依托考昔的治疗骨关节炎的临床疗效与安全性评价解读.ppt

依托考昔治疗骨关节炎的临床疗效与安全性评价,1,EMEAUnitedKingdom*4/02Sweden9/02Bahrain/Kuwait/UAE11/02Ireland11/02Finland2/03Cyprus3/03Norway4/03Denmark5/03Netherlands5/03Qatar6/03Gibraltar8/03Malta8/03Iceland9/03Luxembourg12/03SaudiArabia1/04Belgium1/04Italy*3/04Portugal4/04Israel9/04Germany*9/04Estonia9/04Greece1/05Jordan1/05Spain*1/05Slovakia1/05Romania8/05Lithuania8/05Latvia9/05Oman1/06Morocco1/06Libya3/06SouthAfrica10/07Hungary01/08,依托考昔（安康信在全球73个国家上市）,LatinAmericaMexico*1/02Peru3/02Brazil4/02Ecuador7/02CostaRica7/02Bahamas8/02Barbados8/02Bermuda8/02ElSalvador9/02Honduras10/02Nicaragua10/02Curacao12/02Aruba3/03Panama3/03CaymanIslands3/03Argentina4/03Guatemala6/03DominicanRep9/03Uruguay11/03Trinidad2/04Jamaica3/04Colombia08/07,AsiaPacificSingapore10/02NewZealand11/02Philippines2/03HongKong8/03Malaysia10/03Thailand11/03Indonesia9/05Taiwan1/07China04/08,2,适应症,其他国家已经获得的适应症：,骨关节炎（OA）慢性腰背痛类风湿关节炎(RA)急性痛风性关节炎原发性痛经的急性疼痛强直性脊柱炎急性痛风性关节炎,目前中国已经获得的适应症：,急性痛风性关节炎骨关节炎,3,选择性COX-2抑制剂-依托考昔,源自FriesenRW.BioorgMedChemLett.1998;8:27772782;PenningTD.JMedChem.1997;40:13471365;RiendeauD.JPharmacolExpTher.2001;296:558566.,Cl,SO2CH3,CH3,N,N,活性成分：5-氯-6-甲基-3-(4-甲基磺酰苯基)-2,3-联吡啶。,依托考昔独特的化学结构,口服24分钟起效1小时达血药浓度高峰生物利用度近100%半衰期约为22小时,依托考昔药动力学与高效性,依托考昔浓度，ng/mL,时间，小时,0,12,24,36,48,0,500,1500,2000,60毫克120毫克(n=12),t1/2=半衰期*为确保健康的单次口服剂量源自AgrawalNGB,etal.JClinPharmacol.2003;43:268276.,1000,5,试验筛选,源自BinghamCOIII,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46(3):496507.,骨关节炎依托考昔30mgvs塞来昔布(3期临床研究):研究设计,依托考昔30mg，每日一次,塞来昔布200mg，每日一次,第1部分,12周,14周,第2部分,安慰剂,安慰剂,SlideII.6,a325mg/day.ARA=美国风湿协会;COX=环氧化酶.源自BinghamCOIII,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46(3):496507.,骨关节炎依托考昔30mgvs塞来昔布(3期临床研究):患者特征,研究1研究2依托考昔30mg塞来昔布200mg安慰剂依托考昔30mg塞来昔布200mg安慰剂(n=231)(n=241)(n=127)(n=244)(n=247)(n=117),女性%66.269.765.469.761.965.0平均年龄62.162.562.861.962.260.9种族,%亚洲0.40.40.81.20.80.9黑种人6.510.810.27.45.77.7西班牙人1.72.13.13.74.03.4白种人90.986.385.087.388.786.3其他0.40.40.80.40.81.7研究前用药,%对乙酰氨基酚11.719.519.712.713.412.8NSAID/COX-2抑制剂88.380.580.387.386.687.2ARA分级,%I级18.218.716.520.121.918.8II级56.760.263.051.652.658.1III级25.121.220.528.325.523.1合并低剂量阿司匹林,%26.825.730.732.429.634.2主要累及关节,%膝关节80.180.181.974.677.783.8髋关节19.919.918.125.422.316.2,SlideII.7,a0-100mmVAS（0=无痛至100=极痛）疼痛评分自基线的变化(最小二乘法）LS=最小二乘法;SE=标准差;NS=没有显著差异.