中科院生化精ppt课件

.,第六章脂类代谢,Chapter6LipidMetabolism,.,脂类的消化与吸收甘油三脂代谢磷脂的代谢胆固醇代谢血浆脂蛋白代谢,概要,Lipidsdigestion,absorptionTGMetabolismPLMetabolismChMetabolismLipoproteinMetabolism,.,概述,脂类：脂脂肪类类脂固醇及其酯磷脂糖脂脂蛋白复合脂,.,或称三脂肪酸甘油酯，简称甘油三酯(triglyceride)。,脂肪fat,1.主要分布于脂肪组织，在细胞内主要以油滴状的微粒存在于胞浆中，占体重1020，随胖瘦变动较大，又称“可变脂”。,2.主要生理功能是能量储备及氧化供能。此外还有防止散热及保护脏器的作用。,CH2OOCRRCOOCHCH2OOCR,.,类脂(lipoids),包括磷脂、糖脂、固醇和固醇脂1）分布于各种组织，神经组织较多。是生物膜的基本成分，占体重5，含量变动少，又称固定脂。2）主要生理功能是维持正常生物膜的结构与功能。,.,脂类的共同点,脂肪胆固醇及其脂磷脂糖脂共同性质：不溶于水，可溶于有机溶剂,含FA,.,脂肪酸的分类,脂肪酸定义：不分支偶数碳长链脂肪族羧酸。(某些植物及海洋生物中有奇数碳FA)按功能分：非必需脂肪酸：自身可合成，能量物质必需脂肪酸：外界摄取，活性物质的前身,.,脂肪酸的分类,24C短链脂肪酸按C原子数610C中链脂肪酸1226C长链脂肪酸按是否含双键,单不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸,饱和脂肪酸不饱和脂肪酸,.,体内脂肪酸的来源：,1）机体自身合成如饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸。2）食物脂肪供给动物机体自身不能合成的脂肪酸，需从食物摄取，称为营养必需脂肪酸(essentialfattyacid)。如：亚油酸(linoleicacid)、亚麻酸(linolenicacid)、花生四烯酸(arachidonicacid)等多不饱和脂肪酸。,.,TG为主磷脂Ch,胆汁,.,Lipidsdigestion,脂酶(lipase)定义：把催化脂类水解反应的酶统称为脂酶。胰腺分泌入十二指肠中消化脂类的酶有：胰脂酶(pancreaticlipase)：水解TG辅脂酶(colipase)：与胰脂酶、胆盐形成复合物磷脂酶A2(phospholipaseA2)：水解磷脂胆固醇酯酶(cholesterylesterase)：水解胆固醇酯,.,Thefunctionoflipase,1）胰脂酶胰脂酶胰脂酶甘油三酯1，2-甘油二酯2-甘油一酯H2O脂肪酸H2O脂肪酸胰脂酶具有立体异构专一性。易水介1及3位上的酯键，主要产物为2-甘油一酯。2）辅脂酶：分子量约为1万的小分子蛋白质，是胰脂酶对脂肪消化不可缺少的蛋白质辅因子。,.,.,Thefunctionofcolipase,辅脂酶在胰腺泡中以酶原形式合成，随胰液分泌入十二指肠，进入肠腔后，辅脂酶原被胰蛋白酶从其端切去一个五肽而被激活。辅脂酶本身不具脂肪酶的活性，但它具有与脂肪及胰脂酶结合的结构域，它能以氢键同胰脂酶结合，同时以疏水键同脂肪结合，从而形成一个复合物。,.,辅脂酶原,胰腺泡,十二指肠,辅脂酶,五肽,胰蛋白酶,与脂肪及胰脂酶结合,.,Thefunctionofcolipase,辅脂酶使胰脂酶锚定于微团的水油界面上，并可防止胰脂酶在水油界面的变性，因而能增加胰脂酶活性，促进脂肪水解。能解除胆汁酸盐对胰脂酶的抑制，是胰脂酶对脂肪消化不可缺少的蛋白质辅因子。