肾病综合症的诊断和治疗

肾病综合征的诊断和治疗,肾病综合征的诊断标准,大量蛋白尿 3.5g/d低蛋白血症 30g/L高脂血症水肿,肾病综合征的分类,临床分类病理分类,肾病综合征的临床分类,原发肾病综合征 型 型继发肾病综合征 SLE 过敏性紫癜 糖尿病 乙型肝炎病毒 肿瘤,肾病综合征的病理分类,微小病变系膜增生性肾炎膜增生性肾炎局灶节段性肾小球硬化膜性肾病,肾病综合征的病理分类,微小病变 荧光：阴性 光镜：肾小球基本正常 电镜：上皮细胞足突融合，空泡变性 临床：儿童、青少年、老年 型肾病综合征,肾病综合征的病理分类,系膜增生性肾炎 荧光：IgG IgA IgM C3 光镜：系膜细胞和基质不同程度的增生 其余基本正常 电镜：同光镜 临床：青少年、中年、老年 多为型肾病综合征,肾病综合征的病理分类,膜增生性肾炎 荧光：C3、(IgG) 光镜：基底膜增厚、系膜细胞增生、系 膜基质扩张 电镜：电子致密物沉积于内皮下及系膜 区、基膜内、上皮下 临床：青少年，型NS,贫血、C3,肾病综合征的病理分类,局灶节段肾小球硬化 荧光：IgM C3 光镜：局灶节段肾小球硬化，玻璃样物 质沉积于内皮下 电镜：大部分足突融合，上皮细胞与足 突与基底膜脱离 临床：青少年，型肾病综合征,肾病综合征的病理分类,膜性肾病 荧光：IgG C3 光镜：基底膜增厚，上皮下免疫复合物 沉积 电镜：电子致密物沉积于上皮下 临床：成年人，、型NS,肾病综合征的诊断,原发病的诊断临床诊断病理诊断肾功能诊断,肾病综合征的治疗,原发病的治疗对症支持治疗合并症的治疗,肾病综合征的治疗,微小病变：激素 （免疫抑制剂）系膜增生性肾炎：激素 （免疫抑制剂）膜增生性肾炎：四联疗法局灶节段性肾小球硬化：激素+免疫抑制剂膜性肾病：激素+免疫抑制剂,难治性原发性肾病综合征,难治性原发性肾病综合征定义微小病变及系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型；膜性肾病、局灶节段肾小球硬化及膜增生性肾炎中激素抵抗型。激素依赖应用皮质激素有效，但撤药过程中复发2 次或以上。激素抵抗应用强的松或相当于强的松1mg/kg/d以上达8-12周以上无效。,肾病综合征的治疗,新型免疫抑制剂-霉酚酸酯（MMF） 骁 悉,MMF的作用机理,T细胞和B细胞比其它类型细胞更多地依赖鸟嘌呤核苷酸从头合成途径。 MMF对T、B淋巴细胞增殖过程中DNA的合成，有选择性抑制作用。因而，MMF能对IMPDH产生竞争性、可逆性的抑制，从而阻断T、B淋巴细胞的DNA合成，通过抗增殖作用产生免疫抑制效应。,CD4,CD4,皮质类固醇激素,供体 HLA,IL-1,IL-2受体,IL-2,IL-2,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-2受体,IL-2受体,克隆增殖,克隆增殖,克隆增殖,抗体生成,补体激活,免疫反应的激活和扩增,细胞免疫,体液免疫,肾 脏,CsA/FK506,CsA/FK506,Zenapax,Zenapax,Zenapax,由 CellCept 阻断,由 CellCept 阻断,抗原提呈细胞,B细胞,B细胞,由 CellCept 阻断,由 CellCept 阻断,CD8,CD8,T辅助细胞CD4,细胞毒 T 细胞CD8,B 细胞,T辅助细胞CD4,骁悉作用于淋巴细胞激活后的后期反应，使细胞停留在细胞分裂周期的S 期，阻断分化，高选择性抑制T，B淋巴细胞增殖。