高尿酸血症与痛风的规范化诊疗

高尿酸血症与痛风的规范化诊疗,中国痛风指南更新发布历史,2016年,2011年,2004年,为适用于我国不同等级和不同地区医院医师水平的需要，中华医学会风湿病学分会组织了风湿病学专家编写了22种常见风湿性疾病的诊治指南，中华风湿病学杂志将“指南”以“草案”刊出，以进一步征集广大医师的意见。,中华医学会风湿病学分会在2004年发布草案基础上，参照国际上有关痛风的诊断和治疗的最新进展，制订并推出了中国痛风诊断和治疗指南,为了更好地指导我国风湿免疫科临床医师制定恰当的痛风诊疗方案，中华医学会风湿病学分会依据国内外指南制订的方法和步骤，基于当前最佳证据，制订了2016版中国痛风诊疗指南。,中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊治指南(草案).中华风湿病学杂志.2004;8(3):178-181.中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志.2011;15(6):410-413.中华医学会风湿病学分会.2016中国痛风诊疗指南.中华内科杂志.2016;55(11):892-899.,汇报提纲,高尿酸血症与痛风的概念痛风诊断急性痛风的治疗降尿酸治疗,为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高,人类尿酸代谢的进化,尿酸的生理作用,神经刺激：尿酸结构与咖啡因和其它神经刺激剂相似，可增加敏捷和智慧抗氧化剂：象VitC样作为抗氧化剂，减少氧化应激的伤害升血压：在低盐状态下，尿酸是维持血压正常的重要物质免疫调节和抑制肿瘤：血尿酸600mg/d，Cua6.2ml/min排泄不良型：尿酸排泄600mg/d，Cua6.2ml/min,Cua=尿尿酸*每分钟尿量/SUA,高尿酸血症患者中，尿酸排泄减少占90%，生成过多占10%。,HUA,HUA的危害,关节畸形,中风,骨折,心肌梗塞,尿毒症,高尿酸血症是引起痛风的危险因素高尿酸血症者仅一部分（15%）发展为临床痛风1%痛风患者血尿酸始终不高，1/3急性发作时血尿酸不高高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风高尿酸血症生化类型痛风临床疾病,高尿酸血症,痛风,？,急性痛风关节炎发病机制,尿酸盐值突然升高可导致尿酸盐在已经饱和状态的滑液中形成尿酸盐结晶沉淀,尿酸盐值突然下降时，关节内的痛风石表面溶解，释放出尿酸盐结晶,pH7.4T37尿酸盐高最溶解度:380umol/L关节血管较少；组织pH较低；基质中含粘多糖酸及结缔组织较丰富,趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子（如IL-1等）和水解酶细胞坏死释放更多的炎性因子引起关节损伤急性发作。,诱因饮酒、过度疲劳、受凉、关节疲劳、受伤、药物、高蛋白、高嘌呤饮食手术后3-5天、放疗,白三烯B4（LTB4）,糖蛋白,IL-1,疼痛,时间,痛风的诊断,无症状高尿酸血症,无痛间歇期,疼痛间歇期,急性痛风发作,慢性痛风石病变期,结晶沉积,慢性炎症,痛风发作的持续时间和严重程度可以不同痛风间歇期慢性疼痛可能持续间歇期结晶沉积和慢性炎症可能持续,EdwardsNL.Gout.A.Clinicalfeatures.In:KlippelJH,StoneJH,CroffordLJ,WhitePH,eds.PrimerontheRheumaticDiseases.13thed.NewYork,NY:SpringerScience+BusinessMedia,LLC;2008:241-249.,痛风分期与演进过程：间歇期结晶沉积与慢性炎症持续存在,间歇期,痛风性肾病,Textinhere,急性尿酸肾病,尿酸性肾结石,痛风性肾病,夜尿增多、低比重尿、血尿、蛋白尿,大量尿酸结晶沉积于肾小管、集合管、肾盂、输尿管，造成广泛严重的尿路阻塞，表现为少尿、无尿、急性肾功能衰竭，尿中可见大量尿酸结晶和红细胞。,20以上并发尿酸性尿路结石，患者可有肾绞痛、血尿及尿路感染症状,汇报提纲,高尿酸血症与痛风的概念痛风诊断急性痛风的治疗降尿酸治疗,痛风分类标准从1977年ACR标准更新为2015年ACR和EULAR标准,更新解读：旧版指南使用了1977年ACR制定的痛风分类标准，该标准只适用于急性痛风患者，并不适用于间歇期和慢性痛风患者分类诊断。新版指南采用2015年的分类标准，此标准纳入临床参数、实验室参数和影像学参数综合分析，可用于痛风急性期和间歇期，能有效地将痛风从其它疾病中区分出来。,中华医学会风湿病学分会.2016中国痛风诊疗指南.中华内科杂志.2016;55(11):892-899.中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志.2011;15(6):410-413.,1977年ACR有关痛风的诊断标准1.关节液中有特异性尿酸盐结晶，或2.用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶，或3.