,.,Thefunctionofbileacids,乳化作用：降低油水之间的界面张力，使疏水的脂质分散成乳化颗粒。颗粒越小，油相水相接触的界面积就越大，越便于胰脂酶的吸附并发挥作用。形成微团：脂类消化产物如：FFA、MG、溶血磷酯等都有较大的极性，能从乳胶体的脂相扩散到胆汁酸盐微团中去，并能形成更小的混合微团（mixedmicelles），有利于脂肪消化产物的吸收，也有利于残余脂肪进一步水解。,.,Thefunctionofbileacids,胆汁酸盐过多时，可包裹脂肪微粒而阻止胰脂酶作用，抑制其活性。因为脂肪乳化后表面张力提高，反使胰脂酶不能与微团内的甘油三酯接触，同时处于水油界面胰脂酶易于变性丧失活性。,.,小结:脂类的消化,.,1、脂类消化过程中产生的脂肪酸、甘油酯、溶血磷脂等消化产物与胆汁酸盐共同形成更微细的混合微团(mixedmicelle)。这种微团体积很小，极性更大，可溶于水，能通过盖在小肠绒毛表面的稳定水层，使脂类消化产物进入粘膜细胞而被吸收。,Lipidsabsorption,.,脂肪酸甘油一酯溶血磷脂胆汁酸盐,混合微团,肠粘膜细胞,水屏障,脂类消化物,.,Lipidsabsorption,2、长链脂肪酸及其甘油酯吸收入肠粘膜细胞后，在光面内质网转酰酶催化下，大部分重新合成TG，此过程称为甘油一酯通路(monoglyceridepathway)。此过程需耗能。上述TG又可在粗面内质网上与载脂蛋白、PL、Ch结合成CM，经淋巴入血。,.,.,TGabsorption,3、短链、中链脂肪酸（10C）的甘油三酯水溶性大，乳化后即可被肠粘膜细胞吸收并完全水解，故直接以脂肪酸和甘油的形式通过肝门脉入血循环。供能迅速。,.,小结：甘油三酯的消化与吸收,1长链脂肪酸乳化甘油一酯吸收入粘膜细胞甘油三酯2脂肪酸甘油三酯胰脂酶2ATP磷脂、胆固醇乳糜微粒淋巴血循环载脂蛋白2短、中链脂肪酸乳化短、中链脂肪酸甘油三酯脂肪酶甘油门静脉血循环,吸收,.,2TGMetabolism,甘油三酯的合成代谢甘油三酯的分解代谢脂酸的合成代谢多不饱和脂酸的衍生物合成,.,一、甘油三酯的合成代谢,（一）合成部位肝、脂肪组织、小肠是合成内源性甘油三酯的主要场所。（二）合成原料糖及其中间代谢物。（三）合成过程甘油一酯途径小肠粘膜细胞甘油二酯途径肝、脂肪细胞,.,.,.,2、甘油二酯途径,CH2OH转酰酶CH2OCR1转酰酶CH2OCR1CHOHCHOHR2COCHCH2O-PR1COCoACoACH2O-PR2COCoACoACH2O-P3-磷酸甘油1-脂酰-3-磷酸甘油磷脂酸磷脂酸磷酸酶CH2OCR1转酰酶CH2OCR1R2COCHR2COCHOCH2OHR3COCoACoACH2OCR31，2-甘油二酯甘油三酯合成脂肪的三分子脂肪酸可为同一种脂肪酸，亦可是三种不同脂肪酸。,O,O,O,O,O,O,O,.,3、甘油的再利用,CH2OH甘油激酶CH2OHCHOH+ATPCHOH+ADPCH2OH肝、肾CH2O-P肝、肾等组织有甘油激酶肝外组织、脂肪细胞缺乏甘油激酶,.,二、甘油三酯的分解代谢,（一）脂肪的动员（二）脂酸的-氧化（三）脂酸的其它氧化方式（四）酮体的生成及利用,.,肾上腺素,高血糖素,受体,腺苷酸环化酶,蛋白激酶,甘油三酯,脂肪酸甘油二酯,脂肪酸甘油一酯,脂肪酸甘油,激素敏感甘油三酯脂肪酶b,激素敏感甘油三酯脂肪酶a,甘油一酯脂肪酶,甘油,脂肪酸,ATP,cAMP,ATP,ADP,磷酸酶,(一)脂肪动员,HSL,.,脂肪动员,禁食饥饿相关激素分泌（脂解激素）交感兴奋受体结合腺苷酸环化酶cAMPIns蛋白激酶PGE2HSL烟酸抗脂解激素