药理学总论ppt课件

.,药理学Pharmacology药理学系KuBS2008.8.27,.,药理学总论GeneralPrinciplesofPharmacology,.,I.药物的基本知识,.,I.1药物的定义与来源定义:用于预防、治疗和诊断疾病,安全、有效、质量可控的物质。Drug:Anysubstancethatbringsaboutachangeinbiologicfunctionthroughitschemicalaction,altersstateinthebody.来源:1.天然药物2.半合成药物3.化学合成药物4.生物技术（基因工程）药物。,.,1.2药物的物理性质固体药-oralroute阿司匹林（aspirin）液体药物-oralroute,IM,SC乙醇（ethanol）药物溶液-oralroute,IM,SC,iV.挥发性药物-inhalation亚硝酸异戊酯（amylnitrite）ManydrugsareweakacidsorbasespHdifferencesinthebodymayalterthedegreeofionizationofdrug,.,1.3药物分子大小Mostdrugshavemolecularweightsbetween100and1,0001.4药物与受体结合力共价键（Covalentbond）verystrong,notreversible，酚苄明静电键（Electrostaticbond）-ionicmolecules,hydrogenbonds,dipoleinteraction(VanderwaalsForces)疏水键（Hydrophobicbonds）weak,highlylipidsolubledrugs,moreselective.,.,1.5药物的异构体锁和钥匙关系（LockandKeyphenomenonforthedruganditsreceptorsite）50%以上药物为手性结构（chiralmolecules）andexistasenantiomericpairs如:卡维洛尔（Carvedilolhas）有两个异构体S(-)isomerpotentBetareceptorblockerR(+)isomer100-foldweakeratBetareceptorblocker,.,手性结构示意图,4个基团顺序（按大小等规律排顺）a、b、c、d是顺时针方向，则为R（Rectus，缩写R，右）；如为逆时针方向则为S（Sinister，缩写S，左）,.,临床应用的多数药物为消旋体（racemicmixtures）仅50%发挥作用，另外50%作用很弱，或只表现毒性。1.6药物设计和构效关系Drugsaredesignedbasedonthestructureofthereceptorsite.Computershelpusdothis,.,构效关系(structureactivityrelationship)药物结构相似，引起相似的作用（拟似药）或相反的作用（拮抗药）。同一类药物的作用性质取决于其基本骨架结构，其侧链的长短，则影响其作用的量（强弱、快慢、久暂）。如：巴比妥类；吗啡类；激素类；强心苷。,.,II.药理学研究主要内容,.,2.1药理学研究内容：研究药物与机体（或病原体）相互作用规律的科学。可分为药物效应动力学（药效学，pharmacodynamics）和药物代谢动力学（药动学，pharmacokinetics）,.,药物机体药效学(pharmacodynamics)研究药物对机体（或病原体）的影响：作用、效应、作用原理（作用机制）、不良反应等。药动学(pharmacokinetics)研究机体对药物的影响：药物在体内的命运(thefateofdrugsinthebody)，包括药物的吸收、分布、生物转化、排泄及血药浓度随时间变化的规律。,.,.,药理学的分支学科*药理学(pharmacology)*神经药理学(neuropharmacology)*精神药理学（psychopharmacology）*内分泌药理学(endocrinepharmacology)*免疫药理学(immunopharmacology)心血管药理学(cardiovascularpharmacology)生殖药理学(reproductivepharmacology)生化药理学(biochemicalpharmacology)分子药理学(molecularpharmacology)药理遗传学(pharmacogenetics)临床药理学(clinicalpharmacology),.,新药临床研究一、期临床试验:了解药物的耐受程度和人体药代动力学过程。