中药制剂分析第一章绪论第二-三-四节

第二节中药制剂的质量控制,一、中药制剂的质量特性,有效性稳定性安全性均一性经济性,二、影响中药制剂质量的因素,（一）原料药材的品种、规格、产地、药用部位、采收季节、加工方法的影响(二)炮制方法的影响（三）制剂生产工艺的影响(四）中药制剂的辅料、包装、贮藏的影响,三、中药制剂的质量控制,（一）中药制剂质量监督管理（二）中药制剂质量监督检查（三）全面质量管理,练一练,1.中药制剂的质量特性主要表现为（）、（）、（）、（）、（）。2.影响中药制剂质量的因素。3.药品标准是国家对（）和（）所作的技术规定。药品标准具有下列特性（)(）（),4.现行的是（）版。5.药典的基本结构包括()(）（）（）。,第三节中药制剂的质量标准,一、药品标准（一）药品标准的含义与特性药品标准是国家对药品质量和检验方法所作的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门必须共同遵循的法定依据,药品标准的特性,权威性科学性进展性,（二）制定、修订药品标准的原则,使用安全疗效可靠工艺合理质量可控标准完善,（三）我国的药品质量标准体系,中华人民共和国药典【1953年版、1963年版(一,二部)、1977年版、1985年版、1990年版、1995年版、2000年版、2005年版（一，二，三部）2015年版】局颁药品标准药品注册标准其他一些标准，如：卫生部中药成方制剂一至二十一册,我国药品标准的管理机构1.国务院药品监督管理部门颁布的中华人民共和国药典和药品标准为国家药品标准。2.国务院药品监督管理部门组织药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订。3.国务院药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品。,二、国家药典,中华人民共和国药典（简称中国药典）2015年版，药典包括凡例、正文、附录及索引，是药品研制、生产、经营、使用和监督管理等均应遵循的法定依据。所有国家药品标准应当符合中国药典凡例及附录的相关要求。,药典一部收载药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品、以及药用辅料等；药典三部收载生物制品,国家药品标准,中国药典,国家药品监督管理局标准,外国药典简介,美国药典（USP）及美国国家处方集（NF）英国药典（BP）日本药局方（JP）国际药典（PH.Int）,（一）载药情况现行药典版本是新中国成立以来的第10版药典。,历版药典收载品种情况,年版中药材中药成方制剂合计19536546（单方）111196344619764319778822701152198550620771319905092757841995522398920200053445899220055825601146201561814932158植物油脂和提取物,（二）特点,特点之一：收载品种总数约为5608个，增幅达到了23.7%。特点之二：药典标准更加系统化、规范化，更加全面地完善了药典标准。特点之三：健全药品标准体系，各论收载品种大幅增加，药用辅料品种增加至约270个。特点之四：药典附录进行整合。分布在一、二、三部的通则进行了整合，四部收载了317个通则，检验方法240个，指导原则30个，标准物质对照品9个，制剂通则38个。,特点之五：药用辅料收载品种显著增加特点之六：药品安全性控制手段和方法得到明显加强。特点之七：加强全过程控制要求。涵盖指导研究极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。,试验法：除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于252一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。,（2）温度,有关的温度描述，一般以下列名词术语表示：水浴温度除另有规定外，均指98100；热水系指7080；微温或温水系指4050；室温（常温）系指1030；冷水系指210；冰浴系指约0；放冷系指放冷至室温。,（3）百分比（%）,符号“%”表示百分比，系指重量的比例；但溶液的百分比，除另有规定外，系指溶液100ml中含有溶质若干克；乙醇的百分比，系指在20时容量的比例。此外，根据需要可采用下列符号：,%（g/g）表示溶液100g中含有溶质若干克；%（ml/ml）表示溶液100ml中含有溶质若干毫升；%（ml/g）表示溶液100g中含有溶质若干毫升；%（g/ml）表示溶液100ml中含有溶质若干克。,（4）液体的滴,系指在20时，以1.0ml水为20滴进行换算。