源自BinghamCOIII,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46(3):496507.,骨关节炎依托考昔30mgvs塞来昔布(3期临床研究):WOMAC疼痛评分a,LSMeanChangeSE,mm,S,随机后周数,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,时间-加权平均数12周,研究1,依托考昔有效缓解疼痛,S,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,研究2,随机后周数,时间-加权平均数26周,P0.001活性药物vs安慰剂,P=NS活性药物组间,P0.001活性药物vs安慰剂,P=NS活性药物组间,时间-加权平均数12周,时间-加权平均数26周,SlideII.8,a0-100mmVAS（0=无困难至100=非常困难）躯体功能评分自基线的变化(最小二乘法）源自BinghamCOIII,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46(3):496507.,骨关节炎依托考昔30mgvs塞来昔布(3期临床研究):WOMAC躯体功能评分,LSMeanChangeSE,mm,S,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,依托考昔增强躯体功能,S,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,随机后周数,随机后周数,研究1,研究2,P0.001活性药物vs安慰剂o,P=NS活性药物组间,P0.001活性药物vs安慰剂,P=NS活性药物组间,时间-加权平均数12周,时间-加权平均数26周,时间-加权平均数12周,时间-加权平均数26周,SlideII.9,a0-100mmVAS（0=非常好至100=非常差）病人对疾病状态的总体评价评分自基线的变化(最小二乘法）源自BinghamCOIII,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46(3):496507.,骨关节炎依托考昔30mgvs塞来昔布(3期临床研究):患者对疾病状况的总体评价,LSMeanChangeSE,mm,S,40,R,2,4,8,12,16,26,依托考昔改善疾病状况,S,40,R,2,4,8,12,16,26,加重,缓解,随机后周数,随机后周数,30,20,10,0,5,15,25,35,30,20,10,0,5,15,25,35,研究1,研究2,P0.001活性药物vs安慰剂,P=NS活性药物组间,P0.001活性药物vs安慰剂,P=NS活性药物组间,时间-加权平均数12周,时间-加权平均数26周,时间-加权平均数26周,时间-加权平均数12周,SlideII.10,研究前NSAID洗脱,源自ZacherJ,etal.CurrMedResOpin.2003;19:725736.,骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸(期)研究设计,依托考昔60mg,qd(n=256),双氯芬酸50mg,tid(n=260),R,4,2,6,治疗周数,S,*第1和2天早晨服药后约4小时；*对6周也进行评价源自ZacherJ,etal.CurrMedResOpin.2003;19:725736.,主要终点WOMAC疼痛分标度次级终点WOMAC僵硬分标度WOMAC生理功能分标度早期评价的探索性终点aPGARTb在平坦表面行走的疼痛WOMAC,骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸(期)研究终点,疼痛程度相对于基线的平均变化，mm,2,4,6,S,较多疼痛,较少疼痛,R,NSAID洗脱期,随机选择后周数,40,30,20,10,0,5,15,25,35,*0至100-mmVAS(0=无疼痛至100=极度疼痛)源自ZacherJ,etal.CurrMedResOpin.2003;19:725736.,依托考昔60mg,qd(n=253)双氯芬酸50mg,tid(n=258),骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸(期)WOMAC疼痛分量表,僵硬程度相对于基准的平均变化，mm,较多僵硬,较少僵硬,2,4,6,S,R,NSAID洗脱期,随机选择后周数,*0至100-mmVAS(0=无僵硬至100=极度僵硬)源自ZacherJ,etal.CurrMedResOpin.2003;19:725736.,依托考昔60mg,qd(n=253)双氯芬酸50mg,tid(n=258),WOMAC僵硬分标度*,骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸(期),生理功能相对基线的平均变化，mm,较少改善,较多改善,40,30,20,10,0,5,15,25,35,2,4,S,R,NSAID洗脱期,随机选择后周数,6,*0