药理学作用于血液和造血器官的药物

赣南医学院药理教研室,影响血液和造血系统的药物,教学目的与要求1、掌握抗凝血药的抗凝作用特点、主要用途和不良反应；2、掌握促凝血药的作用特点、用途和主要不良反应；3、掌握常用抗贫血药的临床应用和不良反应；4、理解三类抗凝血药的抗凝作用机制；5、了解纤溶药、抗纤溶剂、抗血小板药的作用特点。,1.抗贫血药、造血细胞生长因子2.促凝血药3.抗凝血药4.抗血小板药5.纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药6.血容量扩充药,第一节 抗凝血药 血液凝固是一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应，最终使可溶性的纤维蛋白原变成稳定难溶的纤维蛋白，网罗血细胞形成血凝块。 抗凝血药是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。,凝血因子因子 纤维蛋白原Fibrinogen因子 凝血酶原Prothrombin因子 组织凝血活素（组织因子）TPL Tissue thromboplastin因子 Ca2+ Calcium因子 前加速因子、加速因子、易变因子 Proaccelerin因子 转化因子Proconvertin 因子 抗血友病球蛋白 Antihemophilic globulin，（AHG）甲型血友病,因子 血浆凝血致活素前质Christmas factor 乙型血友病因子 Stuart因子 Stuart-prower factor因子 血浆凝血活素前质Plasma thromboplastin antececdent（PTA）丙型血友病因子 接触因子 Hageman factor因子 纤维蛋白稳定因子 Fibrin-stabilizing factorHMW-K 高分子量激肽原 High-molrcular-weght kininogenPre-K 前激肽释放酶 Prekallirein fletcher factorKa 激肽释放酶KallikreinPL或PF3 血小板磷脂Platelet phospholipid,返回,APTT,PT,TT,CT,返回,肝素 （heparin）来源与化学性质：从猪肠粘膜及猪牛肺中提取的一种多糖硫酸酯.主要由D-葡萄糖胺和L-艾杜糖醛酸、D-葡萄糖醛酸交替连接而成的直链粘多糖，含有大量硫酸基和羧基.水溶性，呈强酸性，带大量阴电荷。正常存在于肥大细胞、血管内皮细胞，被巨噬细胞破坏。正常血浆测不出。,【药理作用】 一、肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。 静注10min内，血液凝固时间、APTT、凝血酶时间延长；凝血酶原时间影响较少；维持3-4小时。 可使多种凝血因子灭活,作用主要依赖于抗凝血酶（AT-）。AT-是凝血酶a及因子a、a、a、a等含丝氨酸蛋白酶的抑制剂。 如AT-与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT-凝血酶复合物而使酶灭活。肝素加速该反应1000倍。 肝素与AT-所含的赖氨酸结合后引起AT-构象改变，迅速结合a及因子a、a、a、Ka、纤溶酶等。 低分子量肝素灭活a，仅需与AT-结合。,二、其他作用 1.降脂：低浓度即使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解CM及VLDL 2.抗炎：抑制炎症介质和炎症细胞活性 3.抗血管内膜增生：抑制内皮细胞、平滑肌细胞和肾小球间质细胞增生 4.抑制血小板聚集,大剂量（抑制凝血酶),【体内过程】 阴电荷,强酸,水溶性,大分子，不易通过生物膜。 口服不吸收，不作肌肉注射，作静脉给药(静注或滴注)，皮下注射。 大部分经肝脏单核-巨噬细胞系统肝素酶破坏，极少以原形从尿排出。 肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关，静脉注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1，2.5，5小时。 肺栓塞清除快而t1/2缩短，肝硬化及肾病晚期t1/2延长。,【临床应用】 起效快1.血栓栓塞性疾病，主要防治血栓形成和栓塞，如深静脉血栓、肺动脉栓塞、周围动脉血栓栓塞等。 2.防治血栓形成如不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后等。