,（5）溶液后记示的“（110）”等符号,系指固体溶质1.0g或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml的溶液；未指明用何种溶剂时，均系指水溶液；两种或两种以上液体的混合物，名称间用半字线“”隔开，其后括号内所示的“：”符号，系指各液体混合时的体积（重量）比例。,（6）粉末分等,粉末分等如下：最粗粉指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；粗粉指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；中粉指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；,细粉指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末；最细粉指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末；极细粉指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末。,（7）滴定液和试液的浓度,以mol/l(摩尔/升）表示,（8）储藏,贮藏项下的规定，系为避免污染和降解而对药品贮存与保管的基本要求，以下列名词术语表示：遮光系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器；,密闭系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；密封系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入；熔封或严封系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染；,阴凉处系指不超过20；凉暗处系指避光并不超过20；冷处系指210。常温系指1030除另有规定外，贮藏项下未规定贮藏温度的一般系指常温。,乙醇未指明浓度时，均系指95%（ml/ml）的乙醇。,（五）标准品、对照品与试药的区别及其选用原则,标准品指用于生物测定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，以国际标准品进行标定。在药品检验中，它是确定药品真伪优劣的对照，是控制药品质量必不可少的工具。,对照品是指用于鉴别、检查、含量测定和校正检定仪器性能的标准物质,区分,文献中常将2种概念混淆，认为对照品就是标准品，是1种物质2种提法而已，造成错误的原因，可能是有的药品既有对照品，又有标准品。例如，当用微生物法测定头孢克罗效价时，用头孢克罗标准品，用HPLC或UV法测定时，则用对照品；非那西丁当用作熔点校准物质时，用熔点标准品，测定含量时，用对照品。即使是同一种物质的标准品和对照品，它们的规格、标定方法以及用途都可能是不同的。,试药系指不同等级的符合国家标准或国家有关规定标准的化学试剂,标准品对照品试药,（六）取样量的准确度、试验精密度及限度数值要求,1.取样量的准确度、试验精密度（1）试验中供试品与试药等“称取”或“量取”的量，均以阿拉伯数码表示，其精确度可根据数值的有效数位来确定,“精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一；“称定”系指称取重量应准确至所取重量的百分之一.,“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精确度要求；“量取”系指可用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具。取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的10%。,（2）恒重，除另有规定外，系指供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下的重量；干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行；炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30分钟后进行。,（3）试验中规定“按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算”时，除另有规定外，应取未经干燥（或未去水、或未去溶剂）的供试品进行试验，并将计算中的取用量按【检查】项下测得的干燥失重（或水分、或溶剂）扣除。