镇痛相关药物

镇痛相关药物的临床药理及不良反应,学习目标,1.了解非甾体抗炎药的作用机制，掌握其药理特点，掌握常用非甾体抗炎药的剂量及不良反应。2.了解阿片类药物的作用机制，分类及作用强度，掌握常用阿片类药物的剂型，常用剂量和剂量换算方法以及不良反应。3.了解常用辅助用药的类型和适应症。,第一节 非甾体抗炎药的作用机制及不良反应。,一、概念：非甾体抗炎药（NSAIDs）:是一类具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼具有抗炎和抗风湿的作用的药物。是最大的两类止痛药之一（另一类为阿片类止痛药）。二、分类：NSAIDs按结构不同分为：1.水杨酸类：阿斯匹林、水杨酸酯2.苯胺类：对乙酰氨基酚。3.吡唑酮类：安乃近、保泰松。4.吲哚乙酸类：吲哚美辛、舒林酸5.邻氨基苯甲酸类：双氯芬酸6.芳基烷酸类：布洛芬、萘普生7.昔康类：吡罗昔康、美洛昔康8.昔布类：塞来昔布9.其它：萘丁美酮、尼美舒利,三 NSAIDs的作镇痛作用机制,抑制中枢和外周环氧化酶（COX），阻断花生四烯酸转化为前列腺素和白三烯，减少这些炎症介质引起的疼痛向中枢传递，达到镇痛效果。COX可分为COX-1 (固有酶)和COX-2(诱导酶)。COX-1作用于全身各处，尤其是胃、小肠、肾和血小板；而COX-2为炎症或大肠肿瘤及疼痛部位所诱导，正常情况下：仅在肾和脑中有少量分布。,表-1、环氧化酶的生理学和病理学意义以及药物的分类,四、药理作用特点,1.对伴有炎性反应的疼痛（包括肿瘤、皮肤转移结节或浸润）以及骨和软组织疼痛的治疗有效，主要用于轻度疼痛，对急性锐痛、严重创伤的剧痛、平滑肌绞痛无效。2.与阿片类药物合用，用于中至重度疼痛。增强阿片类药物的作用，减少阿片类药物的用量，减低阿片类药物的不良反应。3.本类药物无耐受性及依赖性，但有无花板效应（药物剂量升限效应），当药物剂量超过常用剂量时，可导致不良反应发生，但治疗作用并不增加。4.此类药物蛋白结合率达90%95%，因此不主张同时使用两种NSAIDs药物。5.根据药物的药代动力学和用药后个体化反应选择合适的药物，当一种药物无效，另一种药物可能有效。,五、常用的NSAIDS药物，见表1-2,六、NSAIDs的不良反应及预防措施,（一）、NSAIDs绝大多数不良反应与该类药物抑制正常组织的前列腺素合成有关，在用药初期大多无明显不良反应，但长期用药，尤其是长期大剂量用药，主要不良反应有：1.消化道溃疡及出血前列腺素能抑制胃粘膜组胺和五肽胃泌素，诱导的胃酸分泌，NSAIDs抑制COX-1,使前列腺素合成减少，胃酸增高，可致上消化道溃疡。此外,水杨酸类药物可破坏胃粘膜,使胃粘膜下血管收缩,导致烧心,恶心,消化不良,厌食甚至胃出血。2.血小板功能障碍。COX-1抑制剂抑制前列腺素，使血栓素A2的生成减少，引起抗血小板聚集，使凝聚的血小板解聚作用增强，可导致出血。阿斯匹林和萘普生对血液系统的影响最明显。,六、NSAIDs的不良反应及预治,3.肾脏前列腺素可调节肾血流，维持水钠平衡。前列腺素合成受抑制后可导肾血管收缩，肾血流下降，肾小球滤过率减低，个别敏感者会造成肾衰。合并心力衰竭、低血容量或肝硬化者增加肾衰发生的危险性。4.肝脏 长期使用水杨酸类药物可使血药浓度增加，当超过肝代谢能力时可导致肝脏中毒性表现。5.肺脏 在支气管炎和支气管哮喘病人，可诱发“阿司匹林”哮喘。6.老年 老年人代谢NAIDs能力下降，药物的达峰时间和半衰期延长，如有血浆蛋白结合率下降，更易致血药浓度上升而导致毒性。