三阴性乳腺癌研究进展.ppt

,TNBC,晚期三阴性乳腺癌研究进展,沈霜,目录,TNBC定义,三阴性乳腺癌（triplenegativebreastcancer，TNBC）作为一种雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（Her-2）均阴性表达的临床亚型，占乳腺癌所有类型的15%20%,TNBC具有独特的流行病学及生物学特征以及目前缺乏良好而特异的治疗手段，被医学界普遍认定为乳腺癌治疗道路上的顽石，但也同时成为乳腺癌领域的一大研究热点。,MORANMS.Radiationtherapyinthelocoregionaltreatmentoftriple-negativebreastcancerJ.LancetOncol，2015，16（3）：e113-122.DOI：10.1016/S1470-2045（14）71104-0.,01,流行病学特征,流行病学特征,风险因素：早期妊娠、多胎以及缺乏母乳喂养,发病年龄较小组织学分级较高多为级以上,具侵袭性且早期复发转移风险更高,远处转移风险在第3年达到高峰,脑转移独立危险因素TNBC脑转移较其他亚型发生早,TNBC总体相对于非TNBC预后差,02,生物学特征,生物学特征,TNBC是通过免疫组织化学染色区分而产生的一种临床亚型，但其本质是不同基因表达谱组成的异质性群体，生物学特征十分复杂。大部分TNBC为浸润性导管癌，少数为罕见的组织学亚型，如髓样癌、腺样囊性癌等,生物学特征,基底样型1（BL1）,基底样型2（BL2）,间叶细胞型（M）,雄激素受体型（LAR）,基于基因表达谱分析的多个TNBC分子分型,基底样型（约80%）,非基底样型（约20%）,03,相关治疗亚型,相关治疗亚型,TNBC分子分型的临床意义还未被前瞻性研究定义，但可以通过一些影像学及组织学特征来定义一些潜在的TNBC治疗相关亚型,相关治疗亚型,30%,20%,10%,BRCA-1/2胚系突变,肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）富集型,雄激素受体（AR）阳性,相关治疗亚型,对铂类及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗更加敏感,BRCA-1/2胚系突变,TNBC中BRCA胚系突变率较高，即使没有明显的乳腺癌家族史，60岁的TNBC患者仍建议BRCA胚系突变的筛查,约80%的BRCA-1胚系突变乳腺癌为TNBC，约50%的BRCA-2胚系突变乳腺癌为TNBC,相关治疗亚型,使TNBC成为免疫治疗最具吸引力的目标之一,肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）富集型,大约70%的TNBC在间质中存在超过20%的TILs，间质中的TILs越多，预后越好,与ER阳性乳腺癌相比，TNBC中TILs和免疫检查点分子表达水平更高,相关治疗亚型,AR阳性TNBC具有部分ER阳性乳腺癌的特征，包括几种雌激素调节基因的表达及频繁的PIK3CA突变,雄激素受体（AR）阳性,雄激素受体（AR）阳性TNBC约占所有TNBC的10%，在这一亚型中AR相关DNA及蛋白存在较高表达,常进展较慢，已有研究表明AR阳性TNBC显示出了对AR拮抗剂较佳的反应性,04,（晚期）全身治疗,TNBC全身治疗,化疗,靶向治疗,免疫治疗,化学治疗,化疗作为现阶段唯一被批准的全身治疗手段，是晚期TNBC治疗的重要方法。合理筛选现存数量有限的化疗药物、必要时积极采用联合化疗对改善晚期TNBC预后尤为重要,铂类,纳米清蛋白结合型紫杉醇（Nab-P),艾日布林（eribulin）,伊沙匹隆（ixempra）,TNBC全身治疗,英国TNT试验,相关数据,一项针对转移性或复发性局部晚期TNBC或BRCA1/2突变相关乳腺癌女性的随机III期试验,43例存在BRCA胚系突变的患者中，卡铂相比单药多西他赛，带来了更高的ORR（63%与38%，P=0.03）和更长的PFS（6.8个月与3.1个月）,化疗药物,试验结论,BRCA胚系突变TNBC患者对铂类治疗更敏感,TUTTA，ELLISP，KILBURNL，etal.AbstractS3-01：theTNTtrial：arandomizedphasetrialofcarboplatin（C）comparedwithdocetaxel（D）forpatientswithmetastaticorrecurrentlocallyadvancedtriplenegativeorBRCA1/2breastcancer（CRUK/07/012）J.CancerResearch，2015，75（9Supplement）：S3-01.DOI：10.1158/1538-7445.SABCS14-S3-01.,tnAcity试验,相关数据,Nab-P联合铂类治疗的中位PFS明显长于其他两组（Nab-P联合吉西他滨，吉西他滨联合铂类）,期研究数据显示，Nab-P联合铂类治疗的中位PFS为7.4个月，明显长于其他两组（Nab-P联合吉西他滨为5.4个月，吉西他滨联合铂类为6.0个月）,化疗药物,试验结论,一项针对mTNBC的随机、/期试验，对比Nab-P联合铂类、Nab-P联合吉西他滨、吉西他滨联合铂类这3种一线方案治疗mTNBC的疗效和安全性,YARDLEYDA，BRUFSKYA，COLEMANRE，etal.TnAcity：aphase/trialofweeklynab-paclitaxel（nab-P）plusgemcitabine（gem）orcarboplatin（carbo）versusgem/carboasfirst-linetreatmentformetastatictriple-negativebreastcancer（mTNBC）J.Neurology，2014，82（9Supplement）：P7-186.,药物机理,相关数据,NTWELVES等的一项期随机试验入组了之前至少接受过二线化疗方案的TNBC患者，证明艾日布林提高了患者的生存率,KAUFMAN等研究的期开放性随机试验纳入了284例之前接受过包括蒽环、紫杉类三线以内化疗方案的TNBC患者，其对比了艾日布林与卡培他滨的疗效，表明艾日布林带来了更长的中位OS（14.4个月与9.4个月）,化疗药物,相关数据,通过直接与微管蛋白结合抑制肿瘤细胞有丝分裂从而达到抗癌作用,KAUFMANPA，AWADAA，TWELVESC，etal.Phaseopen_x0002_labelrandomizedstudyoferibulinmesylateversuscapecitabineinpatientswithlocallyadvancedormetastaticbreastcancerpreviouslytreatedwithananthracyclineandataxaneJ.JClinOncol，2011，33（6）：594-601.DOI：10.1200/JCO.2013.52.4892.,药物机理,回顾性研究显示，伊沙匹隆联合卡培他滨治疗蒽环、紫杉类耐药的mTNBC较卡培他滨单药治疗效果更佳（ORR为31%与15%，PFS为4.2个月与1.7个月，OS有增长趋势）,化疗药物,相关数据,一种埃坡霉素类抗肿瘤化疗新药，其与紫杉醇类似，具有微管蛋白聚合和抑制微管解聚的活性,PEREZEA，PATELT，MORENO-ASPITIAA.EfficacyofixabepiloneinER/PR/HER2-negative（triple-negative）breastcancerJ.BreastCancerResTreat，2010，121（2）：261-271.DOI：10.1007/s10549-010-0824-0.,靶向治疗,虽然化疗对TNBC治疗较为有效，但其晚期的敏感性会有所下降，且晚期化疗效果通常持续短暂并伴随着相当大的毒副作用，因此新的靶向治疗对于晚期TNBC是迫切需要的，许多国内外研究人员也致力于研发用于晚期TNBC治疗的靶向药物,药物机理,相关数据,PARP是一种与细胞内DNA修复有关的酶，在无BRCA的细胞中若抑制PARP，DNA的单链断裂将无法修复。在伴有BRCA-1/2胚系突变的晚期TNBC中应用PARP抑制剂可诱导肿瘤细胞凋亡,2016年SABCS会议上报道的期BROCADE试验分析了veliparib与紫杉醇及卡铂联合治疗BRCA-1/2胚系突变mTNBC患者的疗效及耐受性，与单纯化疗组相比veliparib联合化疗组的ORR明显提高（77.8%与61.3%），PFS与OS有增长趋势，期随机研究正在进行中。