至100-mmVAS(0=无困难至100=极度困难)源自ZacherJ,etal.CurrMedResOpin.2003;19:725736.,依托考昔60mg,qd(n=253)双氯芬酸50mg,tid(n=258),骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸(期),WOMAC生理功能分标度,最小二乘法计算的平均变化,40,30,20,0,第1天,依托考昔60毫克(n=177),双氯芬酸50毫克b(n=196),23.4,23.3,10,较多疼痛,第2天,32.2,32.0,依托考昔60毫克(n=186),双氯芬酸50毫克b(n=199),(首次剂量后早晨4小时15分钟),a0-to100-mmVAS(0=no疼痛to100=extreme疼痛);bInitialdoseAdaptedfromZacherJ,etal.CurrMedResOpin.2003;19:725736.,较少疼痛,骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸(期),WOMAC在平坦表面行走的疼痛,患者,%,依托考昔较双氯芬酸治疗好评的比例更高,*0至4分李克特计量法(0=很好至4=无);*首次剂量后（早晨）4小时15分钟;*依托考昔60毫克P=0.007与双氯芬酸50毫克对比好或很好地反映；*首次剂量源自ZacherJ,etal.CurrMedResOpin.2003;19:725736.,c,骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸(期),4小时的PGART(第1天),现实生活中依托考昔治疗骨关节炎研究结果,研究结果,18,主要目的,论证依托考昔对骨关节炎患者在标准治疗（非甾体类抗炎药、环氧化酶-2抑制剂、对乙酰氨基酚等）后疼痛控制不良者的疗效,评估药物治疗4周后达到临床显著缓解（VAS疼痛减分30%）患者的比例,19,次要目的,评估下列参数的变化,1.疼痛强度,3.患者满意度,2.疼痛干扰度,采用IGART评估对治疗的反应,(IGART研究者对治疗反应的大体评定),收集疾病负担数据,20,研究设计,骨关节炎患者的开放性、单臂、前瞻性观察研究,现有治疗不满意,依托考昔60mg，每日1次,筛查,4,治疗周数,-4,多中心来自16个研究点的500例患者2007.122008.11,有效性,生活质量,-入组前4周的大部分时间内，患者必须应用非选择性非甾体类抗炎药物、环氧化酶-2抑制剂或阿片样物质-患者(因胃肠道不良事件)对当前治疗不耐受，或反应不佳-0-100mm疼痛量表VAS40mm,纳入标准:,21,评估工具,医生方面-IGART:研究者对治疗反应的大体评定,患者方面-WOMAC问卷:WesternOntario大学和McMaster大学关节炎量表-BPI:简明疼痛调查表-TSQM:药物治疗满意度问卷-SF-36健康评估问卷:36项简明问卷-EQ-5D:EuroQol五维调查问卷,22,纳入研究的患者,(n=500),排除(n=81),纳入基线分析(N=500),纳入4周分析,WOMAC/BPI(N=419),TSQM(N=418),IGART(N=430),EQVAS/EQ5D(N=420),SF36(N=418),患者分布,因无效终止治疗(N=10,12.3%)因不良反应终止治疗(N=15,18.5%)失访(N=19,23.5%)撤销知情同意(N=37,45.7%)-超越研究阶段窗外(n=8)-拒绝完成问卷/(N=7)-因家属有顾虑(N=8)-因其他疾病(N=4)-去外院就诊(N=3)-太远或不方便(N=5)-停用研究药物而服用非研究药物(N=2),23,诊断,-膝关节骨关节炎93%,24,合并症,-入组研究的真实生活患者包括:39%的高血压和11%的糖尿病,25,基线时的疼痛治疗方案,-基线时最常用的治疗方案:塞来昔布21%和美洛昔康16%,26,基线时患者感受到胃肠道轻度不适,27,主要终点,80706050403020100,0%30%40%50%,52%,43%,36%,70%,缓解患者%,N=274,N=204,N=167,N=140,依托考昔治疗4周后VAS减分患者的百分比,研究者评估疼痛VAS40mm的患者,依托考昔治疗4周后:-70%的患者感到疼痛缓解-52%的患者感到疼痛减轻超过30%(显著改善),28,亚组分析,塞来昔布(n=103),80706050403020100,0%30%40%50%,VAS评分变化的%,48%,71%,38%,32%,问题1-请根据WOMAC疼痛VAS量表，评定过去48小时期间,在平面上行走时感到的疼痛程度:0=无疼痛，100=剧烈疼痛,研究者评估疼痛VAS40mm的患者,塞来昔布转换依托考昔治疗4周后:-71%的患者感到疼痛缓解-48%的患者感到疼痛减轻超过30%,依托考昔治疗4周后VAS减分患者的百分比,29,亚组分析,美洛昔康(n=82),80706050403020100,0%30%40%50%,57%,VAS评分变化的%,68%,40%,35%,问题1-请根据WOMAC疼痛VAS量表，评定过去48小时期间,在平面上行走时感到的疼痛程度:0=无疼痛，100=剧烈疼痛,研究者评估疼痛VAS40mm的患者,美洛昔康转换依托