具备以下12条（临床、实验室、X线表现）中6条（1）急性关节炎发作1次（2）炎症反应在1天内达高峰（3）单关节炎发作（4）可见关节发红（5）第一跖趾关节疼痛或肿胀（6）单侧第一跖趾关节受累（7）单侧跗骨关节受累（8）可疑痛风石（9）高尿酸血症（10）不对称关节内肿胀（X线证实）（11）无骨侵蚀的骨皮质下囊肿（X线证实）（12）关节炎发作时关节液微生物培养阴性,痛风的诊断,2015年ACR/EULAR痛风分类标准,2015年ACR/EULAR痛风分类标准（续）,临床特点,第三步：标准（不符合“充分标准”情况下使用）,2015年ACR/EULAR痛风分类标准（续）,实验室检查影像学证据,第三步：标准（不符合“充分标准”情况下使用）,有助于痛风诊断的相关检查,血尿酸、血脂、血糖、肾功尿尿酸、PH值关节液鉴别晶体、炎性组织学检查尿酸盐结晶X线骨质破坏（骨质穿凿样、蜂窝状透亮缺损）双源（双能量）CT关节超声,汇报提纲,高尿酸血症与痛风的概念痛风诊断急性痛风的治疗降尿酸治疗,痛风治疗目的,1.迅速有效地控制痛风急性发作2.预防急性关节炎复发，预防痛风石的沉积，保护肾功能、预防心血管疾病及脑血管疾病的发病3.纠正高尿酸血症，阻止新的MSU晶体沉积促使已沉积的晶体溶解，逆转和治愈痛风4.治疗痛风伴发的相关疾病,急性期治疗缓解期治疗,痛风急性发作期将NSAIDs作为首选推荐用药,更新解读：旧版指南明确指出痛风急性发作期应及早、足量使用NSAIDs、秋水仙碱和糖皮质激素，3种药物均列为一线用药，并未指明NSAIDs的地位。在近年来的国内外痛风指南里，主张急性发作期的用药时间为1224小时甚至更早，NSAIDs应作为首选用药。选择性COX-2抑制剂能更有针对性地抑制COX-2，减少胃肠道损伤等副作用，可用于有消化道高危因素的患者。,中华医学会风湿病学分会.2016中国痛风诊疗指南.中华内科杂志.2016;55(11):892-899.中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志.2011;15(6):410-413.,痛风急性发作期推荐低剂量秋水仙碱和短期应用糖皮质激素为二线用药，不推荐联合用药,更新解读：旧版指南提到痛风急性发作期联合用药的问题，主要为在服用低剂量秋水仙碱时合用NSAIDs。胃肠道反应是三剑客的共同短板，新版指南扬长避短，未推荐联合用药，而是推荐除了NSAIDs，其次可以选择低剂量秋水仙碱，对NSAIDs和秋水仙碱都不耐受时再使用糖皮质激素。,中华医学会风湿病学分会.2016中国痛风诊疗指南.中华内科杂志.2016;55(11):892-899.中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志.2011;15(6):410-413.,治疗,急性发作的药物治疗,选择NSAIDs无需考虑哪一种更有效，肾功不全者慎用,关键是尽快治疗，足量药物和适当疗程（7-10d）,初始一次剂量1.2mg或1.0mg，1小时后单次附加0.6mg或0.5mg,12小时后继续使用（最大0.5mg，每日3次）疗程7-10天,适用于不能耐受NSAIDs、秋水仙碱或肾功能不全者，可采用口服、肌注、静脉或关节内注射,方法1：口服泼尼松开始0.5mg/kg，用5-10天，停药,方法2：开始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天内逐渐减量并停药,对症状出现在24h内的痛风急性发作效果较好，肾功能不全者减量,成为一线用药，能在24h内明显缓解急性痛风症状,针对痛风患者不同NSAIDs药物在疗效与安全性方面的比较,ClinRheumatol.2016;35(1):151-8.中国医药指南.2016;14(8):107-108.中外医药.2015;34(28):156-157.PLoSMed.2011;8(9):e1001098.,短期单用糖皮质激素(30mg/d,3d)可起到与NSAIDs同样有效的镇痛作用且安全性良好,CochraneDatabaseSystRev.2008Apr16;(2):CD005521.AnnInternMed.2016Apr5;164(7):464-471.Lancet.2008May31;371(9627):1854-60.陕西医学杂志.2016;45(3):352-353.,急性发作的治疗-单药或联合治疗,三类药物指南无优先推荐，根据患者偏好、以前治疗反应、合并症综合考虑,汇报提纲,高尿酸血症与痛风的概念痛风诊断急性痛风的治疗降尿酸治疗,在痛风患者降尿酸治疗的指征上，新指南的推荐比旧版指南更加清晰，易于操作,更新解读：在痛风患者降尿酸治疗的适应证上，新版指南的推荐比旧版指南更加清晰，易于操作。降尿酸治疗的目标是预防痛风关节炎的急性复发和痛风石的形成，帮助痛风石溶解。将患者血尿酸水平稳定控制在360mol/L（6mg/dl）以下，有助于缓解症状，控制病情。,中华医学会风湿病学分会.2016中国痛风诊疗指南.中华内科杂志.2016;55(11):892-899.中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志.2011;15(6):410-413.,新指南促尿酸排泄药物唯一推荐苯溴马隆；增加抑制尿酸生成新药非布司他，,更新解读：在中国苯溴马隆被临床广泛运用，其安全性和有效性高于丙磺舒。新版指南根据国情促进尿酸排泄药物唯一推荐苯溴马隆，Ccr20ml/min时无需调整剂量。作为抑制合成降尿酸药物，非布司他的安全性和有效性优于别嘌醇。