UBC--晚期尿路上皮癌二线免疫治疗进展

晚期尿路上皮癌二线免疫治疗进展,本材料由医学事务部泌尿团队准备供科学交流会使用,肿瘤免疫循环CancerImmuneCycle,2,1.Herratel.JUrol20082.Chenetal.Immunity20133.Liakouetal.ProcNatlAcadSciUSA2008,绿色：促进免疫的激活红色：解除免疫的抑制,膀胱癌中体细胞突变频率高、新生肿瘤抗原多,膀胱癌突变率高，导致肿瘤产生新抗原较多潜在新抗原的产生使肿瘤更容易被宿主免疫系统识别，因此可能更适合免疫治疗,3,1.BellmuntJ,etal.AnnOncol.2013;24:1466-1472.2.CancerGenomeAtlasResearchNetwork.Nature.2014;507:315-322.3.LawrenceMS,etal.Nature.2013;499:214-218.4.KandothC,etal.Nature.2013;502:333-339.,免疫检查点抑制剂(PD1/PD-L1)的作用机理,Source:,免疫检查点抑制剂在晚期尿路上皮癌二线治疗的疗效与安全性,IC:immunecell，免疫细胞;TC:tumorcell，肿瘤细胞,9.5,NA,二线化疗的平均ORR=12%6,二线化疗的平均OS9个月6,二线化疗3-4级不良反应发生率20%-80%,PD-L1抑制剂,PD-1抑制剂,研究目的：评估Nivolumab在含铂方案治疗后转移性尿路上皮癌患者中的安全性与有效性研究设计：多中心、单臂、II期临床试验,关键入组标准：组织学或者细胞学证实的局部进展,不可切除或者转移性尿路上皮癌（肾盂，输尿管，膀胱和尿道）N=265定义为：1种含铂治疗疾病进展二线以上化疗无肝转移含铂辅助、新辅助治疗12个月内复发正常的血液学检查及器官功能ECOGPS0-1,主要终点ORR（RECIST1.1）基于PD-L1表达的ORR次要及探索性终点安全性数据OSPFS基于PD-L1表达的OS和PFS,Nivolumab3mg/kgIVD1Q2W,疾病进展或不可耐受毒性,IV静脉注射；Q2W每两周一次；ORR客观缓解率；OS总生存期；PFS无进展生存期,SharmaP,RetzMetal.LancetOncol.2017Mar;18(3):312-322.,NivolumabCheckMate275试验设计二线单药治疗,研究结果（中位随访7个月）：所有患者ORR为19.6%，PD-L1表达5%、1%和1%患者ORR分别为28.4%、23.8%和16.1%所有患者mOS为8.74个月，PD-L1表达1%和1%患者mOS分别为11.30个月和5.95个月；mPFS为2.0个月3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为18%，常见3级不良事件是疲劳和腹泻；常见免疫治疗相关不良事件（irAE）是皮肤（17.7%）和内分泌（14.7%）相关不良事件研究结论：不论PD-L1表达情况如何，Nivolumab单药治疗均可临床获益，安全性可管理,SharmaP,RetzMetal.LancetOncol.2017Mar;18(3):312-322.,NivolumabCheckMate275研究结果376(11):1015-1026.,研究目的：比较单药Pembrolizumab与化疗（联合紫杉醇、多西他赛和长春氟宁）用于铂类化疗失败后晚期尿路上皮癌患者的疗效研究设计：开放、多中心、随机、III期临床试验,关键入组标准：组织学或者细胞学证实的尿路上皮癌（肾盂，输尿管，膀胱和尿道）N=542定义为：含铂方案化疗后进展,2次系统化疗肌层浸润膀胱癌含铂新辅助及辅助治疗后12个月复发RECIST1.1有可测量病灶ECOGPS0-2,主要终点OS（基于总人群和PD-L1高表达人群*的评估）PFS（基于总人群和PD-L1高表达人群*的评估）次要及探索终点ORR（RECIST1.1）ORR（基于总人群和PD-L1高表达人群*的评估）DoR安全性数据,Pembrolizumab200mgIVD1Q3W,紫杉醇175mg/m2多西他赛75mg/m2长春氟宁320mg/m2IVD1Q3W,随机（1:1）,*PD-L1高表达：CPS10分DoR缓解持续时间；CPS肿瘤细胞和免疫细胞的阳性总比例,至疾病进展或不可耐受毒性,PembrolizumabKEYNOTE045试验设计二线单药vs.