原发性骨质疏松的规范化诊治

原发性骨质疏松症的规划化诊治,首都医科大学骨科学系 北京友谊医院骨科 费 琦,Contents,诊断及鉴别诊断,骨量低下,骨微结构破坏,骨脆性增加易发生骨折,什么是骨质疏松症？,1994年WHO,Definition of Osteoporosis,骨强度,骨质量,骨密度,骨结构和骨大小骨转换率骨矿化程度微损害的累积胶原和基质的特征,NIH Consensus Development Conference on Osteoporosis，2000,Contents,诊断及鉴别诊断,骨质疏松影响着全球约2亿人1，80%为绝经后女性2,2050年估计全球髋部骨折发生率男性将增加310%，女性将增加240%3,50岁以上女性每3个中有1个将经历一次骨质疏松性骨折。60岁以上脊椎骨折发生率：女性约是男性的2倍4，5,骨质疏松症流行病学,Bone 2006;38:S4-S9.National Osteoporosis Foundation Fast Facts. /osteoporosis/diseasefacts.htm. Accessed September 12, 2007.International Osteoporosis Foundation. /health-professionals.html JAMA 2001;2 85:785-95. J Bone Miner Res 2002;17:716-24.,九五攻关课题调研结果发现：中国人群骨质疏松患病率 22.6%骨量减少患病率 13.3%,李宁华，中国预防医学杂志-2001:2(1)-19-21，李宁华，中华医学杂志：英文版-2002:115(5)-773-775薛延等，骨质疏松症的流行病学概况，新医学 2007，1（38）1：7-8,1，2,我国骨质疏松流行趋势严峻,九五攻关课题中对50岁以上人群进行调查问卷结果,中国骨质疏松症骨折患病率,50岁以上人群 不同部位骨质疏松骨折发生率,北京地区50岁以上人群患者 每10万人髋部骨质疏松骨折发生率,李宁华，中国临床康复-2003:7(8)-1284-1285,骨折患病率与年龄的相关性,Wasnich RD, Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 4th edition, 1999,Contents,诊断及鉴别诊断,骨组织,骨细胞,细胞间质,有机成分胶原,无机成分骨盐,间充质细胞,破骨细胞 骨细胞 成骨细胞,骨骼的结构和质量,正常材料和结构,材料不足,正常材料和异常结构,人体的骨量变化规律,男性-20 -30%女性-35 -50%,I 峰值骨量 II快速骨丢失 III 缓慢骨丢失,决定骨量的两个因素,峰值骨量,骨丢失率,决定峰值骨量的因素,遗传因素（75%80%）环境因素 （营养、运动、抽烟、月经）,骨骼的重建过程,正常骨代谢,破骨细胞活性,骨吸收代谢,骨形成,骨吸收 骨形成,骨质疏松症,健康状态下的骨重塑形,破骨细胞形成小骨吸收腔,骨吸收=骨形成,成骨细胞形成 新的骨组织,成骨细胞进入腔隙,破骨细胞到达骨表面,破骨细胞到达骨表面,骨质疏松中的骨重塑形,骨吸收骨形成,破骨细胞吸收形成较大骨吸收腔,成骨细胞形成骨组织少于骨吸收,成骨细胞进入腔隙,骨质疏松病因复杂,内分泌雌激素孕激素雄激素,骨应力神经肌肉关节生活习惯,营养能量供应维生素矿物质微量元素,其它疾病外伤,抗骨折能力,骨质疏松的分类,原发性骨质疏松 I型（绝经后骨质疏松） II型（老年性骨质疏松） 继发性骨质疏松,原发性骨质疏松症的病理过程,绝经后,雌激素/降钙素,骨溶解,血钙,PTH,肾1.25(OH)2D3生成,肠道钙吸收,老年性,肾1a 羟化酶活性,1.25(OH)2D3生成,肠道钙吸收,血钙,继发性甲状旁腺,机能亢进,肠系统对1.25(OH)2D3,的阻碍,骨丢失,骨质疏松,骨折,原发性骨质疏松症,Contents,诊断及鉴别诊断,Ebeling P. N Engl J Med 2008;358:1474-1482,寂静的杀手骨痛 50%体形的改变骨折,骨质疏松症临床特点,原发性骨质疏松性骨痛的特点,疼痛部位 腰背部（70-80%） 髋部双下肢,骨质疏松性骨痛,疼痛性质局限性腰背痛腰背痛伴放射痛腰背痛伴带状痛腰背痛伴麻木感腰背痛伴肋间神经痛及无力感,疼痛性质多样，没有特异性表现,骨质疏松疼痛的可能机制,急性骨折 ：脊柱椎体、腕部、髋部,血供减少：腰背肌血供下降，致痛介质难排出,肌肉疲劳：畸形、腰背肌肉疲劳、痉挛,骨微结构破坏（微骨折）：劳累后疼痛,破骨细胞溶骨作用：腰背痛最常见，夜间痛,其他：低骨量衰竭，长期卧床、制动,骨质疏松症临床特点,寂静的杀手骨痛 50%体形的改变骨折,骨质疏松症临床特点,寂静的杀手骨痛 50%体形的改变骨折,原发性骨质疏松性骨痛的筛查,鉴别诊断,骨密度,病史、年龄、危险因素,骨痛、身高变矮、骨折,4,3,2,1,危险因素,酗酒抽烟低 BMI (leanness)营养不良缺乏锻炼反复跌倒,Modifiable risk Factors,Non Modifiable risk Factors,老龄女性家族史既往骨折史绝经(子宫切除术史)长期应用激素类风湿性关节炎,NOF guideline for Diagnosis& treatment,绝经后妇女50岁,绝经后妇女50-65岁,绝经后妇女65岁,任何绝经后妇女合并骨折,评价危险因素检查继发性病因,评价骨质疏松危险因素,DEXA,Calcium 1200 mg &VIT D 400 IU,DEXA,DEXA,Calcium 1200 mg &VIT D 400 IU,no,Yes,National Osteoporosis Foundation February 2008,临床危险因素评估,有（）1项者测骨密度,1、 是否你父母中任何一方曾诊断为骨质疏松， 或曾有轻微撞击或跌到后骨折？2、 是否你曾受轻微撞击或跌到后骨折？3、 是否你曾服用糖皮质激素超过3个月？4、 是否你的身高变矮大于3cm(大于1英寸）?5、 是否你经常饮用大于安全剂量的酒精？,国际骨质疏松基金会（IOF)一分钟危险因素测试,病史,6、是否你每天的吸烟量大于20支？7、是否你经常腹泻（由于腹腔疾病，克隆氏病等原因）女性8、是否你45 岁前绝经？9、是否你曾停经12个月或更长时间（除外妊娠或绝经）男性10、是否你有心烦、性欲减低等雄激素缺乏的症状？,OSTA量表年龄、体重与风险级别,-1.0,-1.0T score-4,T score-1.0)骨量减少：骨密度介于-1.0-2.5SD之间 (-1.0T score-2.5)骨质疏松：骨密度-2.5SD (T score2.5)严重的骨质疏松：骨密度-2.5SD合并脆性骨折,受检者的骨密度-青年人峰值骨密度的均值 青年人骨峰值测量的标准差,T score =,双能X线吸收法骨密度仪,BM D,年龄（岁）,L 24 BMD = 0.725 g/cm2, T score = -2.9,双能X线BMD的解读,骨质疏松症的危险因素,骨转换生化指标,抗酒石酸酸性磷酸酶（血清） (TRAP)羟脯氨酸(尿)(HYP)钙/肌酐(尿)(Ca/Cr)胶原吡啶诺啉交联(尿)(pyr）胶原脱氧吡啶啉（尿）(DPD）I型胶原交联氨基末端肽(尿)(NTX）1型胶原交联羧基末端肽（尿)(CTX）,骨质疏松症的分类,原发性骨质疏松症 绝经后骨质疏松症 老年性骨质疏松症继发性骨质疏松症 物理因素 (失重，制动） 内分泌疾病 肾病 胃肠道和肝脏病 风湿免疫疾病 药物（肝素，免疫抑制剂和皮质激素）,和继发性骨质疏松症鉴别,骨质疏松症的鉴别诊断,骨软化症：血钙、磷和25(OH)VitD甲状旁腺功能亢进症:血钙、磷和PTH甲状腺功能亢进症:T3,T4,TSH慢性肝肾疾患:病史和肝肾功能胃肠道疾病：病史多发性骨髓瘤：血沉、免疫球蛋白，骨转移癌：骨扫描内源性和外源性糖皮质激素过多：皮质醇以及酒精中毒和药物,骨质疏松症的鉴别诊断,骨软化症：血钙、磷和25(OH)VitD甲状旁腺功能亢进症:血钙、磷和PTH甲状腺功能亢进症:T3,T4,TSH慢性肝肾疾患:病史和肝肾功能胃肠道疾病：病史多发性骨髓瘤：血沉、免疫球蛋白，骨转移癌：骨扫描内源性和外源性糖皮质激素过多：皮质醇以及酒精中毒和药物,骨质疏松症的鉴别诊断,骨软化症：血钙、磷和25(OH)VitD甲状旁腺功能亢进症:血钙、磷和PTH甲状腺功能亢进症:T3,T4,TSH慢性肝肾疾患:病史和肝肾功能胃肠道疾病：病史多发性骨髓瘤：血沉、免疫球蛋白，骨转移癌：骨扫描内源性和外源性糖皮质激素过多：皮质醇以及酒精中毒和药物,骨质疏松症的鉴别诊断,骨软化症：血钙、磷和25(OH)VitD甲状旁腺功能亢进症:血钙、磷和PTH甲状腺功能亢进症:T3,T4,TSH慢性肝肾疾患:病史和肝肾功能胃肠道疾病：病史多发性骨髓瘤：血沉、免疫球蛋白，骨转移癌：骨扫描内源性和外源性糖皮质激素过多：皮质醇