EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展

EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展,主要内容,EGFR突变患者一线治疗策略：EGFR-TKI与化疗的博弈化疗靶向交替治疗策略：化疗-TKI交替模式能否惠及更多患者？二线治疗策略：EGFR野生型患者能否从二线TKI获益？,EGFR突变患者一线治疗策略,EGFR-TKI与化疗的博弈,IPASS：吉非替尼对照卡铂/紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究,新英格兰医学杂志2009年全文发表,*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗,MokTS,etal.NEJM2009;361(10):947-957.,EGFR突变阳性,EGFR突变阴性,治疗-治疗交互检验p0.0001,HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001,吉非替尼(n=132)：中位9.5个月卡铂/紫杉醇(n=129)：中位6.3个月,HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p2年（达到主要研究终点）,KandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.,研究结果,KandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.,与EGFR突变患者一线TKI单药研究的对比,KandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.YoshimuralN,etal,2012ESMO1258P.MokT,etal.2013ASCOAbstract8021.,比较PC/G交替与PC治疗吸烟或EGFR野生型晚期NSCLC的随机II期研究,主要终点：ORR次要终点：PFS，OS,ChoiYJ,etal.2013ASCOAbstracte19079.,PC=紫杉醇/卡铂；G=吉非替尼,EGFR野生型或“非IPASS人群”不能从化疗/TKI交替模式获益！,研究方案仅包括一线化疗/TKI交替用药，不包含维持治疗，使结果解读更加清晰,关于化疗/EGFR-TKI交替治疗的思考,FAST-ACTII研究显示，交替治疗vs.单纯化疗可为非选择性晚期NSCLC患者带来更大临床获益，但该获益仅来源于EGFR突变阳性亚组；对于EGFR敏感突变患者，尚无对比研究证实FASTACT模式优于一线EGFR-TKI单药+二线化疗模式；近期两项日本II期单臂研究均提示，吉非替尼与不同化疗方案的不同交替模式用于EGFR敏感突变患者，与历史数据对照，PFS获益大于吉非替尼一线单药，可进一步开展与吉非替尼单药比较的III期研究；EGFR突变状态不明的晚期NSCLC患者可以考虑一线化疗/EGFR-TKI交替治疗模式。,二线治疗策略,EGFR野生型患者能否从二线TKI获益？,野生型患者PFS：INTEREST&TITAN研究,TudorCiuleanuJLancetOncol2012J-YDouillardetal,JClinOncol2009,*中位PFS、OS根据已发表全文的K-M曲线估算,局限性：回顾性亚组分析检测技术（直接测序）敏感性较低：假阴性可能,野生型患者OS：INTEREST&TITAN研究,TudorCiuleanuJLancetOncol2012J-YDouillardetal,JClinOncol2009,*中位PFS、OS根据已发表全文的K-M曲线估算,DELTA&TAILOR研究,Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501,主要终点OS（统计假设：多西他赛优于厄洛替尼),主要终点PFS（统计假设：厄洛替尼优于多西他赛）次要终点OS，ORR，安全性EGFR阴性亚组分析,后续不允许交叉治疗,DELTA,TAILOR,EGFR野生型患者PFS（DELTA&TAILOR）,Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501,PFS,EGFR野生型患者ORR（DELTA&TAILOR）,Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501,比较培美曲塞与吉非替尼二线治疗EGFR野生型非鳞NSCLC的II期研究：CTONG0806,多中心、随机、对照、开放、II期研究主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点4/6个月PFS率总生存期(OS)客观缓解率(ORR)生活质量(FACT-L问卷)安全性评估EGFR和K-ras突变状态并评估与治疗结果的相关性,YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.,CTONG0806：研究结果,YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.,OS数据尚不成熟,结论：CTONG0806是第一项显示培美曲塞二线治疗EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者PFS显著优于吉非替尼的研究,EGFR-TKIvs.化疗治疗EGFR野生型NSCLC,Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.,*中位PFS、OS根据已发表全文的K-M曲线估算,比较TKI与化疗二线治疗EGFR野生型患者的研究启示,靶向药物需要明确靶点：EGFR-TKI：EGFR敏感突变患者检测方法的敏感性在一定程度上可能影响研究结果；EGFR野生型患者二线化疗优于EGFR-TKI,总结,EGFR突变患者一线治疗策略：EGFR-TKI与化疗在EGFR敏感突变患者一线治疗的博弈以TKI全面获胜而告一段落（尽管OS没有差异，但ORR、PFS及生活质量方面的明显优势奠定了TKI