补体系统PPT参考幻灯片

第三章补体系统,1,教学内容,第一节概述定义组成命名补体的理化性质第二节补体系统的激活与调节一、补体系统的激活二、补体激活的调节第三节补体系统的生物学活性,2,教学目标掌握补体系统的概念及组成补体活化的经典途径、MBL途径与旁路途径的异同补体的生物学活性熟悉经典途径、MBL途径与旁路途径的激活过程了解补体系统的命名；补体活化的调节,3,1895Bordet发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌，加热5630min阻止其活性；加入新鲜非免疫血清可恢复其活性。Ehrlich在同时独立发现了类似现象，将其命名为补体（Complement）,1895年Bordet首次报道补体的溶菌效应,第一节概述,补体的定义,4,5,补体系统：存在于人或脊椎动物血清和组织液中一组不耐热、经活化后具有酶活性的蛋白质。,将其命名为补体,即补充抗体活性的血清成分.,补体：存在于人和动物新鲜血清中一种不耐热可辅助特异性抗体使细菌溶解的蛋白质。,6,补体系统包括30多种可溶性蛋白和膜蛋白产生：主要由肝细胞和巨噬细胞含量：约占血清蛋白总量的10%，以C3含量最高。补体含量相对稳定，在某些疾病情况下可有波动。,7,补体系统的固有成分补体调节蛋白补体受体,一、补体系统的组成,8,1.补体固有成分：存在于体液中参与补体激活过程的补体成分。包括：1）参与经典激活途径的成分：C1、C4、C2.2）参与甘露聚糖结合凝集素激活途径的成分：MBL、MASP(MBL-相关的丝氨酸蛋白酶)。3）参与旁路激活途径的成分：P因子、D因子、B因子。4）补体激活的共有成分：C3、C5C9。,9,2.补体调节蛋白：存在于血浆中或细胞膜表面能够调控补体活化强度的补体成分。可溶性调节蛋白（存在于血浆中）：C1抑制物（C1INH）、C3b灭活因子（I因子）、C3b灭活促进因子（H因子）、C4结合蛋白(C4bp)、攻膜复合体抑制物（S蛋白）。细胞膜上的调节蛋白:衰变加速因子(DAF)、膜辅助蛋白(MCP)、同源限制因子（HRF）、膜反应性溶解抑制物（MIRL）等。3.补体受体（CR）：存在于细胞膜表面，能与补体活性片段或调节蛋白结合，介导多种生物学效应的补体成分，包括CR1-CR5、C3aR、C4aR、C5aR等。,10,（二）补体系统的命名：固有成分：按期发现的顺序分别称为C1、C2、C3.C9.C1由C1qC1rC1s三个亚单位组成。其他成分：用英文大写字母表示,如：B因子、D因子、P因子、H因子等；补体调节蛋白：多以功能命名，如C1抑制物、C4结合蛋白、促衰变因子等。酶活性成分：符号上划一横线，如：C3bBb。裂解片段：小片段用a表示-如：C3a；大片段用b表示-如：C3b。失去活性的补体片段：符号前加i表示，如：iC3b。,11,三、补体的理化性质化学成分：糖蛋白，多数为球蛋白，少数为或球蛋白。含量:占血清球蛋白总量的10%，血清中各成分含量不等，C3含量最多，D因子最少；存在形式：正常生理情况下，以非活化形式存在；性质不稳定：加热56，30min失活。室温下补体活性也可减弱甚至消失，许多理化因素如机械震荡、紫外线照射、强酸、强碱、乙醇及蛋白酶，均可使补体失活。室温下很快失去活性，0-10时活性只能保持3-4天，灭活可消除补体对检测结果的影响。临床检测时须用新鲜血清。补体应保存在-20以下。,12,第二节补体系统的激活与调节一、补体系统的激活补体的激活：是指在某些活化物作用下或吸附在某特定物质表面才能被激活，补体激活后，会按一定次序发生连锁反应，并产生多种生物学效应。激活途径有：经典途径、旁路途径、MBL途径,13,第二节补体系统的激活与调节,三条途径：经典激活途径又称传统激活途径：由抗原-抗体复合物结合C1q启动激活的途径。MBL途径：由MBL结合至细菌启动激活的途径。旁路激活途径又称替代激活途径：由病原微生物等提供接触表面，而从C3开始激活的途径。,14,(一）、经典（传统、C1）激活途径：主要激活物：Ag-Ab免疫复合物(IgG、IgM)核酸，粘多糖、肝素、鱼精蛋白以及某些RNA肿瘤病毒胞膜蛋白等可与C1q结合，产生激活补体效应；纤溶酶及组织蛋白酶可激活相当数量的C1r和C1s，然后沿经典途径激活补体其他成分。,15,激活条件：1.C1与IgM的CH3区或IgG某些亚型的CH2区结合才能活化。2.每一个C1分子须与两个以上Ig分子的Fc段结合。3.只有结合抗原或细胞的抗体的Fc段才能与C1q结合。