,作用位点,MMF的作用机理,MMF作用机理研究进展,抑制 T、B- 淋巴细胞增殖 (Eugui et al 1991)抑制B淋巴细胞产生抗体 (Allison et al 1991, Chang et al 1993, Eugui et al 1995)抑制糖基化和黏附分子表达 (Allison et al 1993)抑制细胞因子产生 (Chang et al 1993, Nagy et al 1993)抑制动脉平滑肌细胞, 成纤维细胞和上皮细胞增生 (Allison & Eugui 1993, Eugui et al 1991, Raisanen-Sokolowski et al 1995)终止排斥反应 (Platz et al 1991)在慢性排斥反应动物模型显示有效 (Morris et al 1990, Steele et al 1993, OHair et al 1994, Gregory et al 1995),MMF作用机理研究进展,阻断人抗体反应 (Kimball et al 1996, Smith et al 1998, Duane et al 2000)降低PRAs (Schmid et al 1998, Montgomery et al 2000, Schweitzer et al 2000) 减少人血小板聚集 (Malyszko et al 2000)抑制淋巴细胞向排斥反应和炎症反应局部的迁移 (Li et al 1998, Blaheta et al 1999)抑制 IL-12 & INF ，但不抑制 IL-10。 有利于Th2反应 (Lui et al 1998, Mehling et al 2000)减少人黏附分子 (VCAM) 表达 (Li et al 1998)抑制巨噬细胞的成熟和功能 (Mehling et al 2000)减少共刺激分子 (CD40, 80 & 86), MHC 和黏附分子在树突状细胞的表达 (Mehling et al 2000),MMF作用机理研究进展,减少 iNOS催化下的NO产生(Senda et al 1995, Winklhofer et al 1999)诱导活化T细胞凋亡 (Cohn et al 1996)， 但不准对肾小管上皮 (Pardo-Mindan et al 1999)对anti-CD40L单抗诱导免疫耐受的作用无拮抗 (Smiley et al 2000) 对活化诱导的细胞凋亡（AICD）无抑制作用 (T. Strom) 抑制卡氏肺囊虫 (Oz & Hughes 1997, Keown et al 1996)抑制 HIV复制 (Ichimura & Levy 1995, Margolis et al 1999, Chapuis et al 2000)抑制HBV复制 (Gong et al 1999)抑制HCV复制 (有争议),骁悉药代动力学,口服后迅速水解为具有免疫抑制活性的MPA 口服平均生物利用度达94%吸收完全，个体差异小，无须监测血中浓度 97%MPA与蛋白质结合,骁悉药代动力学,肠肝再循环出现第二个血浆MPA浓度高峰 MPA主要通过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢 形成无生物活性的酚化葡萄糖苷糖（MPAG） 排泄主要通过肾脏，尿中87%以MPAG形式排出 以MPA形式排出1%,MMF的临床应用,MMF在难治性肾病综合征中的应用,观察性研究证实对于难治性原发性肾病综合征中微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素依赖或激素抵抗者，MMF联合糖皮质激素有肯定疗效。可用于环磷酰胺等药物无效或有严重副作用时。 目前观察性研究资料显示MMF联合糖皮质激素对难治性原发性肾病综合征中膜性肾病、局灶节段肾小球硬化症亦有部分疗效。,骁悉治疗41例原发NS临床（ 复 发.难 治）,男性28例，女性13例平均年龄38. 214.1（1471）岁病理诊断：MCD 5例；MsPGN 14例；MN 18例 FSGS 3例；MPGN 1例骁悉初始剂量1.02.0g/d,持续3月减药剂量0.5-0.75g/d,持续3月或以上重复肾活检4例(治疗6月),MMF治疗难治性肾病综合症,王海燕等，JASN,2000,MMF治疗抵抗性膜性肾病,16例MN：15例激素抵抗，6例细胞毒药物无效，5例 CsA无效MMF 0.5-2.0g/d治疗8个月，激素逐步减量14例完成6个月治疗，有效率9/13蛋白尿减半的中位数时间：3个月Scr、Salb无变化，胆固醇从265233mg/dl（P0.001)副反应；WBC减少、腹泻和病毒感染各1例。