以及酒精中毒和药物,骨质疏松症的鉴别诊断,骨软化症：血钙、磷和25(OH)VitD甲状旁腺功能亢进症:血钙、磷和PTH甲状腺功能亢进症:T3,T4,TSH慢性肝肾疾患:病史和肝肾功能胃肠道疾病：病史多发性骨髓瘤：血沉、免疫球蛋白，骨转移癌：骨扫描内源性和外源性糖皮质激素过多：皮质醇以及酒精中毒和药物,骨质疏松症的鉴别诊断,骨软化症：血钙、磷和25(OH)VitD甲状旁腺功能亢进症:血钙、磷和PTH甲状腺功能亢进症:T3,T4,TSH慢性肝肾疾患:病史和肝肾功能胃肠道疾病：病史多发性骨髓瘤：血沉、免疫球蛋白，骨转移癌：骨扫描内源性和外源性糖皮质激素过多：皮质醇以及酒精中毒和药物,骨质疏松症的鉴别诊断,骨软化症：血钙、磷和25(OH)VitD甲状旁腺功能亢进症:血钙、磷和PTH甲状腺功能亢进症:T3,T4,TSH慢性肝肾疾患:病史和肝肾功能胃肠道疾病：病史多发性骨髓瘤：血沉、免疫球蛋白骨转移癌：骨扫描内源性和外源性糖皮质激素过多：皮质醇以及酒精中毒和药物,骨质疏松症的鉴别诊断,骨软化症：血钙、磷和25(OH)VitD甲状旁腺功能亢进症:血钙、磷和PTH甲状腺功能亢进症:T3,T4,TSH慢性肝肾疾患:病史和肝肾功能胃肠道疾病：病史多发性骨髓瘤：血沉、免疫球蛋白，骨转移癌：骨扫描内源性和外源性糖皮质激素过多：皮质醇以及酒精中毒和药物,骨质疏松症的鉴别诊断,骨软化症：血钙、磷和25(OH)VitD甲状旁腺功能亢进症:血钙、磷和PTH甲状腺功能亢进症:T3,T4,TSH慢性肝肾疾患:病史和肝肾功能胃肠道疾病：病史多发性骨髓瘤：血沉、免疫球蛋白，骨转移癌：骨扫描内源性和外源性糖皮质激素过多：皮质醇以及酒精中毒和药物,骨质疏松症的鉴别诊断,骨软化症：血钙、磷和25(OH)VitD甲状旁腺功能亢进症:血钙、磷和PTH甲状腺功能亢进症:T3,T4,TSH慢性肝肾疾患:病史和肝肾功能胃肠道疾病：病史多发性骨髓瘤：血沉、免疫球蛋白，骨转移癌：骨扫描内源性和外源性糖皮质激素过多：皮质醇以及酒精中毒和药物,骨质疏松症的鉴别诊断,骨软化症：血钙、磷和25(OH)VitD甲状旁腺功能亢进症:血钙、磷和PTH甲状腺功能亢进症:T3,T4,TSH慢性肝肾疾患:病史和肝肾功能胃肠道疾病：病史多发性骨髓瘤：血沉、免疫球蛋白，骨转移癌：骨扫描内源性和外源性糖皮质激素过多：皮质醇以及酒精中毒和药物,Contents,诊断及鉴别诊断,Fragility Fracture Patients Are Rarely Evaluated for Osteoporosis,90% - 95% of patients go home without a bone density test,International Osteoporosis Foundation. The Journal of Bone and Joint Surgery. 2004;86:958-961.,“Orthopedic surgeons are missing a major opportunity to prevent future fractures by not providing appropriate investigation of fragility fracture patients themselves or initiating appropriate protocols of care to be provided by their colleagues.”,骨科医师对于骨质疏松症诊疗的忽略全球性共存的一个通病老年性骨骼代谢性疾病涉及骨科 妇科 内分泌科等多个领域骨科医师应重视骨质疏松的严重性,骨科医师的现状,Osteoporosis Is Manageable and Fractures Are Avoidable,By age 20, 98% of a womans skeletal mass is established,早期营养: calcium and vitamin D负重锻炼中年锻炼戒烟营养: calcium and vitamin D老龄伴有危险因素骨密度检测伴有骨折应该得到骨质疏松评价,Source: National Osteoporosis Foundation: Oct. 7, 2004.,More awareness and education is essential,Osteoporosis Treatment: Goals and