脂肪动员,.,脂肪动员,脂肪动员产物去路：FFA-白蛋白血液循环心、肝、骨骼肌-氧化甘油血液循环肝、肾、肠肝甘油激酶磷酸甘油脱氢酶甘油3-磷酸甘油磷酸二羟丙酮糖酵解,.,(二)脂酸的-氧化,1、FFA的活化2、脂酰CoA进入Mit*3、脂酸的-氧化4、脂酸氧化的能量生成,.,FFA的活化,脂酰CoA的生成：RCOOHCoA-SHRCOSCoA+AMP+PPiATP反应在胞液中进行活化后，水溶性消耗2个高能磷酸键（一个ATP）,脂酰CoA合成酶,Mg+,.,脂酰CoA进入Mit*,脂酰CoA在胞液中，脂酰CoA的氧化酶系在线粒体中，故必须将脂酰CoA转运入线粒体。肉碱转运体系：肉碱：carnitine，L-羟-三甲氨基丁酸L-(CH3)3N+CH2CH(OH)CH2COO-肉碱脂酰转移酶：限速酶*有同工酶I和II，CatI*Mit内膜外侧CatIIMit内膜内侧,carnitineacyltransferase,Cat,.,脂酰CoA进入Mit*,内膜外侧内膜内侧,.,脂酸的-氧化,-氧化学说1904年，Knoop用化学方法将苯环连接于各种不同长度的脂肪酸烃链的末端，喂养兔或犬，测其尿中的代谢产物，发现了一些规律，据此他提出了脂肪酸在体内的氧化是从羧基端-碳原子开始的。苯标记：,.,脂酸的-氧化,.,脂酸的-氧化,单数碳链：马尿酸偶数碳链：苯乙尿酸脂肪酸碳链的断裂发生在、碳原子之间，此结果后经Schoenheimer用同位素方法证实。3H-硬脂酸-氧化3H-软脂酸（16碳）2C2C3H-豆蔻酸（14碳）2C3H-月桂酸（12碳）,.,-氧化过程,1、脱氢：以FAD为受氢体，脂酰CoA脱氢酶2、水化：2-烯脂酰CoA水化酶3、再脱氢：以NAD为受氢体，L(+)-羟脂酰CoA脱氢酶4、硫解：以SHCoA为辅酶，-酮脂酰CoA硫解酶上述四过程反复循环，直至碳链全部被分解生成CH3COCoA。CH3COCoA可进入三羧酸循环产能。,.,脂酰CoA合成酶,脂酰CoA脱氢酶,-酮脂酰CoA硫解酶,2烯脂酰CoA水化酶,L(+)-羟脂酰CoA脱氢酶,脂肪酸,脂酰CoA,2烯脂酰CoA,L(+)-羟脂酰CoA,-酮脂酰CoA,脂酰CoA,-氧化过程,线粒体,胞液,Cat,.,-氧化过程,脱氢水化再脱氢脂酰烯脂酰羟脂酰酮脂酰此过程与三羧酸循环类似：SucFumMalOAA酸烯酸羟酸酮酸,.,脂酸氧化的能量生成,长链脂酸的循环次数：碳原子数21生成的ATP数：FADH2：（碳原子数21）2NADH2：（碳原子数21）3CH3COCoA：碳原子数212减去脂酸活化时消耗的2个,P,.,脂酸氧化的能量生成,以18碳的硬脂酸为例：FADH2：（碳原子数21）2=16NADH2：（碳原子数21）3=24CH3COCoA：碳原子数212=108减去脂酸活化时消耗的2个16+24+1082=146ATP,P,.,(三)脂酸的其他氧化方式,1、不饱和脂酸的氧化2、过氧化酶体脂酸氧化3、丙酸的氧化,.,不饱和脂肪酸的氧化,部位：线粒体。饱和脂肪酸-氧化过程中产生烯脂酰CoA是反式的，而天然不饱和脂肪酸中的双键均为顺式。所需酶类：脂肪酸-氧化酶类3顺-2反烯酰CoA异构酶D（）-羟脂酰CoA表构酶,.,过氧化酶体脂肪酸氧化,极长链脂肪酸（C20,C22)可在过氧化酶体中氧化成较短链脂肪酸。其生理功能主要使二十碳，二十二碳脂肪酸先氧化为较短链脂肪酸，以便进入线粒体内分解氧化。,.,丙酸的氧化,极少量奇数碳FFA支链氨基酸丙酰CoA-羧化,异构琥珀酰CoATAC,.,(四)酮体的生成及利用,酮体是脂肪酸在肝分解氧化时特有的中间代谢物。