考昔治疗4周后:-68%的患者感到疼痛缓解-57%的患者感到疼痛减轻超过30%,依托考昔治疗4周后VAS减分患者的百分比,30,9080706050403020100,66%,54%,45%,83%,基线时中重度疼痛患者的亚组分析,N=176,N=140,N=113,N=94,0%30%40%50%,VAS评分变化的%,WOMAC疼痛VAS患者自评分40mm,N=211,VAS40mm患者依托考昔治疗4周后：-83%的患者感到疼痛缓解-66%的患者感到疼痛减轻超过30%,问题1-请根据WOMAC疼痛VAS量表，评定过去48小时期间,在平面上行走时感到的疼痛程度:0=无疼痛，100=剧烈疼痛,依托考昔治疗4周后VAS减分患者的百分比,31,BPI疼痛评分,86420,最严重疼痛最轻微疼痛平均疼痛目前疼痛,6.4,4.9,3.2,2.5,4.4,3.1,4.9,3.8,基线(n=500)4周时(n=419)*P0.0001,%,疼痛严重程度(0=无疼痛，10=剧烈疼痛),Wilcoxon符号等级检验*P0.0001,-依托考昔治疗4周后，BPI疼痛严重程度评分均显著改善,32,BPI疼痛评分,54.543.532.521.510.50,一般活动,2.9,2.1,评分,3.2,2.2,4.3,2.9,4.2,2.5,1.9,3.3,2.3,2.1,3.0,2.9,基线4周时,0=无干扰，10=完全干扰,心情,行走,正常工作,与他人关系,睡眠,享受生活,Wilcoxon符号等级检验*P0.0001,-依托考昔治疗4周后，BPI疼痛干扰评分均显著改善,33,BPI-疼痛缓解,48.0047.0046.0045.0044.0043.0042.0041.0040.0039.0038.000.00,%,基线4周时,40.7%,46.9%*,基线(n=491)4周时(n=416),Wilcoxon符号等级检验*P0.05,0=无缓解，10=完全缓解,-依托考昔治疗4周后，BPI疼痛缓解评分均显著改善,34,药物治疗满意度问卷(TSQM),80706050403020100,基线4周时,52,56*,疗效,57,56(NS),68,69*,44,46(NS),Wilcoxon符号等级检验*P0.05,NS:无统计学显著差异,0=完全不满意，100=完全满意,-依托考昔治疗4周后，疗效和便利性显著改善,副作用,总体满意度,便利性,35,SF-36,Wilcoxon符号等级检验,躯体功能,因躯体角色限制,身体疼痛,一般健康状况,活力,社会功能,因躯体角色限制,精神健康状态,9080706050403020100,45,51,24,43,52,64,53,56,58,69,78,57,41.3,55,66,61.7,基线4周时,32%,-依托考昔治疗4周后，SF-36的8个领域获得显著改善,36,研究者对治疗反应的大体评定(IGART),70.00%60.00%50.00%40.00%30.00%20.00%10.00%0.00%,4.4%,无效很差中等良好优秀,基线(n=500)4周时(n=430)*P0.05,5.8%,57.6%,16.1%,36.4%,35.4%,1.6%,36.7%,6.1%,趋势检验-Mantel-Maenszel检验,-依托考昔治疗4周后，IGART良好至优秀的患者百分比由2%增加到43%,37,不良事件,(发生率1.0%),38,结论,39,胃肠道及心血管安全性,非选择性NSAIDs和胃肠道副反应,因为上消化道出血或穿孔的入院发生率（加拿大）,年龄组(岁数),未使用男性未使用女性正在使用男性正在使用女性,使用NSAID,医院发生/1000患者年,NSAIDs=非选择性抗炎性药物;PUBs=齿孔，溃疡，出血*OA,RA和慢性腰痛的10个临床试验的联合分析;*萘普生1000mg/天,布洛芬2400mg/天,或双氯芬酸150mg/天摘自HuntRHetalAmJGastroenterol2003;98:17251733;CurtisSetal.PosterpresentedatEULAR,2002.,累积发生率,天(活性药物治疗期间),0,90,180,270,360,540,0.02,0.04,0.06,0.00,依托考昔60mg(n=3142)非选择性NSAIDs*(n=1828),p0.001,450,依托考昔组PUBs发生率显著低于非选择性NSAIDs,胃肠道耐受性:依托考昔对比非选择性NSAIDs的内窥镜检查,MEDAL项目原理和目标,原理为了确定选择性环氧合酶COX-2抑制剂依托考昔的心血管（CV）事件风险在临床上是否与传统的非甾体类抗炎药（NSAID）相似，开展了依托考昔相对于双氯芬酸抗关节炎的国际长期（MEDAL）研究项目1。目标比较OA(依托考昔60或90mg每日一次*)或RA(依托考昔90mg每日一次*)患者的依托考昔与双氯芬酸150mg的血栓形成事件发生率1。,摘自1.CannonCP,etal.AmHeartJ.2006;152:237245.,选择性COX-2抑制剂迄今为止研究时间最长的对照临床研究（最长治疗约42个月）约13,000名患者将接受18个月的治疗。约10,000名患者将接受24个月的治疗参加病人数最多-34,701名患者随机选择治疗方法24,915名OA患者，9786名RA患者第一个将心血管疾病作为主要终点研究严