,靶向药物,相关数据,在乳腺癌领域中研究最为广泛的PARP抑制剂为奥拉帕尼（olaparib），KAUFMAN等研究了奥拉帕尼治疗298例BRCA-1/2胚系突变乳腺癌患者的效果，试验入组了62例晚期乳腺癌患者，30例ER阴性晚期乳腺癌患者缓解率为13.3%,KAUFMANB，SHAPIRA-FROMMERR，SCHMUTZLERRK，etal.OlaparibmonotherapyinpatientswithadvancedcancerandagermlineBRCA1/2mutationJ.JClinOncol，2015，33（3）：244-250.DOI：10.1200/JCO.2014.56.2728.,药物机理,相关数据,结合毒副作用以及成本效益的考量，其在乳腺癌治疗方面尚未在我国得到批准，贝伐单抗在晚期TNBC治疗中的地位仍需大规模临床试验数据进一步确立,3项临床研究（E2100、AVADO、RIBBON-1）的荟萃分析结果显示，贝伐单抗联合化疗在转移性乳腺癌一线治疗中可延长PFS，但没有延长OS,靶向药物,相关不足,通过抑制肿瘤血管的形成从而阻碍肿瘤的生长，发挥治疗作用,MILESDW，DIRASV，CORTSJ，etal.First-linebevacizumabincombinationwithchemotherapyforHER2-negativemetastaticbreastcancer：pooledandsubgroupanalysesofdatafrom2447patientsJ.AnnOncol，2013，24（11）：2773-2780.DOI：10.1093/annonc/mdt276.,内分泌治疗,内分泌治疗是乳腺癌全身治疗的重要手段，在激素受体阳性乳腺癌的治疗中地位及价值不亚于手术和化疗。经典的内分泌治疗对于TNBC无用武之地，但AR拮抗剂在AR阳性TNBC患者中却能成为一种有效的内分泌治疗手段。,相关数据,相关数据,恩扎鲁胺已被美国食品与药品监督管理局（FDA）批准用于前列腺癌的治疗，是一个存在许多效用机制的有效的AR拮抗剂,MDV3100-11期试验研究了AR阳性TNBC患者接受AR拮抗剂恩扎鲁胺治疗的疗效，试验中75例患者是更为年轻的晚期TNBC女性患者，中位无病生存期（DFS）为2年，16周CBR为35%，主要研究终点24周CBR为29%，中位PFS约为15周,内分泌治疗药物,药物前景,期临床试验TBCRC011将AR拮抗剂比卡鲁胺应用于26例AR阳性mTNBC患者，在用药的第24周，临床获益率（CBR）为19%，中位PFS为12周,GUCALPA，TOLANEYS，ISAKOFFSJ，etal.Phasetrialofbicalutamideinpatientswithandrogenreceptorpositive，estrogenreceptor-negativemetastaticbreastcancerJ.ClinCancerRes，2013，19（19）：5505-5512.DOI：10.1158/1078-0432.CCR-12-3327.,免疫治疗,当下抗肿瘤免疫治疗的研究炙手可热，其在肺癌等领域取得了令人欣喜的成绩。乳腺癌领域免疫治疗也同样得到了关注，相关临床研究也正在开展。,药物机理,相关数据,程序性死亡受体1（PD-1）是一种在人体中十分重要的免疫抑制分子。T淋巴细胞表面的PD-1受体和肿瘤细胞表面的PD-L1结合，T淋巴细胞便会失去攻击肿瘤细胞的能力。PD-1及PD-L1，T淋巴细胞受到的禁锢会被解除，从而可以保证T淋巴细胞全力进攻肿瘤细胞,2016年SABCS大会上，b期KEYNOTE-012TNBC队列的数据显示27例患者的中位PFS为1.9，12个月的PFS率为15.0%；中位OS达到10.2个月，12个月的OS率为41.1%。5例从pembrolizumab治疗获益的患者中有3例持续获益。,免疫治疗药物,相关数据,2015年SABCS大会上报道的GP28328b期临床研究，疗效队列中有24例晚期TNBC患者接受了PD-L1抑制剂联合清蛋白紫杉醇治疗，其中一线治疗ORR为46%，二、三线治疗ORR分别为22%及40%,ADAMSS，DIAMONDJR，HAMILTONEP，etal.Phasebtrialofatezolizumabincombinationwi