酮体（ketonebodies）包括：乙酰乙酸（acetoacetate）-羟丁酸（-hydroxybutyrate）丙酮（acetone）,.,酮体的生成,合成部位：肝脏是生成酮体的器官，但肝脏不能利用酮体，因其缺少利用酮体的酶。合成在线粒体内进行。合成原料：乙酰CoA（来自脂肪酸分解）合成过程：分三步进行。,.,脂肪酸-氧化2CH3COSCoA乙酰乙酰CoA硫解酶CoASHCH3COCH2COSCoA乙酰乙酰CoAHMGCoACH3COSCoA合成酶CoASHOHHOOCCH2-C-CH2COSCoACH3羟甲基戊二酸单酰CoA（HMGCoA）HMGCoA裂解酶CH3COSCoACH3COCH2COOH乙酰乙酸-羟丁酸脱氢酶NADH+H+NAD+CO2CH3CHOHCH2COOHCH3COCH3D(-)-羟丁酸丙酮,酮体的生成,1、乙酰乙酰CoA的生成,2、HMGCoA的生成,酮体互变,3、HMGCoA裂解,.,HMGCoA是合成胆固醇及酮体的重要中间产物HMGCoA,酮体,裂解,肝脏线粒体,HMGCoA,甲羟戊酸,胞液内质网,HMGCoA还原酶,胆固醇,酮体的生成,.,酮体的利用,部位：肝外组织，如心、肾、脑、骨骼肌。利用过程：有三种酶共同参与。1.琥珀酰CoA转硫酶：,2.乙酰乙酰CoA硫激酶：,3.乙酰乙酰CoA硫解酶：,.,-羟丁酸,乙酰乙酸,脱氢,丙酮,乙酰乙酸,羧化,丙酮,丙酮酸,糖（少量）,酮体的利用,此是脂肪酸到糖的唯一途径。,.,酮体生成的生理意义,生理条件下，酮体是水溶性小分子，故能通过血脑屏障及肌肉毛细管壁。可作为肌肉尤其是脑组织的重要能源。脑组织不能用脂酸，却能用酮体为能源。机体糖供给不足时，酮体可代替糖成为脑组织及肌肉组织的主要能源。,.,酮体生成的生理意义,正常时，血中酮体：0.30.5mg/dL病理条件下，饥饿，高脂低糖饮食，糖尿病患者可见血中酮体升高。重症糖尿病易引起酮症酸中毒(500mg/dL)，并出现酮尿。机理：糖供不足，机体脂肪动员加强，酮体生成增加，超过肝外组织的利用能力。,.,脂酸-氧化及酮体生成的调节,1.饮食状况及激素的影响：饱食：胰岛素分泌增多，脂肪组织的脂解受抑制，脂肪酸-氧化及酮体的生成均下降。饥饿：胰高血糖素等分泌增加，脂解作用增加，肝摄取FFA增多，脂肪酸-氧化及酮体的生成加强。,.,脂酸-氧化及酮体生成的调节,2.肝内调节：FFA肝细胞,生成甘油三酯、磷脂胞液,-氧化酮体生成线粒体,饱食：肝糖原丰富：FFA,TG、PL,饥饿或糖供应不足：FFA-氧化及酮体的生成加强,.,脂酸-氧化及酮体生成的调节,3.丙二酰CoA的影响：,.,脂酸-氧化及酮体生成的调节,4.线粒体内草酰乙酸的影响：a.糖分解代谢减少：PyrOAAb.糖异生加强：OAA糖异生c.脂肪酸-氧化加强：OAAMal,导致OAA下降,使-氧化产生的乙酰CoA不易通过TAC氧化，乙酰CoA转向生成酮体。,.,三、脂肪酸的合成代谢,（一）软脂酸的合成（二）脂酸碳链的加长（三）不饱和脂酸的合成（四）脂酸合成的调节,.,（一）软脂酸的合成,1、合成部位：胞液肝、肾、脑、肺、乳腺、脂肪等组织。以肝为主。脂肪组织中含量最高，为主要储存场所。2、合成原料：乙酰CoA：主要来自糖代谢NADPH+H+：主要来自磷酸戊糖通路，胞液异柠檬酸脱氢酶，苹果酸酶（少量）ATP、HCO3-（CO2）、Mn2+,.,软脂酸的合成,糖代谢生成的乙酰CoA在线粒体中，而脂酸合成酶系在胞液中，乙酰CoA不能通透线粒体内膜，乙酰CoA的转运由柠檬酸-丙酮酸循环完成。