3.弥漫性血管内凝血（DIC），如脓毒血症、胎盘早剥、恶性肿瘤溶解等，主要适应症，早期应用。4.体外抗凝如:心血管手术的体外循环、心导管检查、血液透析等。 肝素应用4-5天后，口服抗凝药发挥疗效,【不良反应】 1、最主要是过量易自发性出血。常粘膜、关节腔和伤口出血。 监测凝血时间CT和活化部份凝血活酶时间APTT。一般1.8-2.5倍视为治疗范围。 缓慢静注(50mg,10min以上）硫酸鱼精蛋白protamine （强碱、正电荷）解救。 1-1.5mg=100U2、短暂血小板减少，多发生在用药7-10天，换达那肝素或来匹卢定。免疫反应.3、偶可过敏反应如哮喘、荨麻疹、结膜炎、发热。4、大剂量或长期应用偶骨质疏松，产生自发性脊椎骨折。5、与华发林相反，不透胎盘、不致畸形，不会增加死胎和早产？，可作孕期抗凝药。产前24小时停药。,【禁忌症】 肝素过敏、肝肾功能不全、出血倾向，血友病、血小板功能不全及血小板减少症、紫癜、消化性溃疡、孕妇围生期、先兆流产、产后、活动性肺结核、严重高血压、细菌性心内膜炎、颅内出血、内脏肿瘤、外伤、术后等禁用。 国际上一般认为自怀孕第28周到出生后1周定为围生期,【给药与监控】,aPTT最初6小时监测一次，后1天1次,低分子量肝素(LMWHs)依诺肝素、达替肝素、阿地肝素其药理学和药动学特性优于肝素,缺点：价格昂贵1、分子量小(6.5KD)，选择性，抗a活性(不需结合)强于a，监测不以aPTT决定，而测定a活性。2、促组织型纤溶酶原激活剂t-PA释放.3、量效关系更好，强大而持久，半衰期更长，静脉注射维持12小时，皮下注射按体重调节，无需监测，门诊治疗，每日一次。肾衰晚期需监测a的活性.4、较少:出血危险（硫酸鱼精蛋白解救）,血小板减少，失钙，血骨质疏松临床用途 用于预防骨外科术后深静脉血栓形成、肺动脉栓塞、心梗、不稳定心绞痛和血透、体外循环。,活化的部分凝血活酶时间（简称APTT）是检测内源性凝血途径凝血因子异常的一项很有价值的筛选试验。其原理是在37下，以活化剂（白陶土、硅藻土等）激活凝血因子、，以部分凝血活酶脑磷脂悬液代替血小板提供凝血的催化表面，在钙离子参与下，观察缺乏血小板时血浆凝固所需要的时间，正常值为3.15-43.5秒，测定值较正常对照值延长10秒以上才有病理意义。 APTT延长最常见于凝血因子、缺乏，即血友病甲、乙、丙以及血管性血友病。APTT也是肝素抗凝治疗中一项重要监测指标。另外，凝血酶原或纤维蛋白原缺乏以及有抗凝物质存在时APTT也延长。,血液玻璃试管：4-8分复钙血浆：2-4分复钙血浆加入阴电荷磷脂和微粒如白陶土：26-33秒（APTT)复钙血浆加入凝血激酶（组织因子和磷脂）：12-24秒（PT),凝血酶原时间(PT)：在受检者血浆中加入过量的组织凝血活酶和Ca2+，使凝血酶原转变为凝血酶，从 而使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，观察血浆凝固所需要的时间。PT是外源性凝血途径的较为敏感和常用的筛选试验。PT延长：见于外源性凝血途径中凝血因子的缺乏，如先天性凝血因子II、V、VII、X和纤维蛋白原的缺乏，肝脏疾病，维生素K缺乏，口服抗凝药物等。PT是监测华法林效果的首选检查。PT缩短：见于先天性因子V增多症和血栓性疾病等。 APTT和PT均延长是共同途径障碍。,凝血酶时间(TT)：在待测血浆中加入“标准化”的凝血酶，检测血浆凝固的时间。TT是凝血共同途径的常用筛选试验。 TT延长：见于血液中肝素增多或类肝素样物质存在，如SLE、低(无)纤维蛋白原血症、肝病、肾病等。TT缩短：主要见于血液高凝状态。,凝血时间（CT）正常范围：a）玻璃管法：510min；b）塑料管法：1019min；c）硅管法：1532min.凝血时间指离体静脉血与体外异物表面接触后，体内内源性凝血系统被激活，最后生成纤维蛋白而使血液凝固。临床意义：凝血时间延长见于：a）先天性凝血因子缺乏：如各型血友病；b）获得性（后天性）凝血因子缺乏，如重症肝病、维生素K缺乏等；c）纤溶蛋白溶解活力增强：如继发性、原发性纤维蛋白溶解功能亢进等；d）血液循环中有抗凝物质：如有抗因子或因子抗体、弥散性血管内凝血（DIC）早期肝素治疗时等。凝血时间缩短见于：a）高凝状态：如促凝物质进人血液及凝血因子的活性增高等情况；b）血栓性疾病：如心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管病变、糖尿病伴血管病变、肺梗死、深静脉血栓形成、妊娠高血压综合征和肾病综合征等,香豆素类 又称口服抗凝药,口服体内抗凝血药，体外无效是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质。