受试者：严格筛选志愿者（volunteer）二、期临床试验:小样本病人，固定适应症，进行疗效和不良反应观察。（双盲对照随机基地监督）三、期临床试验:（半年内）批准试生产后的临床试验。扩大观察新药的疗效、适应证、不良反应，确定是否批准正式生产四、期临床长期监控随时召回终止应用。,.,法律与法规中华人民共和国药典(ChinesePharmacopoeia)（2005年版三部，分为一部（中药）、二部（化学药）和三部(生物制品），各自成书）国家食品药品监督管理局是国务院综合监督食品、保健品、化妆品安全管理和主管药品监管的直属机构（）处方药与非处方药OTC(Over-the-Counter).,.,III.药效学Pharmacodynamics,.,3.1药物作用、药效和机制关系药物作用（drugaction)：指药物与靶细胞间的初始反应，是动因，有其特异性。药物效应(drugeffect):指药物作用的结果，即药物引起的器官、组织、细胞功能的量变。作用机制（mechanism）:从作用效应之间过程（如：配体/受体结合信号转导DNA转录mRNA功能蛋白表达蛋白磷酸化效果）。,.,3.2药物作用的基本表现：(1)兴奋作用(excitement)(2)抑制作用(depression)(3)调节作用(regulation)。(4)直接作用和间接作用。药物作用的临床结果:(1)治疗作用(therapeuticaction)(2)不良反应(untowardreaction),.,3.3治疗作用(1)对因治疗(etiologictreatment)；目的是消除致病原因，彻底治愈疾病，治本。(2)对症治疗(symptomatictreatment)；目的是改善症状，治标。(3)补充治疗(supplementtherapy)也称替代治疗(replacementtherapy)。,.,3.4不良反应(untowardreaction)：(1)副作用(sideeffect)(2)毒性反应(toxicreaction)急性毒性(acutetoxicity)慢性毒性(chronictoxicity)特殊毒性(specialtoxicity)致突变作用(mutagenesis)致畸作用(teratogenesis)致癌作用(carcinogenesis),.,(3)后遗效应(aftereffect)。(4)继发反应(secondaryreaction),治疗矛盾。(5)停药反应(withdrawalreaction)，也称回跃反应(reboundreaction)。（抗癫痫药，受体阻断药，激素）(6)特异反应(unusualreaction)：包括变态反应(allergy)，也称过敏反应(hypersensitivereaction)和特异质反应(idiosyncrasy)。,.,3.5量效关系和量效曲线(1)量反应的量效曲线：量反应:用数量表示药物的反应最小有效量(minimaleffectivedose)最大效应(maximaleffect)又称效能(efficacy)效价强度(potency)，与EC50和ED50相关斜度(slope)个体差异(individualvariation),.,量反应的量效曲线,.,三个受体激动剂量效曲线，剂量为对数剂量激动剂亲和力指数(pD2)：pD2=logKD,pD2与亲和力成正比,.,200,150,100,50,0,0.10.31310301003001000,单次剂量（mg，对数尺度）,环戊甲噻嗪,氢氯噻嗪,速尿,氯噻嗪,每日排钠量,(mEg),.,(2)质反应的量效曲线：质反应，又称有或无反应：以阳性（+）反应或阴性（）反应,来表示药理效应。如果以效应为指标:半数有效量(50%effectivedose,ED50)如果以死亡为指标:半数致死量(50%lethaldose,LD50)安全评价（动物实验）：治疗指数(therapeuticindex,TI=LD50/ED50安全指数(safetyindex,SI)=LD5/ED95安全评价（临床）：TI=TD50/ED50（参看下图）,.,质反应的量效曲线,.,.,3.6药物的作用机制(mechanismofaction):研究药物效应的初始反应及其中间环节，即研究药效是在何处产生的？如何产生的？,.,药物作用机制的类型：(1)改变理化性质(抗酸药，鱼精蛋白中和肝素)(2)补充体内缺乏的物质(3)影响神经递质、内源性活性物质、激素的合成、释放、代谢转化、摄取等(4)作用于一定的靶位(target/protein)：（a）受体(receptor)（b）离子通道(ionchannel)（c）酶(enzyme)（d）载体(carrier)或转运体（transporter）,.,主要的四大类受体:1.