柠檬酸-丙酮酸循环：citratepyruvatecycle乙酰CoA柠檬酸出线粒体柠檬酸乙酰CoA,.,胞液,葡萄糖,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,草酰乙酸,丙酮酸,线粒体,乙酰CoA,CO2,H2O,CoA,ATPCoA,ADPPi+乙酰CoA,NADH+H+,NAD+,NADP+,CO2+NADPH+H+,柠檬酸丙酮酸循环,线粒体内膜,.,软脂酸的合成,3、脂酸合成酶系及反应过程（1）乙酰CoA羧化酶*脂酸合成的限速酶，是别构酶，含生物素，多结构域。单体无活性生物素载体蛋白多聚体有活性生物素羧化酶转羧基酶调节中心,.,软脂酸的合成,（2）脂肪酸合成酶软脂酸的合成过程需要重复的加成过程，每次延长2个碳原子。大肠杆菌中,此种加成过程是由7种酶蛋白聚合在一起构成的多酶体系催化的。高等动物中是一个多功能酶的二聚体,由一个基因所编码。二聚体首尾相连,二聚体解聚则活性丧失。,.,软脂酸的合成,脂肪酸合成酶的7种酶蛋白（功能域）：酰基载体蛋白ACP乙酰转移酶转酰基酶酮脂酰合成酶酮脂酰还原酶-羟脂酰脱水酶,烯脂酰还原酶硫脂酶,.,乙酰辅酶A羧化酶,酮脂酰合成酶,酮脂酰还原酶,羟脂酰脱水酶,烯脂酰还原酶,1.缩合,2.加氢,4.加氢,3.脱水,软脂酸的合成,E-SH酮酯酰合成酶-Cys-SH,E-SH,E,E,乙酰转移酶,转酰基酶,.,ACP,丙二酰CoA反应进行,缩合加氢脱水加氢,乙酰CoA脂酰CoA,终产物：16碳脂肪酸（软脂酸）,.,（二）脂肪酸碳链的加长,部位：肝细胞的内质网或线粒体1.内质网酶体系：二碳单位供体-丙二酰CoA供氢体-NADPH+H+脂酰基在CoASH上进行反应，无ACP载体终产物：1824碳,2.线粒体酶体系：脂酰CoA与乙酰CoA缩合，还原，脱水，还原，一般可延长脂酸链至24或28个碳原子,.,（三）不饱和脂肪酸的合成,动物体内的去饱和酶：4,5,8,9去饱和酶植物去饱和酶：9,12,15去饱和酶人体不饱和脂肪酸包括：软油酸（16:1,9)油酸（18:1,9)亚油酸（18:2,9,12)亚麻酸(18:3,9,12,15)花生四烯酸(20:4,5,8,11,14),线粒体外电子传递系统,.,（四）脂肪酸合成的调节,关键酶：乙酰CoA羧化酶（ACC）*FA合成酶辅助酶：Cit-ATP裂解酶：提供乙酰CoAG6PD、Mal酶：提供NADPH+H+使以上各酶活性的因素均可使FA合成,别构、共价修饰诱导、阻遏,.,乙酰CoA羧化酶-脂肪酸合成的限速酶,单体（无活性）,多聚体（有活性）（10-20个单体）,柠檬酸异柠檬酸,软脂酰CoA,长链脂酰CoA,乙酰CoA羧化酶（有活性）,乙酰CoA羧化酶-Pi（无活性）,共价修饰,蛋白磷酸酶,胰岛素,依赖于AMP的蛋白激酶,.,脂肪酸合成的调节,（一）代谢物调节,高脂饮食,饥饿,脂肪动员加强，肝细胞中脂酰CoA增多，乙酰CoA羧化酶受抑制。,糖代谢加强，ATP增多，抑制异柠檬酸脱氢酶，柠檬酸与异柠檬酸堆积，别构激活乙酰CoA羧化酶，脂肪酸合成增加。,.,（二）激素调节,胰岛素诱导合成,乙酰CoA羧化酶,脂肪酸合成酶,ATP-柠檬酸裂解酶,从而促进脂肪酸合成。,胰高血糖素可提高PKA活性，使乙酰CoA羧化酶磷酸化，该酶活性降低，抑制FFA及TG合成。