化疗,BellmuntJ,deWitRetal.NEnglJMed.2017Mar16;376(11):1015-1026.,研究结果（中位随访14.1个月）：Pembro治疗组mOS优于化疗（10.3个月vs.7.4个月，P=0.002）、ORR优于化疗（21.1%vs.11.4%，p=0.001）Pembro治疗组mPFS较化疗组无获益、mDoR未达到Pembro治疗组PD-L1阳性评分10%人群，mOS优于化疗（8.0个月vs.5.2个月，p=0.005）、ORR优于化疗（21.6%vs.6.7%）Pembro治疗组3级TRAE发生率较化疗少（15.0%vs.49.4%），常见瘙痒、疲乏、腹泻等；irAE发生较少，多为1/2级研究结论：与二线化疗方案相比，Pembro治疗显著延长OS且不良事件发生率更低,总体人群mOS,总体人群mPFS,基于PD-L1表达的ORR（%）,基于PD-L1表达的mOS,PembrolizumabKEYNOTE045研究结果387(10031):19091920.,研究目的：评估Atezolizumab用于铂类化疗失败后局部晚期和转移性尿路上皮癌患者的疗效研究设计：多中心、单臂、双队列II期临床试验,关键入组标准：铂类化疗后进展，组织学或细胞学证实不可切除、局部晚期或转移性尿路上皮癌（肾盂，输尿管，膀胱或尿道）N=310定义为：RECIST1.1有可测量病灶ECOGPS0或1正常的血液学检查及器官功能无自身免疫性疾病或感染有足够的肿瘤标本,主要终点ORR（RECIST1.1和免疫相关RECIST)次要及探索性终点DoRPFSOS安全性基因分型、CD8+T细胞浸润和肿瘤突变负荷与客观缓解相关性,Atezolizumab1200mgIVD1Q3W,分层因素：根据PD-L1水平表达1%肿瘤浸润免疫细胞（IC0）、1%至5%IC1、5%IC2/3,至疾病进展或不可耐受毒性,AtezolizumabImvigor210试验设计（Cohort2）二线单药治疗,PowlesT,DurnIetal.Lancet.2018Feb24;391(10122):748-757,研究结果（中位随访11.7个月）：ORR为15%，5%达到CR，mDoR未达到，mPFS为2.1个月，mOS为7.9个月IC2/3组和IC1/2/3组ORR分别为26%、18%；mOS分别为11.4个月、8.8个月TCGA（肿瘤基因组图谱）亚型和TMB可独立预测治疗缓解情况3/4级TRAE发生率为16%，常见疲劳等；3/4级irAE发生率5%，常见肺炎、ALT、AST、皮疹等研究结论：Atezo二线治疗具有长期疗效、安全性良好，PD-L1表达与治疗缓解相关，TMB是重要的生物标志物,AtezolizumabImvigor210研究结果391(10122):748-757,研究目的：比较Atezolizumab与化疗（长春氟宁、紫杉醇或多西他赛）用于二线治疗含铂化疗后进展的局部晚期/转移性尿路上皮癌的疗效差异研究设计：多中心、开放、随机对照、III期临床试验,关键入组标准：转移性尿路上皮癌N=931定义为：RECIST1.1有可测量病灶含铂方案化疗后进展含铂新辅助及辅助治疗后12个月复发ECOGPS0-1有可检测PD-L1表达状态的病灶,主要终点*OS次要终点*ORR（RECIST1.1）PFSDoR,Atezolizumab1200mgIVD1Q3W,长春氟宁320mg/m2紫杉醇175mg/m2或多西他赛75mg/m2IVD1Q3W,随机（1:1）,*分层因素首先基于PD-L1表达15%患者中;贫血(7%)是唯一一个发生在5%患者中的3-4级TRAE64%的患者发生免疫相关不良事件，最常见的免疫相关不良事件包括：皮肤(n=38;34%),免疫相关肝炎(n=27;24%),甲状腺疾病(n=15;13%),以及免疫相关肾炎/肾功能异常(n=13;12%),替雷利珠单抗II期临床试验：BGB-A317-204研究,替雷利珠单抗治疗PD-L1阳性局晚/转移性尿路上皮癌亚洲人群的有效性和安全性研究结果的首次报导,2019,ESMO,Poster920P,研究结论：替雷利珠单抗用于中国晚期尿路上皮