,（4）试验中的“空白试验”，系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果；含量测定中的“并将滴定的结果用空白试验校正”，系指按供试品所耗滴定液的量（ml）与空白试验中所耗滴定液量（ml）之差进行计算。,（5）试验时的温度，未注明者，系指在室温下进行；温度高低对试验结果有显著影响者，除另有规定外，应以252为准。,2.限度数值要求,中药制剂分析程序一般可分取样、制备供试品、测定（包括定性鉴别、杂质检查、含量测定）和书写检验报告。,第四节中药制剂分析工作的基本程序,一、取样,取样要有：科学性、真实性和代表性取样原则是：均匀、合理,（一）取样的方法,严格按规定的取样方法进行取样。一般应从每个包装的四角和中央五处取样，深度可达1/32/3处。取得的样品装入清洁、干燥、具磨口塞的容器或密封的塑料袋中，并注明品名、批号、数量、取样日期及取样人。,（二）取样的数量,各类中药制剂取样大致是至少够3次检验的用量。贵重药品可酌情取样。,粉状制剂（散剂、颗粒剂）一般取样100g，可从包装的上、中、下三层及周围间隔相等部位取样若干，将所得样品混匀，按四分法从中取出所需供试量液体制剂（口服液、药酒、糖浆、酊剂等）一般取样200ml。同时须注意均匀取样固体中成药（丸剂、片剂）成品取样一般为100g，压片后取样200片。丸剂一般取10丸。,胶囊剂称取不少于20个胶囊，倾出其中的药料，称定空胶囊的重量，由总重中减去，即为胶囊内药料的重量。一般取样量为100g。注射液的取样，灌注、熔封，灭菌前后应经过两次分析。灌封前将注射液混合均匀，如液体取样原则取样(200ml)；经灭菌后已封好的安瓿，取样量一般为200支。,其它剂型的中成药，可根据具体情况随意抽取一定数量，作为随机抽样。供试样品检验完毕，应保留一半数量作为留样观察。,供试品制备的原则：最大限度地保留被测成分，除去干扰成分，并使被测成分达到分析方法检测限所需浓度中药制剂供试品溶液的制备一般分为提取、分离、净化等过程。,二、供试品溶液的制备,（一）供试品的预处理,1.丸剂6.酒剂与酊剂2.片剂7.膏药3.栓剂8.软膏剂4.糖浆剂9.其他制剂5.合剂与口服液,（二）供试品的提取,1.冷浸法:1020倍药重溶剂，称重，浸泡122448小时，在浸泡期间应经常振摇。本法适用于遇热不稳定的有效成分；2.回流提取法：不适于对热不稳定或具有挥发性的成分,3.连续回流法：样品置索氏提取器中，利用溶剂反复提取，提取效率高，溶剂少，遇热不稳定的有效成分不宜用此法；,4.超声波提取法：样品置容器中，溶剂提取，效率高，一般样品30min内即可完成。,（三）提取液的净化与分离,1.液-液萃取法:利用混合物中各成分在两种互不相溶的溶剂中分配系数的不同而达到分离的方法,2.沉淀法：采用某些试剂沉淀杂质或沉淀待测成分3.蒸馏法：利用待测成分或其分解产物具有挥发性的特点，采用蒸馏法、收集馏液进行含量测定，必须明确测定成分的结构才可用此法。,4.色谱法（液-固萃取法）:常用净化剂有三氧化二铝、氧化镁、硅胶、活性炭、大孔树脂、离子交换树脂、硅藻土、键合相硅胶C18、C8等。其中离子交换树脂、硅藻土、键合相硅胶C18、C8等目前有较多商品预处理柱，使用方便，操作简单，净化效率高,供试品经提取、净化，与杂质分离后，即可进行总成分（如总生物碱、总黄酮、总皂苷）的测定。但预测定总成分中某单一成分的含量，还应进一步分离。,三、鉴别,1.性状鉴别中成药的形状、颜色、气味等，凡药典收载品，在药典中均有规定，可按要求进行检查。2.显微鉴别含有中药原粉的中成药保留中药材的显微特征,可以通过这些特征，对中成药进行定性鉴别。,3.理化鉴别药典中常用的方法有：荧光法、显色法、沉淀法、微量升华法；纸色谱法、薄层色谱、液相色谱、气相色谱等。中药定性鉴别应选择其中主药（君药）、辅药（臣药）作为主要对象，其次应鉴别毒剧药及贵重药材。,四、检查,（一）杂质检查,1.杂质的概念：中药制剂的杂质是指存在于制剂中的不具治疗作用、甚至对人体有害或影响制剂质量的物质。,1）一般杂质（污染型）分布广泛。中成药一般杂质检查项目有：异物、灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐等；卫生学检查：微生物细菌检查；以及有的产品要求农药残留量的检测。,2.杂质的分类,2）特殊杂质型仅在某些中药制剂中存在，而非其他制剂所共有的杂质。原料药材掺假、有毒成分的限量检查。（如大黄）,3.杂质的来源,（二）各剂型的常规检查,中成药一般质量要求的检查有：挥发油测定、水分测定（固体制剂）、乙醇含量测定、总固体、相对密度、pH值（酊剂、药酒）、装量差异（片重差异）、崩解度（片剂、胶囊剂）、熔点测定、旋光度测定等。,五、含量测定,一般步骤：,药味的选定测定成分的选定测定方法