第17讲肝脏生化.ppt

第十七章肝的生物化学,BiochemistryinLiver,概述,肝的结构特点：双重血液供应肝动脉：氧，营养物质、需要代谢的物质（氨、胆红素等）门静脉：消化吸收的营养物质、腐败产物等有毒物质两条输出通路肝静脉：将合成的蛋白质等释放到血液，也将代谢废物运输到肾排泄胆道：通过胆汁将助消化物、解毒物质排入肠再通过粪便排泄血窦丰富，血流缓慢，毛细血管管壁薄，物质交换提供时间和有利条件,肝门静脉系肝动脉系肝静脉系肝内胆道系,肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity),原因,不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。,I带(门管周带periportalzone)III带(小叶中心带centrolobularzone)II带(介于I带与III带之间),以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：,肝门管区,肝门管区,中央静脉,中央静脉,终末微血管,肝细胞分带示意图箭头表示血流方向,目录,肝脏的化学组成特点,蛋白质种类多含量多完备的多酶体系：为各种物质代谢提供物质基础,第一节肝在物质代谢中的作用,FunctionofLiverinMaterialMetabolism,一、肝在糖代谢中的作用作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,糖异生、肝糖原的合成与分解、糖酵解途径,回顾：肝内进行那些糖代谢途径？,不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？,饱食状态肝糖原合成过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出空腹状态肝糖原分解饥饿状态以糖异生为主脂肪动员酮体合成节省葡萄糖,二、肝在脂类代谢中的作用,回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoC)、脂蛋白的降解(LDL),作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇、磷脂合成磷脂：将脂肪以脂蛋白形式运出肝，防止脂肪肝分解脂肪酸的氧化、胆固醇的转化与排泄、LDL的降解运输合成与分泌VLDL;HDL;apoC;LCAT,三、肝在蛋白质代谢中的代谢,在血浆蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）在氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。,四、肝在维生素代谢中的作用,脂溶性维生素的吸收维生素的储存是VitA、E、K和B12的主要储存场所维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，VitD结合蛋白的合成维生素的转化VitD325-(OH)-VitD3水溶性维生素辅酶的组成成分,五、肝在激素代谢中的作用,激素的灭活(inactivationofhormone)激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。,*主要方式：生物转化,第二节肝的生物转化作用,BiotransformationFunctionofLiver,一、生物转化的概念,生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化(biotransformation)。生物转化的对象,非营养物质,非营养性物质的来源,1、体内代谢生成如：氨基酸分解代谢产生的氨、胺、体内合成的激素、胆色素2、肠道吸收的腐败产物如：胺、酚、吲哚、硫化氢等3、由外界进入体内如：药物、毒物、有机农药、一些食品添加剂等,生物转化的意义对体内的非营养物质进行转化，使其灭活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。,生物转化的主要场所肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。,肝的生物转化作用解毒作用,二、生物转化反应的主要类型,概述第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应,*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。,*物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。,（一）氧化反应,在肝细胞的微粒体、线粒体及胞液中含有参与生物转化的不同氧化酶系，包括加单氧酶系、胺氧化酶系、脱氢酶系,氧化反应最多见的生物转化反应,1.微粒体依赖P450的加单氧酶系：其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。存在部位：微粒体内(滑面内质网)组成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O,基本特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。,目录,产物：羟化物或环氧化物举例：,苯胺,对氨基苯酚,多环芳烃的生物转化过程,目录,加单氧酶系的生理意义与作用特点,生理意义：参与药物与毒物的转化。作用物通过羟化，极性增强，溶解度增大，而易于随尿排出。特点：酶可被诱导生成苯巴比妥安眠药可诱导加单氧酶合成利福平可诱导细胞色素P450的合成,2、线粒体单氨氧化酶系,单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO),催化的反应催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛,3、胞液中的脱氢酶系,催化的反应醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。,人少量饮酒：健康的朋友醇脱氢酶乙醇乙酸乙酰CoA（胞液）CO2,H2O,ATP大量饮酒：罪魁祸首。乙醇诱导微粒体乙醇氧化系统（microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS)MEOS乙醇乙醛（微粒体）不产生ATP，增加肝对氧和NADPH+H+的消耗，造成肝内能量的耗竭，肝损害。,（二）、还原反应,主要包括偶氮还原酶(azoreductase)硝基还原酶(nitroreductase)还原产物：相应胺类酶分布作用偶氮还肝微粒体由NADPH供氢，使作用物经偶氮原酶复合物转化生成胺硝基还肝肾肺细由NADH供氢，将作用物NO2原酶胞微粒体还原成NH2,1.硝基还原酶：,2.偶氮还原酶：,（三）水解反应,催化水解反应的酶类主要包括酯酶、酰胺酶、糖苷酶等，分布于胞液中,水解酯酶,+CH3COOH,乙酰水杨酸水杨酸乙酸,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应,结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团,（四）结合反应,1.葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应,*葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA),目录,*催化酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferases,UGT),举例：,苯酚,+UDP,苯葡糖醛酸苷,雌酮,2.