COX-2抑制药在治疗剂量下胃肠道和肾毒性较轻，但仍可引起水钠潴留和肾功能损害并因此降低降压药物的效果。同时，其心血管不良反应也应引起注意。,六、NSAIDs的不良反应及预治,（二）、据美国FDA统计：使用NSAIDs达3个月以上，上消化道溃疡，出血及穿孔发生率为1%2%，如达1年，则发生率为2%5%，美国每年有10.7万余例患者因非甾体抗炎药的不良反应而住院治疗，而且还导致约1.65万人死亡，占全美死因的第15位。据澳大利亚统计，在长期应用非甾体抗炎药的患者中，有高达20%的人会发生胃溃疡，其中1/10的人死亡。（三）、使用非甾体抗炎药物容易发生消化道溃疡的高危患者。1.老年人。2.有消化道溃疡病史。3.酒精过量。4.重要器官功能不全。5.长期大剂量使用非甾体抗炎药等。,（四）、预防措施。,1.选择适当的药物种类。NSAIDs的不良反应与用药种类有关（表1-3、1-4）,（四）预防措施,研究结果显示，COX-2特异性抑制剂在与传统的NSAIDs镇痛消炎药相似的情况下，可以使严重胃肠道反应的危险性降低54%，消化道出血的危险性降低62%.该类药物如塞来昔布、尼美舒利主要用于需要长期用NSAIDs发生胃肠不良反应危险性高的患者。2.长期用药控制用药剂量。不同种类的非甾体抗炎药物均有胃肠道毒性作用。毒性反应的与用药剂量关系密切。为避免长期使用NSAIDs发生不良反应的潜在危险，一般将NSAIDs的日剂量限制如下：阿斯匹林5.2g/d 对乙酰氨基酚4g/d布洛芬3.2g/d 萘普生1.25g/d吡罗昔康20mg/d 氯诺昔康16mg二氟苯水杨酸1.5g/d 塞来昔布400mg/d,（四）预防措施,3.联合用药预防消化道溃疡。为减少长期使用NSAIDs的不良反应。可选择性地联合使用抗酸剂，H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂，如米索前列醇，奥米拉唑等药物，可在一定程度上减少NSAIDs所致的胃肠毒性反应。,第二节 阿片类镇痛药的作用机理及不良反应,一、概念1.阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药，是一类能减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。2.除少数作用弱的药物外，此类药物若使用不当多具有成瘾性。3.仅限于手术，急性剧烈疼痛的短期使用或晚期癌症的疼痛。4.应按照国家麻醉药品管理条例的规定使用。二、作用机理。1.阿片类药物与位于脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质的释放从而阻止疼痛传入脑内；阿片物质也可作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用。2.阿片受体类型可分为、受体，该三种受体分子结核已被确定，并被成功克隆。从功能上还可能存在和受体，并可进一步分为1、2、1、2、3和1、2等亚型：表2-1为受体激动后的药理作用。,第二节 阿片类镇痛药的作用机理及不良反应,第二节 阿片类镇痛药的作用机理及不良反应,三、阿片类药物分类。有多种分类方法，主要有：1.按化学结构分为吗啡类（如吗啡、可待因）和异喹啉类（如罂粟碱）。2.按来源可分为天然阿片类（吗啡、可待因）半合成衍生物（双氢可待因）和合成阿片类（哌替啶、芬太尼）3.