癌患者后线治疗临床疗效及耐受性良好至数据截止日期，中位研究随访时间7.6个月（0.4-17.4），仍有30例患者在接受治疗，OS为9.8个月在可评估的104例患者中，24例患者达到CR(n=8,7.7%)或PR(n=16,15.4%)，ORR为23.1%(15.4,32.4)本研究报道的反应率与替雷利珠单抗两项I期研究数据汇总分析的ORR结果类似（PD-L1阳性患者ORR为24%，PD-L1阴性/未知患者ORR为21%）本研究患者发生的绝大部分TRAE2级,没有任何3级的免疫相关TEAE发生在5%的患者中在15%患者中发生的治疗相关不良事件（TRAE）仅有贫血(26.5%),食欲减退(18.6%)和发热(16.8%)贫血(7%)是唯一一个出现在5%患者中的3-4级TRAE,中国国家药品监督管理局(NMPA)已基于该研究数据，将百济神州公司具有独特Fc段的PD-1单抗-替雷利珠单抗用于经治的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的新适应证上市申请（sNDA）纳入优先审评替雷利珠单抗有望成为第一个获得尿路上皮癌适应症的免疫检查点抑制剂,替雷利珠单抗II期临床试验：BGB-A317-204研究,替雷利珠单抗治疗PD-L1阳性局晚/转移性尿路上皮癌亚洲人群的有效性和安全性研究结果的首次报导,2019,ESMO,Poster920P,NCCN指南推荐ICI用于晚期膀胱癌二线治疗,29,免疫检查点抑制剂为尿路上皮癌的系统治疗带来变革,1SternbergCN,etal.Cancer.1989;2RothBJ,etal.JClinOncol.1994;3EliLilly.SmPCGemzar01-Jul-2014(.uk);4McCareyJA,etal.JClinOncol.1997;5VonderMaaseH,etal.JClinOncol.2000;6SternbergCN,etal.JClinOncol.2001;7MeluchAA,etal.JClinOncol.2001;8EMA.EMEA/CHMP/512295/2008;24.09.2018(www.ema.europa.eu);9BellmuntJ,etal.JClinOncol.2009;10EMA.EMEA/H/C/000983;2012(www.ema.europa.eu);11DeSantisM,etal.JClinOncol.2009;12BellmuntJ,etal.JClinOncol.2012;13RosenbergJE,etal.Lancet.2016;14MassardCetal.ASCO2016:abstract#4502andoralpresentation;15AstraZeneca.PressRelease17.02.2016(access:);16FDA.PressRelease18.05.2016(access:);17ApoloAB,etal.JClinOncol.2016;18GalskyMD,etal.ESMO2016:abstract#LBA31_PR;19PeterM,etal.AnnOncol.ASCO-GU2018:abstract#445.192018ASCOPosterBoard:#349Abstract4523;20.2018ASCOPosterBoard:#350Abstract4524,2018,Tislelizumab(I/II期)19,Tislelizumab获NMPA-CDE新药上市优先审评资格,Pembrolizumab,FDA批准,免疫治疗时代来临,免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌的探索方向,31,低危,高危,新辅助,辅助,含铂化疗后疾病稳定维持治疗,不适合顺铂,适合顺铂,Pembrolizumab+BCG,Atezolizumab+BCG,Pembrolizumab+BCG,Atezolizumab,Pembrolizumab+化疗,Atezolizumab,联合,Pembrolizumab+放化疗,Nivolumab,DurvalumabTremelimumab,Avelumab,Pembrolizumab,BCGunresponsiv