Strategies,NOF guideline for Diagnosis& treatment,绝经后妇女50岁,绝经后妇女50-65岁,绝经后妇女65岁,任何绝经后妇女合并骨折,评价危险因素检查继发性病因,评价骨质疏松危险因素,DEXA,Calcium 1200 mg &VIT D 400 IU,DEXA,DEXA,Calcium 1200 mg &VIT D 400 IU,no,Yes,National Osteoporosis Foundation February 2008,NOF guideline for Diagnosis& treatment,DEXA T score 3%,National Osteoporosis Foundation February 2008,Frax-WHO (10 years fracture risk assessment),AgeSex Male FemaleWeightHeightPrevious fracturesParent FracturesGlucocorticoidCurrent smokingRheumatoid ArthritisSecondary osteoporosisAlcohol more than 3 units/dayFemoral neck BMD T score,YES,YES,YES,YES,YES,YES,YES,NO,NO,NO,NO,NO,NO,NO,Calculate,http:/www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?locationValue=9,Ebeling P. N Engl J Med 2008;358:1474-1482,戒烟 少饮酒 少喝咖啡和碳酸饮 体力活动 营养适当,改变生活方式,Rosen C. N Engl J Med 2005;353:595-603,药物治疗,FDA-approved options are:,雌激素 (仅预防)双磷酸盐和选择性雌激素受体调节剂 (预防和治疗)降钙素 (仅治疗).PTH (仅治疗)唑来膦酸密固达(预防和治疗) 2007年8月FDA,目前我院骨科最常用的联合方案,“钙剂（如碳酸钙）+维生素D（如骨化三醇）+一种抗骨吸收药（如降钙素或口服双膦酸盐）,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收 促进骨形成 其它药物 的药物 的药物 双膦酸盐 氟制剂 钙、维生素D SERMS PTH 维生素K 降钙素 锶盐 雌激素 中药等,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收 促进骨形成 其它药物 的药物 的药物 双膦酸盐 氟制剂 SERMS PTH 维生素K 降钙素 锶盐 雌激素 中药等,钙、维生素D,中国居民膳食钙参考摄入量（mg/日）,各种钙盐的含钙量,碳酸钙 40.0%磷酸氢钙 23.3% ( 2H2O) 17.7% ( 5H2O)醋酸钙 22.2%柠檬酸钙 21.0%氨基酸钙 19.0-21.0%乳酸钙 13.0%L-苏糖酸钙 13.0%葡萄糖酸钙 9.0%,补钙与BMDMeta-analysis,Shea B. Endocr Rev 2002;23(4):552-9,补钙与骨折Meta-analysis,Shea B. Endocr Rev 2002;23(4):552-9,对BMD有益 可能预防脊椎骨折 用做补充治疗 用于配合其它治疗,结论：补钙与骨质疏松,正常人每日维生素D的推荐量,每天400IU（10微克）维生素D的来源日常食物每天提供约100IU日光照射生成（安全和价廉）维生素D制剂的补充 维生素D3体内半衰期为29.5天,维生素D代谢物,骨化三醇 0.25g, 1-2次/日 阿法骨化醇 0.25g, 1-2次/日,Vitamin D 和脊椎骨折,RR with 95% CI,Endocrine Reviews 23 (4): 560-569,Vitamin D 和非椎体骨折,RR with 95% CI,Endocrine Reviews 23 (4): 560-569,维生素 D,对BMD有益 活性维生素D能预防脊椎骨折 可能预防非脊椎骨折 普通维生素D用做维生素D缺乏的补充治疗,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收 促进骨形成 其它药物 的药物 的药物 双膦酸盐 氟制剂 钙、维生素D SERMS PTH 维生素K 降钙素 锶盐 中药等,雌激素,HT利与弊再评估,风险乳腺癌心脏事件（绝经早期？）