有双香豆素、华法林（苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（新抗凝）等。,【药理作用】香豆素类是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，阻止维生素K的反复利用.维生素K是-羧化酶的辅酶，影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的前体及抗凝血蛋白C、S的-羧化作用，使停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。对已活化的上述因子无抑制作用，体内待已活化的上述因子耗竭才有作用，体外无作用。抗凝作用显效慢而持久，须经12-24h发挥作用，维持3-4天。,PC(蛋白C)和PS(蛋白S)均属于Vk依赖性糖蛋白；PC是无活性的酶原，当被内皮细胞表面的凝血酶和血栓调节蛋白复合体激活后成为APC(活性PC)，APC可以灭活因子Va和a；PS是APC的主要辅因子，化学本质是单链糖蛋白，可与PC结合形成膜结合型“APC-PS”复合物，该复合物使得因子Va和a更易于被APC降解。,【体内过程】 本类药物与血浆蛋白结合率高，华发林为99%。被其他药物置换后作用和毒性增加。 华发林可口服可静脉给药，不做肌肉注射 华法林:5mg/d*2-4d,后2-10mg/d.维持2-5天。 部分20mg/d上，称华发林耐受。 部分1.5mg/d，称华法林敏感。 还原型代谢产物仍有抗凝作用。,【临床应用】特点：口服有效，体外无效，作用缓慢，较长，剂量不易控制。1.防治血栓栓塞性疾病如房颤、心瓣膜病、髋关节手术等; 2.静脉血栓及肺动脉栓塞：先肝素4-5天后香豆素类; 3.减少外科大手术、妇科术后、心肌梗死后、风心病、人工瓣膜术后的静脉血栓发生率：合用抗血小板药.,【不良反应】 剂量根据凝血酶原时间PT控制在1824秒（正常12秒）进行调节。主要的不良反应过量易出血，最严重者颅内出血，心包内、神经鞘内、脊髓出血及胃肠道、腹腔内及腹膜后出血。可用口服或缓慢静注维生素K1对抗，必要时输新鲜血浆或全血。其他不良反应有胃肠反应、过敏、影响胎儿骨骼发育、皮肤坏死、紫趾综合征等禁忌证同肝素。口服抗凝药不用于孕期妇女。选用肝素。,【药物相互作用】 食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细菌，使体内维生素K含量降低；肝病凝血因子减少而作用加强。水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐阿司匹林、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强。巴比妥类、苯妥英钠、利福平因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。,第二节 抗血小板药,抗血小板药又称血小板抑制药分类：1、抑制血小板代谢的药物：阿司匹林2、阻碍ADP介导的血小板活化：噻氯匹啶ticlopidine3、凝血酶抑制药：水蛭素4、血小板糖蛋白受体（GPIIb /IIIa)拮抗剂：阿昔单抗Reopro,一、抑制血小板代谢的药物1、环氧酶抑制剂 阿司匹林（aspirin)抗栓机制：较长时间抑制环加氧酶（COX1正常、 COX2炎症)抑制花生四稀酸的代谢，减少TXA2 产生，抑制血小板聚集。小量使用：50-100mg/d，最大160-320mg/d。剂量过大0.3g抑制前列环素合成。临床主要用于血栓形成性疾病、AMI、动脉粥样硬化、脑梗死、肺梗死、降低血液粘滞度用于高脂血症。不良反应：消化性溃疡及出血,2、TXA2合成酶抑制剂和TXA2受体阻断药利多格雷：对血小板血栓和冠脉血栓作用强于水蛭素、阿司匹林，对急性心梗作用和阿司匹林相当,3、磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫 又名潘生丁，原为冠脉扩张药作用机制1、抑制ADP摄取，抑制PDE，激活腺苷酸环化酶，升高cAMP2、增强PGI2活性，促进血管内皮细胞PGI2合成，轻度抑制血小板环氧酶，TXA2合成减少临床主要用于血栓性疾病、人工心脏瓣膜置换术后预防血栓。合用阿司匹林或华法林,二、阻碍ADP介导的血小板活化噻氯匹啶（ticlopidine) 作用机制抑制血小板作用强烈抑制ADP诱导的-颗粒分泌;干扰血小板膜糖蛋白GPIIb IIIa受体与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板激活;拮抗ATP对AC腺苷酸环化酶的抑制作用;抑制ADP、AA、胶原、凝血酶等引起血小板聚集。口服吸收良好，作用缓慢持久，250mg/d,2次/d.半衰期2433小时临床应用：冠心病、 AMI、中风及间歇性跛行。可合用阿司匹林。主要用于不能耐受阿司匹林患者不良反应1、出血,常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻2、最严重的是骨髓抑制，中性粒细胞减少，最初几个月血常规检查；血小板减少。,三、凝血酶抑制剂水蛭素（hirudin)凝血酶是最强的血小板激活剂是强效、特异的凝血酶抑制剂直接抑制凝血酶，阻止纤维蛋白形成，也抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌，抑制血栓形成优点：1、可用于AT-缺乏患者 2、不引起血小板减少 3、出血的不良反应较少临床应用：静脉注射，预防术后血栓形成、经皮冠状动脉血管狭窄成形术后阻塞、不稳定心绞痛、急性心肌梗死溶栓后的辅助治疗、DIC、血透、体外循环等建议监测APTT,四、血小板膜糖蛋白受体（GPIIb IIIa)拮抗剂阿昔单抗Reopro1、作用于血小板膜糖蛋白GPIIb IIIa受体的RGD（精-甘-天冬氨酸）序列，抑制ADP、AA、胶原、凝血酶等引起血小板聚集。2、为单克隆抗体。抑制血小板作用强。3、主要用于血栓形成、溶栓治疗后防止血管再闭塞。合用肝素和阿司匹林。4、应用方便，不良反应较少。昂贵。0.25mg/kg静注再0.125ug/kg/min静滴12小时或更长不良反应：出血和血小板减少。,第三节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,纤溶系统：纤溶酶原、纤溶酶纤溶酶原激活因子抑制剂1，2血浆浓度的2-抗纤溶酶拮抗50%的纤溶酶,一、纤维蛋白溶解药,纤维蛋白溶解药也称溶栓药，可使纤溶酶原转变为纤溶酶，降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓凝血中形成的纤维蛋白，可经纤溶酶作用从精氨酸-缬氨酸键（ Arg560-Val561 ）上分解成可溶性产物，使血栓溶解。激活纤溶酶而促进纤溶，用于治疗急性血栓栓塞性疾病。对形成已久并已机化的血栓难以发挥作用，早期应用目前应用的纤溶药主要缺点是对纤维蛋白无特异性，溶解纤维蛋白原等凝血因子，诱发严重出血。较新纤溶药t-PA,cu-PA有一定程度的特异性，但人体应用仍有出血并发症，半衰期短。,链激酶链激酶（SK）是C组溶血性链球菌产生的一种蛋白质。机制：与纤溶酶原结合，形成SK-纤溶酶原复合物后，不被2-抗纤溶酶拮抗，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白以及降解纤溶酶原、因子、，不与抗凝药与抑制血小板药合用。给药途径：静脉给药或冠脉内注射，人体内常有SK抗体，为中和抗体首次用药剂量宜大。半衰期40-80分,临床应用：静滴主要治疗血栓栓塞性疾病如急性心肌梗塞、深静脉血栓、急性肺栓塞、眼底血管栓塞。冠脉注射用于冠脉再通。不良反应：1、出血，严重出血安甲苯酸对抗。 2、皮疹、发热等过敏反应 3、低血压 禁忌症：活动性出血三个月内，有脑出血或近期手术史者、有出血倾向、胃十二指肠溃疡，分娩未满四周，严重高血压、癌症患者。,尿激酶（urokinase,UK）由人肾细胞合成，尿中分离，无过敏反应。机制：直接激活纤溶酶原，使纤溶酶原从精氨酸-缬氨酸（ Arg560-Val561 ）处断裂成纤溶酶。需大量尿激酶耗竭纤溶酶原激活剂的抑制物PAI和2-抗纤溶酶-AP才能溶栓UK在肝、肾灭活。t1/2为1220分。临床应用同SK，用于脑栓塞疗效明显。因价格昂贵，仅用于SK过敏或耐受者。先静脉注射1000-4500U/kg,再4400U/kg/h静滴。不良反应为出血及发热，较SK少。禁忌证同SK。,组织型纤溶酶原激活剂t-PA（阿替普酶)内源性t-PA由血管内皮产生，药用的为DNA重组技术制备。t-PA对循环血液中纤溶酶原作用很弱，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数百倍，所以对血栓部位有一定选择性,出血少。