,16,参与成分：C1C9几个特点：1、抗原抗体特异结合后活化补体2、反应顺序为C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C93、产生3个转化酶：C1酯酶,C3转化酶，C5转化酶4、产生3个过敏毒素：C3a,C4a,C5a激活过程（三个阶段）：识别阶段活化阶段攻膜阶段,17,1.识别阶段,Ag-Ab复合物C1qC1r活化C1s活化,18,19,IgG分子结合抗原前后的构象变化,IgMCH3区，IgGCH2区,20,21,C1q有6个部位可与抗体结合，但只需有2个部位与抗体分子结合即足以活化C1。因此IgM只需1个分子，而IgG需2个以上的分子-IgM对补体的活化能力比IgG强。,22,2.活化阶段C1酯酶依次裂解C4和C2，分别形成C3转化酶和C5转化酶。C3转化酶形成：C4b2bC5转化酶形成:C4b2b3b,23,24,3.攻膜阶段-膜攻击复合体(MAC)（C5b6789n）形成C5aC4b2b3bC5C5b+C6+C7C5b67+C8C5b678+C9C5b6789n(攻膜复合体)细胞溶解,25,26,27,28,29,（二）旁路（替代）激活途径替代途径从C3激活开始，然后完成C5-C9的激活过程。激活物：主要是细菌、真菌的胞壁成分，如酵母多糖、脂多糖、肽聚糖、磷壁酸，凝聚的IgA、IgG4等。参与成分：B、D、P因子、C3、C5C9激活过程：准备阶段（C3激活）活化阶段（C3转化酶（C3bBb）形成、C5转化酶（C3bnBb）形成）攻膜阶段,30,1、准备阶段,机体在生理情况下，血清C3可自发缓慢地水解产生少量C3b，在镁离子存在下与B因子结合。血清D因子可裂解与C3b结合的B因子形成Ba和Bb。Bb与C3b形成的C3bBb，为补体活化做准备。通常大部分游离的C3b和C3bBb可被血清中的I因子、H因子等补体调节蛋白灭活。,31,2、活化阶段,C3转化酶和C5转化酶的形成1）C3转化酶形成：当细菌脂多糖、酵母多糖等出现时，为C3b和C3bBb提供了可结合的表面，使之不易被灭活。血清中P因子与C3bBb结合后，形成稳定的C3转化酶（C3bBbP）2）C5转化酶的形成：C3转化酶裂解C3产生的C3b可再与C3转化酶（C3bBb、C3bBbP）结合，形成C3bBb3b、C3bnBbP,此即旁路途径的C5转化酶。3、攻膜阶段：C5转化酶裂解C5后形成攻膜复合体。,32,33,几个特点：1、它是非特异性的，无须通过特异免疫反应产生的抗原-抗体复合物来激活。2、具有一个利用C3b的正向反馈调节。在旁路激活途径中，C3b既是C3的裂解产物，也是C3转化酶（C3bBb）的组成成分，加速了C3的活化，也提高了溶细胞的效应。,34,（三）MBL（甘露聚糖结合凝集素）激活途径甘露聚糖结合凝集素（MBL）途径从MBL激活MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP）开始，经C4、C2、C3依次激活过程，最终形成C5转化酶。无C1的参与.激活物：病原微生物表面的甘露糖、葡聚糖或半乳糖等糖基。在病原微生物感染早期，机体发生急性期反应，此时肝细胞合成并分泌急性期蛋白，其中参与补体激活的有MBL和C反应蛋白。,35,1、MBL的激活在病原微生物感染早期，肝细胞合成分泌的MBL增加，MBL是一种糖蛋白，可与多种病原微生物表面的表面的半乳糖或甘露糖残基结合，激活丝氨酸蛋白酶形成MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP）MASP具有与活化的C1s相同的生物学活性相似，可裂解C4和C2，形成C3转化酶，其后的反应过程与经典激活途径相同。,36,37,38,2、C反应蛋白的激活C反应蛋白与C1q结合使之活化，然后完成与经典途径基本相同的激活过程。,39,40,旁路途径和MBL途径活化不需抗原抗体复合物参与，侵入机体的病原微生物的细胞壁成分或炎症早期产生的急性期蛋白即可激活补体。因此，在感染早期即能发挥抗感染作用。病原微生物感染时补体发挥作用的顺序依次是旁路途径，MBL途径，最后是经典途径。当经典途径和MBL途径活化时，通过C3放大途径也可活化旁路途径，可见三者以C3活化为中心密切相连。,41,42,二、补体系统激活的调节,补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补体无益消耗，导致机体抗感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。