中风血栓和栓塞老年痴呆,受益 绝经症状 泌尿生殖道萎缩 骨质疏松 结肠癌,性激素治疗对绝经后妇女骨密度影响 The PEPI Trial,Placebo,CEE (0.625 mg/d),CEE-MPA (,cyc,),CEE-MPA (con),(n=125),(n=94),(n=139),(n=146),Spine*,Hip*,0.92,0.93,0.94,0.95,0.96,0.97,0.98,0.99,1.00,1.01,1.02,Baseline,12,36,0.84,0.85,0.86,0.87,0.88,Baseline,12,36,Unadjusted BMD (g/cm,2,),Months,Months,Unadjusted BMD (g/cm,2,),HT和脊椎骨折,Endocrine Reviews 2002;23(4):529,HT和非脊椎骨折,Endocrine Reviews 2002; 23(4):529,WHI: HT降低骨折危险,JAMA, 2002;288:321-333,Meta-analyses HT:非椎体骨折,Meta-No. of Estimate of P-valueAnalysis Trials EffectAll trials 220.73 (0.56 - 0.94)0.02 60 yr 80.88 (0.71 - 1.08) 0.22,Torgerson DJ, et al. JAMA 2001;285(22):2891-2897,小结：性激素治疗与骨质疏松,对BMD有益预防椎体骨折可能也预防非椎体骨折 绝经早期效果更好(60岁),绝经早期开始 明确的适应证和禁忌证 最低有效剂量 局部问题局部治疗 个体化 加强安全性监测 短期？,HT的原则,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收 促进骨形成 其它药物 的药物 的药物 双膦酸盐 氟制剂 钙、维生素D PTH 维生素K 降钙素 锶盐 雌激素 中药等,SERM,S elective （选择性）E strogen（雌激素）R eceptor（受体）M odulator（调节物）,什么是SERM,SERM：选择性雌激素受体调节物雷洛昔芬 （Raloxifene） 60mg/日,多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验25个国家，180 个中心，3 年试验 + 1 延长观察7,705 有骨值质疏松的绝经后妇女平均年龄 66.5 岁干预： Raloxifene 60 mg, Raloxifene 120 mg, 安慰剂,Ettinger B et al. JAMA 282:637-45, 1999Cummings SR et al. JAMA 281:2189-97, 1999,MORE 研究,所有妇女每天元素钙 (500 mg) 和 vitamin D (400-600 IU),Adapted from Delmas PD et al. J Clin Endocrinol Metab 87:3609-3617, 2002,MORE 研究（基线特征*）,*With at least 1 post-baseline follow-up radiograph1NHANES reference database, 1998; 2Hologic manufacturers database,特征*,Placebo(n=2292),Raloxifene 60 mg/d(n=2259),Age (yrs)66.6 7.0 66.4 6.9BMI (kg/m2)25.3 4.025.3 4.0股骨颈 BMD T-score1-2.33 0.55-2.32 0.55腰椎BMD T-score2-2.58 1.14-2.55 1.09,Months,0,12,24,36,48,-2,-1,0,1,2,3,4,*,*,*,*,Months,0,12,24,36,48,-2,-1,0,1,2,3,4,*,*,*,*,Femoral Neck,Lumbar Spine,Delmas PD, et