,.,脂酸合成、氧化与延长的比较氧化合成延长细胞定位MitCs内质网,Mit起始底物脂酰CoA丁,乙酰CoAC1016脂酰CoA开始端C端C端C端酰基载体CoAACPCoA每循环碳数变化乙酰CoA丙二酰CoA同合成递氢体NAD+,FADNADPH+H+同合成其他底物或辅因子CO2,生物素,ATP产物乙酰CoA软脂酸C1824脂酸3-羟脂酰中间物构型LDD,.,四、多不饱和脂酸的衍生物合成,前列腺素、血栓噁烷、白三烯20碳以上的多不饱和脂酸各有多种亚型参与所有的细胞代谢活动与炎症、免疫、过敏、心血管疾病有关含量极微，但作用强烈,.,3PLMetabolism,一、甘油磷脂的代谢二、鞘磷脂的代谢,.,磷脂的结构和组成,磷脂定义：含磷酸的脂类甘油磷脂：由甘油构成的磷脂按结构分为鞘磷脂：由鞘氨醇构成的磷脂,.,甘油脂肪酸醇鞘氨醇胆固醇甘油脂肪酸甘油三酯磷脂酰胆碱甘油磷脂酰乙醇胺2脂肪酸+含氮化合物甘油磷脂磷脂酰丝氨酸1磷酸磷脂酸肌醇二磷脂酰甘油含磷酸者鞘磷脂含糖者鞘糖脂,脂肪酸+鞘氨醇鞘脂,磷脂的结构和组成,酯,.,一、甘油磷脂的代谢,（一）甘油磷脂的组成、分类及结构（二）甘油磷脂的合成（三）甘油磷脂的降解,.,磷脂由甘油、脂肪酸、磷酸及含氮化合物组成。其基本结构如下：x为含氮碱或醇类。根据x的不同可将甘油磷脂分为六类。每一类磷脂又因脂酸的不同分为若干种。,（一）甘油磷脂的组成、分类及结构,.,磷脂的共同特点：,磷脂的结构中有亲水及疏水两部分，它是一个双性化合物。磷脂双层可构成相界面，是各种分子的通透性屏障。磷脂组成的变化对细胞膜流动性，膜蛋白的活性等细胞生理功能有重要的调节作用。,.,（二）甘油磷脂的合成,1合成部位全身各组织细胞都能合成磷脂以肝、肾及肠等组织最活跃，肝脏最强。2合成原料及辅因子脂肪酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇等。ATP、CTP1）食物供应胆碱及乙醇胺来源2）丝氨酸代谢,.,.,HOCH2CN2NH2HOCH2CH2+N(CH3)3乙醇胺胆碱乙醇胺ATP胆碱ATP激酶激酶ADPADPP-OCH2CH2NH2P-OCH2CH2+N(CH3)3磷酸乙醇胺磷酸胆碱CTP:磷酸CTP磷酸乙醇胺胞胆碱胞苷苷转移酶转移酶CDP-OCH2CH2NH2CDP-OCH2CH2+N(CH3)3CDP-乙醇胺CDP-胆碱,甘油磷脂合成原料,PPi,CTP,CTP,PPi,.,葡萄糖-磷酸甘油转酰酶2RCOSCoA2CoA磷脂酸磷酸酶Pi1，2-甘油二酯转移酶CDP-乙醇胺磷脂酰乙醇胺磷脂酰胆碱（脑磷脂）（卵磷脂）,CMP,CMP,CDP-胆碱,甘油二脂合成途径,.,CDP-甘油二酯合成途径肌醇磷脂、丝氨酸磷脂、心磷脂由此途径合成,葡萄糖3-磷酸甘油磷脂酸胞苷转移酶CTPCTP供能PPiCDP-甘油二酯磷脂酰肌醇磷脂酰丝氨酸二磷脂酰甘油,肌醇丝氨酸磷脂酰甘油CMPCMPCMP,.,（三）甘油磷脂的降解,磷脂酶磷脂甘油+脂肪酸+磷酸+含氮化合物水解如胆碱，乙醇胺，丝氨酸,.,磷脂酶的分类,1.a)磷脂酶A1：水解磷脂分子内C1位脂键。水解产物是溶血磷脂2及脂肪酸。b)磷脂酶A2：专一水解磷脂C2位脂键。水解产物是溶血磷脂1及多不饱和脂肪酸。2.磷脂酶B1(2)：即溶血磷脂酶，作用于溶血磷脂2(1)。水解产物甘油磷酸胆碱及脂肪酸。3.磷脂酶C：作用于磷脂C3位脂键。水解产物为甘油二酯及磷酸胆碱或磷酸乙醇胺等。4.磷脂酶D：作用于磷酸取代基间脂键。水解产物为磷脂酸和胆碱或乙醇胺等。