,中华医学会风湿病学分会.2016中国痛风诊疗指南.中华内科杂志.2016;55(11):892-899.中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志.2011;15(6):410-413.,新指南建议在合并慢性肾病的患者中评估肾功能并优先选择对肾功能影响小的降尿酸药,更新解读：新指南中唯一个C级证据的推荐，虽然证据有限，但是考虑到降尿酸药物的肾脏安全性，故新指南建议在合并慢性肾病的痛风患者中先评估肾功能，再决定降尿酸药物的选择，尽量选择对肾功能影响小的药物并严密监测不良反应。,中华医学会风湿病学分会.2016中国痛风诊疗指南.中华内科杂志.2016;55(11):892-899.中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志.2011;15(6):410-413.,5,6,7,8,9,有心血管危险因素开始治疗,所有对象开始治疗,初级治疗目标,最终治疗目标,CKD治疗的起点,缓解期降尿酸治疗时机的把握,降尿酸药物使用注意事项,急性发作平熄至少2周ACR：只要有有效的抗炎治疗，可在急性期降尿酸小剂量开始，逐渐加量长期甚至终身使用持续降尿酸治疗比间断服用者更能有效控制痛风发作，建议在SUA达标后应持续使用，定期监测在开始使用降尿酸药物同时，服用低剂量秋水仙碱或NSAIDs至少1个月-6个月监测不良反应,降尿酸的药物选择,尿酸生成过多,尿酸排泄障碍,外源性嘌呤,内源性嘌呤,饮食限制,别嘌呤醇非布司他,肾衰,苯溴马隆,肾小管,尿酸,加入血清尿酸,抑制尿酸合成:别嘌醇,非布司他,Topiroxostat等,促进尿酸排泄,促进尿酸分解:普瑞凯希、拉布立酶,降尿酸药物的分类,降尿酸药物,嘌呤合成过程,嘧啶合成过程,PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脱羧酶-参与嘧啶代谢合成DNAXO：黄嘌呤氧化酶-产生尿酸,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,别嘌醇,非布司他,PNP:嘌呤核苷磷酸化酶,OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶,XO:黄嘌呤氧化酶,XO:黄嘌呤氧化酶,(-),(-),(-),(-),(-),(-),(-),非布司他作用机制,不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢不良反应,非布司他,非布司他作用机制,同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；小剂量即可发挥较高活性，相对安全。对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好,不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,还原型XO,氧化型XO,黄嘌呤氧化酶XO,非布司他,(-),(-),别嘌醇,(-),钼蝶呤中心自氧化,别嘌呤醇引起的超敏反应,1.主要发生在最初使用的几个月内。2.包括:(1)重症多形红斑(2)大疱性表皮坏死松解(3)剥脱性皮炎等，最常见的是剥脱性皮炎.(4)在美国发生率是1：1000.(5)死亡率达20%25%,与白细胞抗原HLA-B*5801密切相关亚裔人群中HLA-B*5801阳性者（6-8%）比白人高（2%）服用别嘌醇患者中1.5%2%发生与别嘌醇起始剂量有关噻嗪类利尿剂的使用及肾功能不全是超敏反应的危险因素,别嘌醇药疹是别嘌醇不能耐受的重要原因,别嘌醇（活性体）,活性本体,非活性体,非布司他（活性体）,肾脏,尿中排泄,粪中排泄,尿中排泄,肾脏,排泄路径：别嘌醇是在肝脏代谢后成为活性产物-羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，肾功能不全的患者需要调整剂量。,排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，所以轻中度肾功能不全患者，常规剂量可以降低目标值。,肝脏,肝脏,（非布司他）肾功能不全患者无需调整剂量,计学单位：第四军医大学卫生统计学教研室（夏结来教授）,非布司他片治疗痛风高尿酸血症有效性及安全性的多中心期临床试验总结随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照试验,上海交通大学医学院附属仁济医院（负责单位，主要研究者：鲍春德）中山大学附属第三医院上海长海医院复旦大学附属中山医院山东大学齐鲁医院中南大学湘雅医院四川大学华西医院北京大学人民医院安徽省立医院中国人民解放军第四军医大学西京医院南方医科大学南方医院华中科技大学同济医学院附属协和医院山东省立医院,试验对象：有痛风发作史的原发性高尿酸血症患者时间:2010.22011.7分析病例数：共516例，对照组172例非布司他40mg172例试验344例非布司他80mg172例,非布司他（80mg）降尿酸的效率高于别嘌呤醇，非布司他（40mg）降尿酸的有效率非劣效于别嘌呤醇,主要疗效指标：达标率,最后3个月（第20周末、24周末、28周末）中每个月血清尿酸