细菌的耐药性

第六章 细菌的耐药性 抗菌药物指具有杀菌和抑菌活性、用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素和化学合成的药物。 抗生素是对特异微生物有杀灭和抑制作用的微生物产物，分子量较低，低浓度时就能发挥其生物学活性，有天然和人工半合成两类。,第一节 抗菌药物的种类及其作用机制一、抗菌药物的种类按抗菌药物的化学结构和性质分类按生物来源分类按抗菌谱分类按作用机制分类,（一）按抗菌药物化学结构和性质分类：1.-内酰胺类（-lactam） 化学结构中含有-内酰胺环的抗生素。-内酰胺抗生素分子侧链的组成形式多样，形成了抗菌谱不同、临床药理学特性各异的多种不同-内酰胺抗生素。包括：青霉素（penicillin）类：青霉素G、甲氧西林等。头孢菌素（cephalosporin）类：头孢唑啉等。头霉素：如头孢西丁。单环-内酰胺类：如氨曲南。碳青霉素烯类：亚胺培南与西司他丁合用称泰能。-内酰胺酶抑制剂：如舒巴坦棒酸使酶失活。,2.大环内酯类（macrolides） 红霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷类（aminoglycosides） 链霉素、庆大霉素4.四环素类（tetracycline） 四环素、强力霉素等。5.氯霉素类（chloramphenic） 包括氯霉素、甲砜霉素。6.化学合成的抗菌药物 磺胺类：磺胺嘧啶（SD）、复方新诺明（SMZco）等。 喹诺酮类：包括氟哌酸、环丙沙星等。7.其他 抗结核药物：利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。 多肽类抗生素：多粘菌素类、万古霉素、杆菌肽、林可霉素和克林霉素等。,（二）按生物来源分类1.细菌产生的抗生素 如多粘菌素和杆菌肽。2.真菌产生的抗生素 如青霉素及头孢菌素等。3.放线菌产生的抗生素 放线菌是生产抗生素的主要来源。其中链霉菌和小单孢菌产生的抗生素最多。常见的抗生素包括链霉素、卡那霉素、四环素、红霉素、两性霉素B等。,二、抗菌药物的作用机制 抗菌药物必须对病原菌具有较强的选择性毒性作用（有效性和特异性），对病人不造成损害（安全性）。干扰细菌细胞壁的合成 -内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的转肽酶反应，阻止肽聚糖链的交叉连结，使细菌无法形成坚韧的细胞壁。 -内酰胺抗生素可与细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBP）共价结合。该蛋白质是青霉素作用的主要靶位，当PBPs与青霉素结合后， 可以抑制转肽酶活性， 导致了肽聚糖合成受阻。使细菌的细胞壁形成受阻， 细菌一旦失去细胞壁的保护作用，在相对低渗环境中会变形、裂解而死亡。损伤细胞膜的功能 有两种机制： 某些抗生素分子呈两极性，其亲水性端与细胞膜的蛋白质部分结合，亲脂性端与细胞膜内磷脂想结合，导致细菌包膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡。 两性霉素B和制霉菌素能与真菌细胞膜上的固醇类结合，酮康唑抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成，均导致细胞膜的通透性增加。细菌细胞膜缺乏固醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效,氨基糖苷类四环素类氯霉素林可霉素类大环内酯类,抑制蛋白质的合成,抗生素可影响细菌蛋白质合成，作用部位及作用时段各不相同。,细菌蛋白质合成受阻。,30S亚基抑制药,50S亚基抑制药,抑制核酸（DNA/RNA）合成,喹诺酮类：作用于DNA旋转酶，抑制细菌繁殖。 利福平（RFP）：与依赖DNA的RNA多聚酶结合，抑制mRNA的转录。磺胺类药物：与对氨基苯甲酸（PABA）的化学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制细菌繁殖。,抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。,抗菌药物的作用靶位,第二节 细菌的耐药性机制 耐药性 (drug resistance)亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗生素或消毒剂）所具有的相对抵抗性。 