,.,甘油磷脂的降解,OCH2OCR1R2COCHOCH2OPOXOH,.,二、鞘磷脂的代谢,（一）鞘脂的化学组织及结构（二）鞘磷脂的代谢,.,（一）鞘脂的化学组织及结构,CH3(CH2)12-CH=CH-CHOH鞘氨醇,CHNH2,CHNH2,CH2OH,CH2OH,CH3(CH2)14-CHOH二氢鞘氨醇,sphingosine,鞘脂：Sphingolipids,R,R,.,CH3(CH2)m-CH=CH-CHOH,CHNHCO(CH2)nCH3,CH2OX,（一）鞘脂的化学组织及结构,X=磷酸胆碱或磷酸乙醇氨：鞘磷脂X=单糖或寡糖链：鞘糖脂=脂肪酸,.,（二）鞘磷脂的代谢,神经鞘磷脂（sphingomyline）X=磷酸胆碱含量最多生物膜的重要成分,CH3(CH2)m-CH=CH-CHOH,CHNHCO(CH2)nCH3,CH2OX,Ceraminde,神经酰胺,.,（二）鞘磷脂的代谢,1、鞘氨醇的合成：部位：各种细胞均可合成，以脑最活跃原料：软脂酰CoA，Ser，磷酸吡哆醛，NADPH+H+，FAD等。2、神经鞘磷脂的合成：鞘氨醇+脂酰CoA+CDP-胆碱3、神经鞘磷脂的降解在溶酶体中由神经鞘磷脂酶水解，此酶缺乏，可引起神经鞘磷脂的沉积病状。,.,一、胆固醇的合成二、胆固醇转化,4胆固醇代谢,.,胆固醇及其衍生物的化学结构,胆固醇（cholesterol）：具有环戊烷多氢菲结构，有羟基的固体醇类化合物。环戊烷多氢菲,.,胆固醇结构平面式：,（有一定刚性）,.,胆固醇的生理功能,1.胆固醇是生物膜的重要成分存在于生物膜中的胆固醇均为游离胆固醇，在细胞质膜中含量较高。其固体结构可以增强脂质双分子层的机械稳定性。对于维持膜的流动性也具有重要意义。2.胆固醇是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素D等生理活性物质的前体。,.,胆固醇的消化吸收,胆固醇酯经胆固醇酯酶催化水解成游离的胆固醇。游离胆固醇与胆汁酸盐、磷脂、甘油一脂、脂肪酸共同组成混和微团，吸收入小肠粘膜细胞。然后大部分重新脂化成胆固醇脂在内质网组成乳糜微粒，经淋巴系统进入血液。肠道吸收胆固醇是不完全的。未被吸收的胆固醇在小肠下段及结肠被细菌还原为粪固醇随粪便排出。,.,影响胆固醇消化吸收的因素,1.胆汁酸盐：维持胆固醇吸收的重要因素2.食物脂肪：促使胆固醇的消化和吸收3.植物固醇：抑制胆固醇吸收4.纤维素、果胶：间接减少了胆固醇的吸收5.某些药物：如消胆胺，系阴离子交换树脂，它可与胆汁酸盐结合，加快胆汁酸盐的排泄，间接减少胆固醇的吸收。,.,一、胆固醇的合成,（一）合成部位几乎全身各组织，肝脏最强，肠次之。成年动物脑组织及成熟红细胞不能合成胆固醇。胆固醇合成酶系存在于胞液和内质网中，所以合成主要在胞液及内质网中进行。,.,一、胆固醇的合成,（二）合成原料乙酰CoA是合成胆固醇的唯一标准碳源。需要NADPH供氢和ATP供能。*乙酰CoA需通过柠檬酸-丙酮酸循环，才能被转运至胞液。*乙酰CoA及ATP大多来自线粒体中糖的有氧氧化。NADPH则主要来自胞液中的磷酸戊糖途径。,.,（三）、合成基本过程,有近30步酶促反应，可概括为三大步骤1.甲羟戊酸（mevalonicacid,MVA）的合成2.鲨烯的合成（squalene）3.胆固醇的合成,.,1.甲羟戊酸（MVA）的合成,乙酰乙酰CoA硫解酶HMG合成酶2CH3COCoACH3COCH2COCoAHSCoACH3COSCoACOOHCOOHCH2HMGCoA还原酶*CH2HO-C-CH3HO-C-CH3CH22NADPH+2H+2NADP+CoACH2COCoACH2OH羟甲基戊二酸单酰CoA甲羟戊酸（HMGCoA）（限速反应）（MVA）,.,2.鲨烯的合成（squalene）,MVA首先由ATP供能，脱羧并磷酸化生成活泼的焦磷酸化合物，异戊烯焦磷酸脂（IPP）和二甲基丙烯焦磷酸脂。这两个中间物再进一步缩合成30碳的鲨烯。,.,3.胆固醇的合成,NADPHNADP+3CH3鲨烯胆固醇30CO227C鲨烯在鲨烯环氧酶催化下，进行羧化、环化、脱甲基、还原等反应，最后形成胆固醇。