t1/2为5-10分，作用短。静脉滴注用于急性心肌梗塞及冠状动脉血栓、肺栓塞。贵剂量过大也引起出血。,阿尼普酶Anistreplase是一种新型纤溶酶原激活剂。血浆t1/2为105120分，一次静脉注射30mg就能产生较好溶栓效果，出血少。对发病6小时内的急性心肌梗塞患者，血管再通率与冠脉注射SK相近。不良反应与等剂量SK相等,二、纤维蛋白溶解抑制剂-止血临床常用的有氨甲苯酸（PAMBA对羧基苄胺）、氨甲环酸（tranexamic acid,AMCHA凝血酸）等。药理作用：竞争性拮抗纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转变为纤溶酶。临床应用：纤溶亢进所致的出血，如肺、肝、脾/胰?、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血及产后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血。对癌症、创伤及非纤维蛋白溶解引起的出血无效口服吸收良好，也可注射给药。用量过大可致血栓形成，诱发心肌梗塞,止血敏 别名:酚磺乙胺（Etamsylate），止血定（Dicynene，Dicynone），氢醌磺乙胺，羟苯磺乙胺，Aglumin，Altotor，Cyclonamine，E-141。药理作用:增加血小板生成，增强其聚集和粘附力，促使凝血活性物质释放；增强毛细血管抵抗力，缩短凝血时间，并加速血块收缩。适应证:防治手术及内脏和皮肤出血。不良反应:恶心、头痛、皮疹、暂时性低血压。注意事项:有血栓形成史者慎用。勿与氨基已酸混合注射，以免中毒。,第四节 促凝血药维生素K （vitamin K）维生素K基本结构为甲萘醌。 K1存在于植物中,K2为肠道细菌合成或得自腐败鱼粉，均为脂溶性；人工合成的K3为亚硫酸氢钠甲萘醌，K4为乙酰甲萘醌，为水溶性。,【药理作用】作为-羧化酶的辅酶参与凝血因子、及抗凝血蛋白C、S的羧化，使具有与Ca2+结合的能力并产生凝血。在羧化中，氢醌型维生素K被转为环氧型，后者在NADH烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（还原态）作用下还原为氢醌型，继续参与羧化反应。维生素K缺乏或环氧化物还原受阻（香豆素类），因子、合成停留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。常见淤斑、鼻出血、血尿、胃肠出血、术后出血、颅内出血，不常见咯血。成人维持骨骼和钙化。维生素K3微量脑室注射明显镇痛，纳洛酮拮抗。,维生素K作用示意图KH2氢醌型维生素K，KO环氧型维生素K,【临床应用】主要用于维生素K缺乏引起的出血，如梗阻性黄疸、胆瘘，慢性腹泻所致出血，早产儿、新生儿出血，香豆素类、水杨酸类等所致出血。长期应用广谱抗生素应作适当补充，以免维生素K缺乏。K1：片剂，口服；乳剂，肌注；新生儿预防性肌注1mg;成人10mg肌注,【不良反应】静注K1太快可产生潮红、呼吸困难、胸痛、血压下降、虚脱。改为肌注。K3K4，高铁血红蛋白症。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏可诱发溶血。甲萘醌及其衍生物易引起新生儿尤早产儿溶血、高胆红素血症和核黄疸。G-6-PD缺乏症：红细胞内不断形成的过氧化物使易伤性增高，其根本原因在于NADPH生成不足并由此而导致红细胞还原型谷胱甘肽GSH生成低下，抗氧化功能障碍氧化易伤性增高,第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 贫血：循环血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常。临床分型1、缺铁性贫血：小细胞低色素性贫血，铁剂2、巨幼红细胞性贫血：叶酸和维生素B123、再生障碍性贫血。骨髓造血功能抑制，治疗比较困难,铁剂 常用的有口服硫酸亚铁、枸橼酸铁铵和注射右旋糖酐铁、富马酸亚铁等。 【体内过程】影响吸收的因素：口服铁剂或食物中外源性铁都以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收。胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于铁的还原，可促进吸收。胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣酸等物质使铁沉淀，有碍吸收；四环素等与铁络合，不利于吸收。食物中肉类血红素铁吸收最佳。蔬菜中铁吸收较差。,成人男性每天需补充铁1mg , 经期妇女需2mg，妊娠后6月5-6mg入肠粘膜的铁根据机体需要或直接进入骨髓供造血使用，或与肠粘膜去铁蛋白结合以铁蛋白形式贮存。 转运：需要转铁蛋白为糖蛋白，有2个铁结合位。胞浆膜上有转铁蛋白受体，铁-转铁蛋白复合物与受体结合，通过受体调节的胞饮作用进入细胞，铁分离后，去铁的转铁蛋白被释出细胞外继续发挥作用。 排泄：主要通过肠粘膜细胞脱落以及胆汁、尿液、汗液而排除体外，每日约1mg。铁缺乏：生长发育期的婴儿、儿童、青少年、慢性失血、妊娠妇女、月经过多等,【临床应用】治疗失血过多和需铁增加的缺铁性贫血，疗效极佳。血红蛋白明显增加，达正常值常需4-8周。为使体内铁贮存恢复正常，待血红蛋白正常后尚需减半量继续服药23月。,【制剂】,口服铁剂：首选，硫酸盐最便宜、富马酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、依地酸盐、枸橼酸铁铵；空腹服用，但反应大。注射铁剂右旋糖酐铁：静脉注射优于深部肌内注射（臀部外上1/4），必须严格指征。,【不良反应】 口服制剂胃肠道刺激性，恶心、呕吐、不适、上腹痛、便秘或腹泻，饭后服用可以减轻。便秘，铁与肠腔硫化氢结合，减少硫化氢对肠壁刺激。用药：滴药至舌背上，防止牙齿暂时染色。急性中毒：小儿误服1g以上铁剂可引起，表现为坏死性胃肠炎、呕吐、腹痛、血性腹泻、休克、呼吸困难、死亡。急救措施为以磷酸钠或碳酸氢钠溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁。,静脉给药：超敏反应，头痛、不适、发热、全身淋巴结病、关节痛、荨麻疹肌注：注射部位不适、皮肤变色、恶变。,叶酸类 叶酸（folic acid）是由喋啶、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成。广泛存在于动、植物性食品中。,【药理作用】叶酸-5-甲基四氢叶酸,使B12转变为甲基B12能与多种一碳单位结成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内多种生化代谢，包括嘌呤核苷酸的从头合成；从尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）合成胸嘧啶脱氧核苷酸（dTMP）；促进某些氨基酸的互变如同型胱氨酸转变为蛋氨酸，丝氨酸转变为甘氨酸 当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，其中最为明显的是dTMP合成受阻，导致DNA合成障碍，细胞有丝分裂减少。对RNA和蛋白质合成影响较少，出现巨幼红细胞性贫血。消化道上皮增殖受抑制，出现舌炎、腹泻。,【体内过程】食物中叶酸多为聚谷氨酸形式，吸收前必须在肠粘膜经-L-谷胺酰转移酶水解成单谷氨酸形式，并经还原和移甲基作用形成5-CH3H4PteGlu后才吸收入肝及血液，广泛分布于体内。,【临床应用】口服、注射剂用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血，与维生素B12合用效果更好。1.预防神经管缺陷，怀孕前1月至哺乳结束，每日补充400-500ug叶酸.2.营养不良、婴儿、妊娠等，叶酸为主，维生素B12为辅.3.对维生素B12缺乏所致“恶性贫血”，大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。维生素B12为主，叶酸为辅.4.对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，二氢叶酸还原酶抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙治疗.,维生素B12 维生素B12（vitamin B12）为含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。钴原子带有各种配体如-CN，-OH，-CH3和5-脱氧腺苷基，因而有氰钴胺、羟钴胺、甲钴胺和5-脱氧腺苷钴胺等维生素B12同类物。药用维生素B12为氰钴胺、羟钴胺，性质稳定。体内具有辅酶活性的维生素B12为甲钴胺和5-脱氧腺苷钴胺。