耐药程度用某药物对细菌的最小抑菌浓度表示（MIC表示）。 临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。,一、 细菌耐药性的遗传机制固有耐药性（intrinsic resistance）：指细菌对某些抗菌药物天然不敏感，亦称为天然耐药性。固有耐药性细菌的耐药基因来至亲代，存在于其染色体上，具有种属特异性。固有耐药性始终如一并可预测。抗菌药物对细菌起作用的首要条件是细菌必须具有该药物的靶位。如：二性霉素B可与真菌细胞膜的固醇类结合，改变其通透性，发挥抗真菌作用。细菌细胞膜则无固醇类，故对二性霉素B具有固有耐药性。,一、 细菌耐药性的遗传机制获得耐药性（acquired resistance）：指细菌DNA的改变导致其获得了耐药性表型。在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物有耐药性的菌株，这是获得耐药与固有耐药的重要区别。 耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因 影响细菌获得耐药性发生率的三个因素是：药物使用的剂量、细菌耐药的自发突变率和耐药基因的转移状况。 突变的频率与抗菌药物的使用无关。但药物存在形成的选择性压力则有利于耐药突变株的存活，最终使其成为优势群体。,一、 细菌耐药性的遗传机制 染色体突变：所有的细菌群体都会发生自发的随机突变;频率低；有些突变可赋予细菌耐药性；由突变产生的耐药性，只产生对一种或两种相类似的药物耐药，且性质较为稳定，其产生和消失与药物作用无关。 可传递的耐药性：耐药基因能在质粒、转座子和整合子等可转移的遗传元件介导下进行转移并传播。 1）R质粒的转移 几乎所有致病菌均可具有耐药质粒，因此通过耐药质粒传递的耐药现象多见；耐药质粒在细菌间可通过转化、转导、接合等方式转移耐药基因；一种耐药质粒可携带数种耐药性基因群，诱导多重耐药菌株的形成;容易因质粒丢失成为敏感株. 2）转座子介导的耐药性 转座子又名跳跃基因。 实现菌间基因转移或交换，转移细菌的耐药性。 3）整合子与多重耐药 整合子可捕获外源基因，同一类整合子可携带不同的耐药基因，同一耐药基因可出现在不同的整合子上，细菌的耐药基因可在不同的整合子中移动，介导多重耐药。,二、 细菌耐药的生化机制 （一） 钝化酶的产生 钝化酶：是一类由耐药菌株产生、具有破坏或灭活抗菌药物活性的酶类。它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性。 -内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶、氯霉素乙酰转移酶、甲基化酶等 （二）药物作用靶位的改变 （三） 抗菌药物的渗透障碍 细菌细胞壁的障碍和/或外膜通透性的改变将严重影响抗生素进入细菌内部，到达作用靶位发挥抗菌效能。 (四) 主动外排机制 (五) 其他 细菌自身代谢状态改变等。如呈休眠状态的细菌可对多种抗生素耐药,耐药菌株可改变药物作用靶位的蛋白结构和数量，导致其与抗生素结合的有效部位发生改变，使细菌对抗生素不敏感。这种作用使抗生素失去靶点和/或亲和力降低，但细菌的生理功能正常。 青霉素的结合点是细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs），当PBPs减少或构型改变，使青霉素结合减少，出现耐药性 利福平：作用点是RNA聚合酶的亚基，当亚基的编码基因突变时，产生耐药。 喹诺酮类靶位是DNA旋转酶，它由2个A亚基和2个B亚基组成，为gyrA和gryB编码生成，当gryA基因突变时喹诺酮不能进入靶位而耐药。,多重耐药主动外排系统,第三节 细菌耐药性的控制策略 合理使用抗菌药物 抗生素的使用与细菌的耐药性无直接关系。不合理的临床抗菌药物使用，使原来仅占少数的耐药菌株被保留，并不断扩大。药敏试验作为调整用药的参考。掌握适当的剂量和疗程；联合用药以降低耐药性突变频率，但一种抗菌药物可以控制的感染则不任意采用多种药物联合。严格掌握局部用药、预防用药对象。 严格执行消毒隔离制度 加强药政管理 加强细菌耐药性的检测，掌握本地区、本单位重要致病菌对抗菌药物的耐药性变迁资料，及时提为临床供信息。必须规定抗菌药物凭处方供应。农牧业应尽量避免供临床应用的抗菌药物作为动物生长促