1Ch：18乙酰CoA，16NADPH、36ATP,.,（四）胆固醇合成的调节,1.昼夜节律肝HMGCoA还原酶活性有昼夜节律性,午夜酶活性最高,中午最低肝合成胆固醇有昼夜节律性,午夜合成最高,中午合成最低.2.饮食饥饿与禁食抑制肝合成胆固醇饱食,肝HMGCoA还原酶活性增加，胆固醇合成增加,.,（四）胆固醇合成的调节,3.食物胆固醇食物胆固醇可反馈抑制肝胆固醇的合成，主要由抑制HMGCoA还原酶的合成引起。,.,（四）胆固醇合成的调节,4.激素胰岛素：升高肝中HMGCoA还原酶的活性,而增加胆固醇合成。胰高血糖素：抑制并降低HMGCoA还原酶活性，从而减小胆固醇合成。甲状腺素：诱导HMGCoA还原酶合成，从而增加胆固醇的合成。同时可促进胆固醇转化为胆汁酸和促进胆固醇排泄。,.,二、胆固醇转化(去路),(一)转变为胆汁酸（bileacid）(二)转化为类固醇激素(三)转化为7-脱氢胆固醇,.,5血浆脂蛋白代谢,一、血脂二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构三、载脂蛋白四、血浆脂蛋白代谢五、血浆脂蛋白代谢异常,.,一、血脂,定义：血浆所含脂类统称血脂。血脂组成：freecholesterolFchcholesterylesterCEphospholipidPLtriglycerideTGfreefattyacidFFA,.,一、血脂,血脂来源：(1)外源性：食物脂类(2)内源性：肝、脂肪细胞等合成血脂含量：不恒定，易受外界影响，波动范围大。,.,.,二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构,脂类水溶性差，必须与水溶性强的蛋白质、磷脂结合形成脂蛋白(lipoprotein)。血浆脂蛋白是脂类的运输形式(游离脂肪酸与血浆白蛋白结合而运输),.,血浆脂蛋白分类,电泳法：(按迁移率大小,由快到慢)-脂蛋白、前-脂蛋白、-脂蛋白、乳糜微粒。超速离心法：(按密度大小)高密度脂蛋白(HDL)低密度脂蛋白(LDL)极低密度脂蛋白(VLDL)乳糜微粒(CM)中密度脂蛋白(IDL),.,三、载脂蛋白,疏水性的脂类如何在血中运输？,PL,Ch,TG,apo,.,三、载脂蛋白,定义：血浆脂蛋白中的蛋白质部分因能与脂类结合而在血浆中运转脂类,故称载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)载脂蛋白是由肝及小肠粘膜细胞合成的特异球蛋白。分类：apoA、B、C、D、E五类，每一类又分若干亚类。,.,有利于与脂质结合,载脂蛋白结构与功能,结构：含双性-螺旋结构：螺旋的非极性面：疏水性AA螺旋的极性面：带电荷的AA功能：能结合及转运脂质稳定脂蛋白结构调节脂蛋白代谢关键酶活性参与脂蛋白受体的识别,.,调节脂蛋白代谢关键酶活性,1、脂蛋白脂肪酶(lipoproteinlipase,LPL)LPL是一种细胞外酶，主要存在于毛细血管内皮细胞表面。2、卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(lecithincholesterolacyltransferaseLCAT)3、肝脂肪酶(hepaticlipase,HL)apoCII激活LPLapoAI激活LCATapoAII激活HL,.,参与脂蛋白受体的识别apoB100、apoE参与LDL受体的识别apoAI参与HDL受体的识别,.,脂质转运蛋白(lipidtransferprotein,LTP),定义：在HDL中，存在促进PL、CE、及TG在HDL与VLDL及