按药理作用可分为激动药（吗啡、芬太尼、哌替啶等）激动一拮抗药（喷他佐辛、纳布啡），部分激动药（丁丙诺啡）和拮抗药（纳洛酮）。4.按阿片类药物的镇痛强度，分为强阿片类药（表2-2）和弱阿片类（表2-3），强阿片类用于全身麻醉诱导和维持辅助用药以及术后镇痛和中、重度癌痛、慢性痛的治疗。弱阿片药主要用于轻至中度急慢性疼痛和癌痛的治疗。,第二节 阿片类镇痛药的作用机理及不良反应,第二节 阿片类镇痛药的作用机理及不良反应,第二节 阿片类镇痛药的作用机理及不良反应,四、阿片类药物的给药途经和方法。1.口服-治疗慢性疼痛、癌痛的首选给药方式，我院常用的硫酸吗啡缓释胶囊，盐酸羟考酮控释片，作为癌痛常规镇痛药。2.注射。对口服给药无效以及手术后镇痛的患者采用肌注或皮下给药或选择持续或单次静脉给药，持续或单次硬膜外给药。3.经皮给药。芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）贴于皮肤12-24h，血药浓度渐升至稳态并维持72h,该制剂广泛用于癌痛和慢性疼痛治疗，便秘发生率大大降低。4.经口腔粘膜、鼻粘膜、眼结膜给药。将枸橼酸芬太尼做成糖块，患者含服时，芬太尼经口腔和食管粘膜吸收直接进入血液循环、使芬太尼与胃肠道阿片受体结合的药物明显减少，降低恶心呕吐和便秘的发生率，对癌症的突发性疼痛的治疗较好。小儿术前用药和小儿诊断性操作，经鼻粘膜和经眼结膜给药同样避免肝脏首过效应和减少阿片受体与胃肠道阿片受体结合的优点，减低不良反应的发生率，目前主要用芬太尼滴鼻剂。,第二节 阿片类镇痛药的作用机理及不良反应,第二节 阿片类镇痛药的作用机理及不良反应,五、阿片类药物的不良反应及防治（一）便秘是阿片类最常见的不良反应，不仅出现于用阿片类药物的初期，而且还会持续在阿片类药物镇痛治疗的全过程，有一部分患者，出现恶心呕吐还可能与便秘有关。1、预防：多饮水，多吃含纤维素的食物。使用缓泻剂，适量的番泻叶、麻仁丸。2、治疗：评估便秘的原因及程度增加刺激性泻药的剂量重度便秘可选择强效泻药，如MgSO410-20g溶于300-400ml温水中，口服，比沙可啶2-3片，饭后服，乳果糖（66.7%）15-30ml，口服，山梨醇30ml，12h，连用3次，有必要时，可重复用药。必要时灌肠；必要时减少阿片类药物剂量，合用其它镇痛药物。,第二节 阿片类镇痛药的作用机理及不良反应,（二）恶心呕吐：发生率约30%，一般发生于用药初期1周内，症状多在4-7天内缓解，随用药时间延长，会逐渐减轻并消失。患者出现恶心呕吐时，应排除其它原因所致，如：便秘、脑转移、化疗、放疗、高钙血症等。1、预防：服药初期1周内，同时给予甲氧氯普胺等 镇 吐药预防。2、轻度恶心可选用甲氧氯普胺，氯丙嗪或氟哌啶醇，重度恶心呕吐给予格拉西酮或恩丹西酮，应了解是否合并便秘，如有便秘，应及时解除便秘症状。3、恶心呕吐持续1周以上，需减少阿片类药物的用药剂量，合用其它镇痛药物或改变给药途径。,第二节 阿片类镇痛药的作用机理及不良反应,(三)、嗜睡及过度镇静少数患者在用药的最初几天内可能出现嗜睡及过度镇静等不良反应。数日后症状多自行消失。如患者嗜睡及过度镇静症状持续加强，应警惕出现药物过量中毒及呼吸抑制等严重不良反应。1、预防：初次使用阿片类药物剂量不宜过高，宜从小剂量开始，以25%-50%的幅度逐渐增加，老年人更应注意用药剂量。2、治疗：减少阿片类药物用药剂量或减低分次用量，而增加用药次数或换用其它镇痛药物或改变给药途径。