硫酸结合反应,*硫酸供体3磷酸腺苷5磷酸硫酸(PAPS),*催化酶硫酸转移酶(sulfatetransferase),举例,+PAP,雌酮硫酸酯,3.酰基化反应,4.谷胱甘肽结合反应,异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A,环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽,目录,6.甲基化反应,5.甘氨酸结合反应,尼克酰胺N-甲基尼克酰胺,甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM),主要类型,三、影响生物转化作用的因素,影响因素：年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等如：1、新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转移酶少），老年人的生物转化能力下降，用药需谨慎。2、女性的转化能力一般高于男性3、长期服用某一药物会出现耐药性。意义：指导用药,生物转化的特点,1、多样性和连续性即一种物质在体内可进行多种生物转化反应，且各种反应按一定顺序进行。2、解毒与致毒的双重性经过生物转化作用，有的毒性减弱或消失，有少数物质的毒性反而出现或增加。,第三节胆汁与胆汁酸的代谢,MetabolismofBileandBileAcids,一、胆汁,胆汁的成分：1.有机成分：胆汁酸盐、胆色素、磷脂、脂肪粘蛋白及胆固醇等、2.多种无机盐3.多种排泄物4.水,主要有机成分胆汁酸盐(含量最高)、胆固醇、磷脂、胆红素、蛋白质、多种酶类等,一、胆汁,胆汁酸(bileacids)的概念胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。,（一）胆汁酸的分类按结构分,二、胆汁酸的代谢,（一）胆汁酸的分类,初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。,次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。,（二）胆汁酸的代谢,1.初级胆汁酸的生成部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路限速酶：胆固醇7-羟化酶,胆固醇(27C),7-羟化胆固醇,游离型初级胆汁酸(24C),结合型初级胆汁酸,过程,1、初级胆汁酸的合成,胆固醇7-羟胆固醇,7-羟化酶,胆酰辅酶A,鹅脱氧胆酰辅酶A,胆酸,鹅脱氧胆酸,羟化，加氢还原，侧链氧化断裂，辅酶A结合,H2O,COASH,H2O,COASH,（1）游离型胆汁酸的合成,（二）胆汁酸的代谢,游离胆汁酸,例：胆酸,（2）结合型初级胆汁酸的生成,结合胆汁酸,2.次级胆汁酸的生成与肠肝循环,部位：小肠下段和大肠过程,初级胆汁酸,次级胆汁酸,2、次级胆汁酸的生成,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,目录,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,目录,4、胆汁酸的代谢调节,7-羟胆固醇,7-羟化酶,羟化，加氢还原，侧链氧化断裂，辅酶A结合,胆固醇,初级胆汁酸,（）,维生素C,（+）,甲状腺素,（+）,5、胆汁酸的生理作用：,（1）降低油水两相间的表面张力，促进脂类乳化，促进脂类的消化与吸收。立体构型亲水与疏水两个侧面（2）防止胆结石生成抑制胆汁中胆固醇的析出。胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值101,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的立体构型,3、胆汁酸的肠肝循环,定义：由肠重吸收的胆汁酸（包括初级的和次级的，结合型的和游离型的），经门静脉重新回到肝，肝细胞将游离型胆汁酸再合成为结合型胆汁酸，并同重吸收的以及新合成的结合型胆汁酸一道再排入肠道，这一过程称为“胆汁酸的肠肝循环”。肝每天合成胆汁酸的量仅0.40.6g,肝胆的胆汁酸池共约35g，人体每天约进行612次肠肝循环，从肠道吸收的胆汁酸总量可达1232g。,胆汁酸肠肝循环的过程,目录,胆汁酸肠肝循环的生理意义将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。,第四节胆色素的代谢与黄疸,MetabolismofBilePigmentandJaundice,胆色素(bilepigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。,胆色素的概念,胆红素(bilirubin)来源体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。,约80来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。,一、胆红素的生成与转运,生成过程,部位肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中,胆红素的性质亲脂疏水，对大脑具有毒性作用,衰老的红血球破裂血红蛋白株蛋白氨基酸血红素O2,NADPH+H+Fe2+（大部分储存，小部分排泄）CO,H2O胆绿素NADPH+H+NADP胆红素,胆红素的生成过程,目录,胆红素空间结构示意图,目录,胆红素的转运,意义增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。,竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等,运输形式胆红素清蛋白复合体,二、胆红素在肝中的转变,摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞,转运,转化,部位：滑面内网质反应：结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基转移酶产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素,葡糖醛酸胆红素的生成,胆红素葡糖醛酸二酯的结构,目录,排泄,结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。,三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环,结合胆红素,胆素原,胆素,过程,胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原,胆素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素,游离胆红素,胆素原与胆素的生成反应,目录,胆素原的肠肝循环,胆素原肠肝循环的概念肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogenenterohepaticcirculation)。,胆素原肠肝循环的过程,目录,凡登白实验：血清+重氮试剂迅速产生紫红色直接反应阳性：直接胆红素、结合胆红素、肝胆红素血清+重氮试剂无色（直接反应阴性）血清乙醇或尿素重氮试剂紫红色间接反应阳性：间接胆红素、游离胆红素、血胆红素,四、血清胆红素与黄疸,正常血清胆红素浓度116mol/l(0.11mg/dl)4/5与清蛋白结合的游离胆红素，其余为结合胆红素,两种胆红素的区别,黄疸(jaundice),正常血胆红素小于1mg/%高胆红素血症：凡是体内胆红素生成过多，或肝摄取、转化、排泄过程发生障碍等因素均可引