,43,二、补体系统激活的调节包括两个方面：自身衰变调节调节因子作用（一）补体的自身调节某些补体成分的裂解产物极不稳定，易于衰变失活。C3b、C4b、C5b、C3转化酶、C5转化酶均易衰变失去活性，从而限制了后续补体成分的连锁反应。,44,（二）调节因子的调节,体液中或细胞膜上存在多种补体调节因子（C1抑制物、C4结合蛋白、促衰变因子等），在不同环节上调控补体激活的级联反应，使补体的激活有效且适度。这些调节因子主要通过抑制补体激活途径中心环节C3的活化及抑制攻膜复合体的形成进行调控，以防止补体活化过程中对宿主自身正常细胞的损伤。,45,C1抑制物缺陷引起血管神经性水肿,产生的C2a为补体激肽，可增强血管通透性，而发生血管性水肿,46,主要包括：MAC的生物效应；活化补体片段的生物效应。一、细胞溶解作用补体系统活化攻膜复合体溶解靶细胞细胞毒作用：攻膜复合体对靶细胞的溶解、杀伤作用。通常革兰阴性菌、支原体、包膜病毒、寄生虫、异型红细胞、血小板等对补体敏感。革兰阳性菌不敏感。实际意义：A.抗感染；B.自身免疫病。,第三节补体的生物学功能,47,二、调理作用,概念：补体促进吞噬细胞吞噬能力的作用。,C3b、C4b、iC3b称为调理素，当其氨基端与细菌、病毒等靶细胞结合，羧基端与相应受体的吞噬细胞结合后，可促进吞噬细胞对病原体的吞噬。,48,调理作用Ag（颗粒性）-Ab复合物C3b、C4b、iC3b结合于吞噬细胞CR吞噬免疫复合物。实际意义：抗感染。,49,50,三、清除免疫复合物,清除机制：,1）减少IC形成：C3、C4结合于IC中的Ig，可干扰抗原抗体间的结合，抑制新的IC形成。,2）促进IC解离：C3b嵌入IC网络中，减弱抗原抗体间的结合力，可使已经形成的IC降解，易于排出。,3）促进IC清除：可溶性免疫复合物与C3b结合，并通过C3b粘附于有相应受体的红细胞、血小板或淋巴细胞等血细胞表面形成较大分子聚合物，易被吞噬细胞吞噬清除的作用。,51,四、介导炎症反应,过敏毒素：C3a、C4a、C5a能导致急性炎症反应。,C5a、C4a、C3a与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等细胞表面相应受体结合，激发细胞脱颗粒，释放活性介质如组胺、白三烯及前列腺素等，引起血管扩张、通透性增加、平滑肌收缩，组织水肿等类似过敏反应性炎症。,52,趋化因子：C3a、C5a和C5b67C3a、C5a和C5b67，是中性粒细胞和单核-巨噬细胞的趋化因子，能吸引吞噬细胞向病变部位聚集，而吞噬细胞在吞噬清除病原体时，释放到细胞外的溶酶体酶可引起局部炎症反应。C2a具有激肽样作用，能扩张血管、增加血管的通透性，引起炎性充血。,53,54,五、免疫调节作用1、C3可协助APC捕捉、固定抗原，使抗原易被APC处理与提呈。2、补体成分可与多种免疫细胞相互作用，调节细胞的增殖分化，如C3b与B细胞表面CR1结合，可促进B细胞增殖分化为浆细胞。3、补体成分参与调节多种免疫细胞的效应功能。如C3b可增强杀伤细胞对靶细胞的ADCC作用。,55,C1-C9溶菌、溶细胞MAC的形成致细胞溶解C3b、C4b、iC3b调理作用C3b、CR1免疫粘附，清除ICC3a、C3b、C5a过敏毒素刺激肥大细胞释放组胺等血管活性物质，C3a、C3b、C567趋化因子使中性粒细胞及单核-巨噬细胞趋化，致炎症细胞聚集，并促进吞噬细胞的氧化代谢C3b、CR1免疫调节参与抗原提呈、促进免疫细胞增殖、调节多种免疫细胞效应功能。,结合于微细胞表面的C3b与中性粒细胞、巨噬细胞表面的CR1结合，促进吞噬.,补体成分功能机制,与Ig分子结合的补体可抑制IC的形成;IC上的C3b可通过RBC表面的CR1结合，并随循环在肝脾被清除.,致小血管平滑肌收缩、毛细血管扩张。,56,本章提要补体系统包括30余种可溶性和膜蛋白，是体内重要效应系统和效应放大系统；补体各固有成分可分别经经典、旁路、MBL途径活化，通过共同的末端途径，最终形成MAC参与特异性和非特异性免疫；补体活化过程中还产生多种活性片段，发挥广泛的生物学作用；可溶性蛋白和膜蛋白调控补体的活化；补体活化也可导致病理性免疫损伤。,57,思考题1.补体系统的概念及其组成。2.试比较补体三条激活途径的主要异同。3.补体系统具有哪些生物学作用？,58,1补体系统是（）A正常血清中的单一组分，可被抗原一抗体复合物激活B存在正常血清中，是一组对热稳定的组分C正常血清中的单一组分，随抗原刺激而血清含量升高D由30多种蛋白质组成的多分子系统，具有酶的活性和自我调节作用E正常