al. J Clin Endocrinol Metab 87:3609-3617, 2002,1.9,1.3,2.1,2.1,2.0,2.6,2.7,2.6,*p.001 vs placebo and baseline,Mean % Change from Baseline,Mean % Change from Baseline,Placebo,RLX 60 mg/d,Raloxifene: 脊椎和股骨颈BMD的变化MORE Trial - 4 Years,Adapted from Delmas et al., Osteopor Int 2002; 13:521,Raloxifene 有严重脊椎骨折的妇女发生非脊椎骨折 MORE Trial - 3 Years,Raloxifene 对骨的作用,Raloxifene 60 mg/d 减少风险:首次及相继发生的脊椎骨折新发生的脊椎骨折( 68%) 多发脊椎骨折( 93%)骨量低下妇女脊椎骨折 ( 47%)曾有严重脊椎骨折者发生非脊椎骨折 ( 47%),Raloxifene骨以外的作用,心血管方面尚没有增加心血管事件的证据在心血管病高危妇女中减少心血管事件 40% 增加静脉血栓的危险（与 HRT 和三苯氧胺相似）,Raloxifene骨以外的作用,乳腺与子宫侵润性乳腺癌风险降低72% （4年）与安慰剂比较，不增加子宫出血和子宫内膜癌不需要同时加服孕激素,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收 促进骨形成 其它药物 的药物 的药物 双膦酸盐 氟制剂 钙、维生素D SERMS PTH 维生素K 锶盐 雌激素 中药等,降钙素,皮下注射制剂：使用不便，依从性较差 鲑鱼降钙素：100IU/日 皮下注射 （密盖息） 鳗鱼降钙素：10IU/日 皮下注射 （益盖宁） 或20IU/周 皮下注射鼻喷制剂： 密盖息 200IU/日鼻喷 鼻喷剂200IU相当于注射剂100IU,降钙素的常用剂型及用法,Calcitonin 和脊椎 BMD,Endocrine Reviews 23 (4): 540-551,PROOF Study,The Prevent Recurrence Of Osteoporotic Fracture StudyRCT of Calcitonin,PROOF Study,对象:1255 绝经后骨质疏松妇女975 一次以上脊椎骨折 治疗: 鼻喷降钙素: 100IU/d, 200IU/d, 400IU/d钙 1000mg+VitD 400IU/d对照:钙 1000mg+VitD 400IU/d研究年限: 5 years,Chesnut CM et al. Am J Med, 2000; 109: 267,结果：PROOF Trial,*P 0.05,Chesnut CM et al. Am J Med,2000; 109: 267,Meta-analysis降钙素: 预防骨折,骨折 RCT RR（95%CI） P-value 椎体骨折4 0.46 (0.25-0.87) 0.02非椎体骨折3 0.52 (0.22-1.23) 0.14,Endocrine Reviews 2002，23(4)：540,降钙素与骨质疏松,降钙素增加BMD 降钙素能预防脊椎骨折 可能预防非脊椎骨折 有效缓解骨痛,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收 促进骨形成 其它药物 的药物 的药物 氟制剂 钙、维生素D SERMS PTH 维生素K 降钙素 锶盐 雌激素 中药等,双磷酸盐,含氮双膦酸药物FDA适应症以及用药,阿仑膦酸钠对椎体骨密度的影响,阿仑膦酸钠对椎体骨折的影响,阿仑膦酸钠对非椎体骨折的影响,FIT Trial,Fracture Intervention Trial,RCT 6450 绝经后妇女 阿仑磷酸钠 vs. 安慰剂,阿仑膦酸钠降低已有脊椎骨折妇女的骨折危险,Black, et al.,Lancet,. 1996;348:1535-1541.,临床椎体骨折,Alendronate,(n=1022),Placebo,(n=1005),%有脊椎骨折的妇女,腕部骨折,髋部骨折,5,4,3,2,1,0,0,6,12,18,24,30,36,P,=,0.001,5,4,3,2,1,0,0,6,12,18,24,30,36,P,=,0.013,5,4,3,2,