,【药物作用】维生素B12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。体内维生素B12主要参与下列两种代谢过程。,1同型半胱氨酸的甲基化,形成甲硫氨酸需甲基B12参与。该甲基是维生素B12自5-甲基四氢叶酸得来，然后转给同型半胱氨酸; 5-甲基四氢叶酸则转变成四氢叶酸，促进四氢叶酸循环利用。故维生素B12缺乏会引起叶酸缺乏症状。2.甲基丙二酰辅酶A变为琥珀酰辅酶A而进入三羧酸循环，需有5-脱氧腺苷B12参与。维生素B12缺乏，甲基丙二酰辅酶A积聚，导致异常脂肪酸合成，影响正常神经髓鞘脂质合成，出现神经症状。 缺乏引起神经系统不可逆损伤，脊髓和脑皮质可见髓鞘神经元肿胀、脱髓鞘，神经细胞死亡。从以上代谢过程可知，对巨幼红细胞性贫血二药可以互相纠正，但神经症状必须用维生素B12治疗。,【体内过程】维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收。胃粘膜萎缩致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”。胆汁和适宜PH值亦是影响因素。由于肝有大量贮存，食物中即使无维生素B12，也不易造成缺乏。,【临床应用】,主要用于恶性贫血及巨幼红细胞性贫血神经系统疾病(神经炎和神经萎缩)和肝脏疾病的辅助治疗。肌内注射或深部皮下注射，氰钴胺注射剂，特征红色。不能静脉给药 口服：,造血生长因子血细胞是由胚胎早期就形成的多功能造血干细胞衍生而来，干细胞既能自身分裂，又能在细胞因子和生长因子影响下分化产生各种血细胞生成细胞和淋巴细胞生成细胞。很低浓度下即可促进血细胞增殖、分化及成熟。可经基因重组技术合成。,红细胞生成素EPO由肾脏近曲小管管周细胞产生的糖蛋白。与红系干细胞（BFU-E/CFU-E）表面有受体相结合，引起细胞内磷酸化及钙浓度增加，使其增生和成熟，并促进网织细胞从骨髓中释出。临床应用重组EPO如阿法依泊汀Epoetinalfa。最佳适应症为慢性肾病。骨髓造血机能低下、肿瘤化疗、艾滋病药物引起的贫血也可应用。皮下给药优于静脉给药。注射右旋糖酐铁。主要不良反应为红细胞生长过速引起的高血压和血凝增强，发生率20%-30%。测定红细胞比容.,促血小板生成素,重组人促血小板生成素,促进白细胞增生药维生素B4、鲨肝醇等作为升白细胞药应用多年，但疗效较差。基因重组及克隆技术则为集落刺 激因子的生产和应用创造了条件。,粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白。重组人G-CSF非格司亭figrastim，皮下或静脉给药（静滴）能促进中性粒细胞成熟；刺激成熟的粒细胞从骨髓释出；增强中性粒细胞趋化及吞噬功能。对巨噬细胞、巨核细胞影响很小。用于肿瘤化疗、放疗引起骨髓抑制，也用于自体骨髓移植采集，先天性中性粒细胞缺乏,对再生障碍性贫血、骨髓再生不良和爱滋病也有应用。应在化疗药物应用前或后24小时应用。有轻、中度骨骼疼痛，长期静脉滴注可引起静脉炎。长期应用可轻、中度脾大。,粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（升白能，GM-CSF）在T-淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞均有合成。基因重组沙格司亭sargramostim,皮下或缓慢静脉注射。它与白细胞介素3（interleukin 3）共同作用于多向干细胞和多向祖细胞等细胞分化较原始部位。临床应用同G-CSF，也可用于血小板减少症。不良反应有皮疹、发热、不适、流感症状、腹泻、呼吸困难、骨及肌肉疼痛、皮下注射部位红斑。首次静脉滴注时可出现潮红、低血压、呼吸急促、呕吐等症状，应以吸氧及输液处理。,1急性毒性：最大浓度小鼠静脉注射和皮下注射，未能求出LD50。其最大耐受量达5000g/kg，相当于人临床用量（510g/kg）的5001000倍，观察14天，皮下注射和腹腔注射两种给药途径，动物均未见有明显行为异常，生长良好，毛色光泽，二便正常，无动物死亡。2大鼠长期毒性：用90只Wister大鼠分为大剂量组（600g/kg/日）和小剂量组（300g/kg/日），每天皮下注射1次，连续五周，试验组大鼠的活动、行为、进食情况、体重、大小便等均无异常。血液学和血液生化检查，各项指标及重要脏器肉眼和病理组织学检查，均未见异常改变。恢复性观察，也未发现延迟毒性反应。3犬长期毒性试验：健康杂种犬300g/kg/日和150g/kg/日，每天皮下注射1次，连续五周，对犬