床试验荟萃分析支持CCBs预防卒中,2005年，Verdecchia等也对ACEI和CCBs预防CHD和卒中进行了荟萃分析，分析汇总了28个预后试验包括179122例患者，结果显示：与安慰剂比较，ACEI降低了CHD危险（P0.001），CCBs减少了卒中危险35（OR=0.65，95CI0.550.78，P0.001)，与利尿剂受体阻滞剂比较，CCBs减少了卒中危险8（OR=0.92，95CI0.850.99，P=0.041），而ACEI与利尿剂受体阻滞剂无明显差别（OR=1.09，95CI0.961.24，VP=0.15）。,7临床试验荟萃分析支持CCBs预防卒中,Meta回归分析提示SBP下降（P0.001）和使用ACEI（P=0.028）可解释CHD的预防；而SBP下降（P=0.001）和使用CCBs（P=0.042）可解释卒中的预防。Verdec-chia等认为这一结果证实降压是预防CHD和卒中的基础，但是，除降压外，ACEI预防CHD似乎优于CCBs，而预防卒中，CCBs似乎优于ACEI。,7临床试验荟萃分析支持CCBs预防卒中,Messerli等最近荟萃分析报告：与安慰剂比较PREVENT（n=825）+CAMELOT（n=1318），CCBs可降低卒中危险4