,Miller G et al, AJKD, 2000,MMF在部分原发性难治性的MN中可明显减少蛋白尿，预测在对其他免疫抑制剂治疗尚未失败的MN病人中，使用MMF效果更好。,MMF治疗抵抗性膜性肾病,结论：,Miller G et al, AJKD, 2000,MMF治疗原发性肾小球疾病,46例，M/F:28/18，平均45.5岁MCD 15.2%，FSGS 39.1%，MN 37%, 其他8.7%Up/c 4.7 1.1，SAlb 3.4 4.1g/dl (P0.001)肾功能得到改善：SCr 1.3 1.2mg/dl，100/Scr 76.9 83.3(P0.05)GFR 59.4 67.3ml/min/1.73m2 (P0.05),Choi MJ et al, KI, 2002,MMF治疗原发性肾小球疾病,MCD：5/6完全撤除激素FSGS：Up/c 2.7 0.8 (P=0.001)MN： Up/c 7.3 1.5 (P=0.001)其他： IgAN(n=3): 蛋白尿部分缓解，2/3肾功能有改善MPGN(n=1):蛋白尿部分缓解，肾功能有改善结论： MMF治疗原发性GN，大部分患者能耐受，并能撤除激素，改善肾病综合征，稳定肾功能,Choi MJ et al, KI, 2002,MMF在肾脏疾病中的使用方法,使用方法,成人推荐起始应用剂量为1.5g/d。个别体重超大或病情严重者可予2.0g/d，每天分两次空腹服用。诱导治疗期为3至6个月，以后逐渐减量。维持剂量不应小于0.75g/d。维持治疗时间过短(如6个月)，则停药后易复发。在停用MMF后可继以其它免疫抑制剂维持。,骁悉治疗原发性肾病综合征用法,初 始剂 量 11.5g/d, 分 二 次 服 持 续 36 个 月 减 药剂量 0.51.0 g/d, 分 二次 服 持 续 36 月 维 持 剂量 0.50.25/d, 一 次 服 维持 一段时间,副作用,MMF的短期副作用较环磷酰胺及环孢素A等其它免疫抑制剂为轻。但少数患者仍可有严重副作用。用药过程中仍应密切观察。长期副作用尚无临床资料。,副作用,（1）胃肠道症状：MMF药物代谢过程中存在肝肠循环，空腹服药可以提高药物利用度。但部分患者空腹服用可以出现腹泻、腹胀、腹痛等，多在减量后好转。（2）细菌感染：大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，严重者应将MMF减量或停用。,副作用,（3）骨髓抑制： 可有WBC减少，3000/dL时MMF应减半量，待WBC计数恢复后MMF剂量可考虑回到原量；如WBC2000/dL则应停药。个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如2周内下降达2g/dL）则应及时停药。血小板减少罕见，如PLT下降达6.0万/dl，应及时停药。,副作用,（4）病毒感染：可出现各种病毒感染，如疱疹病毒、巨细胞病毒等感染。应加用相应抗病毒治疗。严重者应将MMF减量或停用。（5）肿瘤：长期服用时应警惕，合理用药时发生率小于3%,副作用,（6）致畸：服MMF期间基停药6周内妇女仍需避孕（7）其它：个别病人可以出现一过性ALT升高，如不伴有黄疸可观察并继续用药，多可以在2-4周左右恢复正常。,注意事项,1.用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。用药过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常规和肝功能。出现轻度异常时应至少每周检查一次，直至恢复正常后再改为每月一次。半年内无副作用可每3个月检查一次。2. MMF通常与激素合用，在合用时，激素剂量有可较单用时稍小或减量稍快。但有临床研