饮食调节、喝茶、咖啡等。必要时给予兴奋剂治疗，如咖啡咽0.1-0.2g，口服，q6h，哌甲酯5-10mg，分别于早上和中午用药，右旋苯丙胺5-10mg，口服，1次/日。(四)、尿潴留尿潴留发生率低于5%，同时使用镇静剂，发生率可达20%。1、预防：避免同时使用镇静剂。2、治疗：诱导自行排尿，采用流水诱导法或热水冲 洗会 阴部法和/或膀胱区按摩法。对于难以缓解的持续尿潴留患者可考虑换用镇痛药物。,第二节 阿片类镇痛药的作用机理及不良反应,(五)、瘙痒皮肤瘙痒发生率低于1%，皮脂腺萎缩的老年患者，皮肤干燥，晚期癌症、黄疸及伴随糖尿病等患者，在使用阿片类药物时，易出现皮肤瘙痒。1、预防：护理皮肤，避免加强药物性瘙痒的不良刺激。2、治疗：皮肤干燥可选用凡士林，羊毛脂等润肤剂。全身用药主要选用H1受体拮抗剂的抗组胺药，如苯海拉明4mg，口服，3次/日， 异丙嗪，25mg，口服，2次/日。综上所述，阿片类药物不良反应实际上是阿片受体效应，除便秘不良反应外，大多是暂时性或可耐受的，按时给药，口服或透皮途径给药是避免阿片类药物过高的血药浓度，防止严重不良发生的重要措施，对终末期癌症疼痛患者的调查发现，85%以上患者，曾经使用过2种以上的止痛药及2种以上的给药途径，因此，当患者用一种阿片类药出现不可耐受的不良反应时，应根据患者的情况改变给药途径或现换另一种止痛药物。,第二节 阿片类镇痛药的作用机理及不良反应,(六)、眩晕发生率约6%，主要发生于阿片类药物治疗初期。晚期癌症，老年人，体质虚弱，合并贫血者，在使用阿片类药物时容易发生眩晕。1、预防：初次使用阿片类药物时，避免剂量不宜过高。轻度眩晕可自行缓解，中度眩晕酌情减低阿片类药物的剂量。严重者可酌情选择抗组胺类药物，抗胆碱能类药物或催眠镇静类药物，如异丙嗪25mg口服或美克洛嗪25mg口服。(七)、精神错乱及中枢神经毒性反应阿片类药物引起精神错乱罕见，主要出现于老年人及肾功能不全患者。治疗：合用辅助性药物以减低阿片类药物的剂量；给予氟哌啶醇0.2-2mg，口服，q4-6h，近年来发现使用哌替啶的患者易出现中枢神经毒性反应，因此，被列为癌症镇痛不推荐使用的药物。,第三节 辅助用药,疼痛治疗的任何阶段都可以使用辅助用药，常用的药物如下：一、抗抑郁药物（一）三环类常用药物：阿米替林、去甲阿米替林、多塞平1、适应证：慢性肌肉骨骼和/或神经性病理疼痛、失眠。2、主要禁忌症：心脏疾病或心律不齐、青光眼前列腺增生、惊厥和自杀倾向。3、剂量和产生疗效时间：不同药物特点不同，宜从小剂量开始，可避免出现副作用，止痛作用常需5-7天。4、主要不良反应：抗胆碱作用，口干、视力模糊、尿潴留、镇静、直立性低血压、心律不齐和体重增加。(二)新型抗抑郁药（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）该类药物主要抑制突触前文中经未端的5-羟色胺再摄取，几无心脏毒性和抗胆碱效应，镇静作用也明显减轻。常用药物：氟西订、帕罗西汀、舍曲林1、适应症：抑郁症、伴有抑郁症和/或焦虑症的慢性疼痛。2、主要禁忌证，对本类药物过敏禁用。3、产生疗效时间：3-4周。4、主要不良反应：失眠、胃肠道不适、性功能障碍。,第三节 辅助用药,第三节 辅助用药,二、抗惊厥药。常用药物有：卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁、丙戊酸钠卡马西平：1.适应症：三叉神经痛、舌咽神经痛和其它神经病理性疼痛。2.