胞内受体2.酶活性受体3.G蛋白偶联受体4.配体门控离子通道型受体,.,配体(ligand):指内源性递质、激素、自体活性物质，药物能与相应受体结合，并产生生理效应。配体和受体结合的特性：a.立体专一性b.可饱和性c.可逆性d.可调节性（upregulationanddownregulation）,.,药物受体的相互作用：k1D+RDREk2D=激动药，R=受体，E=效应，K=反应速率常数受体占领学说：药物占据受体发挥作用，半数占领ED50，全部占领efficacy.,.,A.管内实验，药物浓度与效应（百分率）和B.药物浓度（放射配体结合实验）与占领受体（百分率）比较,受体占领学说,.,药物受体的相互作用：亲和力(affinity)和内在活性(intrinsicactivity)二者缺一不可。效应(E)与内在活性(a)的表示方法：E=a（DR）a值在01之间,.,作用于受体的药物的分类：(1)激动剂(Agonist)：既有亲和力又有内在活性，与受体结合可产生效应的药物.依其内在活性大小可分为:完全激动剂(fullagonist)(a=1)和部分激动剂(partialagonist)（0100L=特定组织储存),.,VolumeofDistribution(Vd),Vd=volumeofdistributionQ=totalamountofdruginbody(dose)Cp=plasmaconcentration,.,5.4房室概念和房室模型药动学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于药物在体内的转运及/或转化速率。一房室模型(onecompartmentmodel)二房室模型(twocompartmentmodel):中央室(centrelcompartment)和周边室(peripheralcompartment),.,药物,一室模型,二室模型,药物,中央室,周边室,吸收,消除,吸收,消除,房室模型示意图,.,.,5.5药物的血浆消除、消除动力学、消除速率常数：(1)消除(elimination)：血液循环的药物经过分布、代谢和排泄，使血药浓度衰减的过程。（2）半衰期(half-lifetime,t1/2)：血浆药物浓度降低一半所需时间。,.,EliminationofDrugsDrugshaveafinitedurationofactioninthebodyEliminationprocesses(biotransformationandexcretion)arethemajordeterminantsofthisduration,.,(3)药物消除动力学(eliminationkinetics)：一级消除动力学(firstorderkinetics)：特点:药物消除的速率与血药浓度成正比，单位时间内消除相同比例的药物等比消除。大多数药物的常用剂量按一级动力学进行消除特点：(a)进入体内的药量少，机体的代谢和排泄能力未被饱和，体内药物按恒定比例消除,.,(b)药物的t1/2恒定(0.693/K)，不受血药浓度或给药途径影响，一次用药约5个半衰期(t1/2)体内药量消除96%以上，恒速给药（定时定量）如隔一个t1/2用药一次，经5个t1/2可达稳态血药浓度(Css)(c)增加剂量并不能缩短达到Css的时间。,.,药动学的基本概念,15,10,5,血药浓度,Aivd200mol/d,Biv100mol,bid,DaysCiv200mol,qd,(mol),t1/2=17h,0,B,A,C,.,稳态,.,60,.,稳态,.,多次给药时量曲线意义：1）分次给药时Css有波动，有峰值和谷值，其均值为Css。峰与谷之比与给药间隔(t)有关，间隔越大波动越大。2）给药间隔不变，增加药物剂量，达到Css的时间不变，但其水平增高。3)单位时间药量不变，给药次数增加，达到Css时间不变，水平不变，但波动减小，恒速静脉点滴没有波动。3）首次剂量加倍：口服给药间隔与其t1/2接近时，加速到达Css。,.,零级消除动力学(zeroorderkinetics)：特点:(a)药物在单位时间内按恒量消除，其消除速率与血药浓度无关。多为药量过大，超过机体最大消除能力所致。(b)血浆药物的t1/2随血浆药物浓度高低而变化，当血药浓度降至最大消除能力以下时,则转变为一级动力学消除。(c)增大剂量，消除时间显著延长，易致蓄积中毒。,.,VI.药物作用脱敏感-抵抗-耐受DesensitizationResistTolerance,.,6.1受体介导的脱敏感,1.受体功能丧失-rapiddesensitizationduetochangeinreceptorconformation-us