中药安全性与合理用药—李连达.精讲.ppt

中药安全性与合理用药,李连达中国中医科学院医学实验中心浙江大学药学院,对中药安全性的基本认识,(1)凡是药品都有毒，中药亦不例外，“中药安全无毒”的提法是不科学的。(2)中药与西药相比，相对安全，低毒。对某些中药用之不当而产生的毒副反应，大惊小怪，借题发挥，禁用中药，也是不对的。,2中药毒副作用及不良反应有上升趋势,（1）中药使用范围扩大，人群增加，发生机率增大。（2）中药制剂增多，经提取精制后，有效成分及有毒成分均浓集，疗效提高，毒性亦增强。（3）认识提高，诊断水平提高，检出率提高。（4）假冒伪劣产品，不合理用药，盲目用药，长期、大量用药增多。（5）误导宣传：“安全无毒”，忽视不良反应，缺乏警惕。（6）中药安全性的研究、监测，管理不够。中药毒理学尚未引起应有的重视，未形成一门科学，亦未达到GLP要求。（7）商业行为的干扰，药品说明书上回避毒副反应，禁忌症及警示性内容。以上原因导致中药不良反应有上升趋势。,3有毒药材目录,我国卫生部将下列药物按毒性中药管理（29种）：砒石（红砒、白砒）、砒霜、生川乌、生草乌、红升丹、生马钱子、生甘遂、雄黄、红娘子、生白附子、生附子、水银、生巴豆、白降丹、生千金子、生半夏、斑蟊、青娘子、洋金花、生天仙子、生南星、红粉、生藤黄、蟾素、雪上一枝蒿、生狼毒、轻粉、闹羊花。,中华人民共和国药典（2000版）性味与归经项列出的具有小毒、有毒、大毒的中药如下：,小毒（24种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。有毒（38种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。大毒（10种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。,多从天然植物药角度研究，重点是单味药及其成分，中医理论指导不够。多从化学角度研究，重点是化学成分、含量等，药效和毒理的比较研究不够。多从一方、一药、一种成分研究，而对多种成分，药材及其复方的规律性研究不够。宏观对策，整体措施研究不够。不是主动出击，超前研究，防患于未然，而是被动挨打。事后补漏洞。中药注射剂及地标升部标的老品种缺乏深入研究。一个品种，多家生产，是最大的安全隐患。,4中药安全性的系统研究取得重大进展,尚存以下问题,国家食品药品监督管理局:关于加强广防己等6种药材及其制剂监督管理的通知(2004.8.5)国家药典委员会:关于中药制剂中含有马兜铃酸药材替换问题的请示(2005.385号),4种有毒中药材及其34种中成药的安全性研究,含马兜铃酸中成药17个品种含寻骨风中成药11个品种含天仙藤中成药2个品种含朱砂莲中成药4个品种,4类有毒中药材34个中成药品种,改变处方,减去有毒药材换用有毒药材,疗效是否降低?毒性是否降低?,免作药理、毒理及临床,无可靠证据，证实新方优于原方,文献调研：广州中医药大学高卫东等通过比较土木香和青木香在植物来源、功能主治、化学成分、药理作用和临床应用等方面的不同。结论：认为土木香代用青木香不合理。,土木香代替青木香的合理性被质疑,比较化学研究比较药效研究比较毒理研究,冠心苏合丸的示范性研究,提供足够证据证实改进方是否优于原方?改进方是否合理?,青木香毒性较强,对心、肝、肾有毒、有致癌性,宜禁用。改进方不降低疗效,可明显降低毒性。改进方优于原方,有足够证据证实改进方的合理性、科学性及可行性。两个改进方均可。系列研究为药监局制定政策提供了可靠的科学依据。,结论,1、原则(1)在中医理论指导下，充分考虑中药特点进行深入研究。(2)单味药材与成方制剂，原方与改进方进行比较研究。(3)化学研究与药理、毒理研究相结合。对多种属原药材，多种复方，改变方与原方，进行多方面、多指标的对比研究，为改进方提出最新的、可靠的、科学的证据。(4)对多种有毒中药材及其中药制剂的宏观规律，共性与特性进行研究，制定总体对策，基本原则及具体措施，而不应停留在一方一药、一种成分的研究上。(5)通过以上研究，为国家制定相关政策提供可靠的科学依据，为千百万的患者的安全用药，提供可靠的保障。,4类有毒中药材,34个中成药制剂的系统研究方案,6鱼腥草类注射剂安全性研究,1鱼腥草注射液2新鱼腥草素注射液3新鱼腥草素钠注射液4新鱼腥草素钠氯化钠注射液5鱼金注射液6复方蒲公英注射液7炎毒清注射液,鱼腥草注射剂基本情况,制剂品种,1975年四川雅安首家生产,生产厂家195家产业工人4万人年产量6亿支年产值85亿元药农10万人药农年收入1.2亿元,鱼腥草种植、加工、制药等，整个产业链约100亿元。,全国每年用药者2.8亿/人次不良反应：19882003.4.13，5000余例（漏诊、漏报未计在内），不良反应发生率约1/5万。严重不良反应222例，约1/1000万。死亡34例,2005年14例2006年16月16例,目的：以控制过敏性休克，减少急性死亡为首要目标。,紧急研究的目标与关键,主要致敏原次要致敏原可能致敏原,流调死亡及严重不良反应的回顾性分析研究皮试，斑贴，免疫相关试验,原有试验的改进新试验的建立整体试验细胞分子水平试验,消除或减少的有效措施各致敏原的限量标准各致敏原的检测方法,快速，灵敏试验方法。提高阳性率，特异性。,预防过敏反应防止急性死亡,攻三关,致敏原,致敏试验,临床研究,关键：,第一关：提高药品质量，控制致敏原（药学工作）,确定致敏原：主要、次要、可能致敏原的研究。,有效成分及其降解产物蛋白质鞣质、草酸盐树脂钾离子、重金属、农药残留砷盐不溶性微粒西药.外源性污染其他,可能致敏原的研究,原料、辅料的质量要求（品种、产地、鲜品储存条件、质量标准等）生产工艺的改进（提高纯度、消除或减少致敏原等有害物质，提高稳定性）质量标准的提高（指纹图谱、各种致敏原及有毒害物质的限量标准）致敏原、有毒有害物质及杂质的消除或降低的有效措施。,消除致敏原及有毒有害物质。,各类致敏原的限量标准各类有毒、有害物质的限量标准各类致敏原及有毒、有害物质检测方法的标准化,纳入法定质量标准。,制定限量标准与检测方法,原有致敏试验的改进。快速、灵敏新试验方法的建立,体内试验体外试验,抗原、半抗原研究抗体反应研究,第二关：改进药物致敏试验、提高灵敏度（药理毒理学工作）,免疫细胞、分子标记等试验研究例如：免疫球蛋白A、G、M、补体C3、血管紧张素1转换酶、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸等,第三关：临床安全用药，预防急性死亡（临床研究）,流行病学分析：,（1）严重不良反应、死亡病例的回顾性分析(2）适用对象的确定：适应症、不适应症、禁忌症、特殊对象的限制（过敏体质、心肝肾功能低下、孕妇等）,（3）合理用药的研究：最佳治疗方案、合理剂量、浓度、给药途径与速度，配伍禁忌、中西药混用的限制等（4）修改说明书,（1）皮试：灵敏度及预防效果的评估（2）皮肤斑贴试验：灵敏度及预防效果的评估,预防严重过敏反应的临床研究,建议,1中药安全性的系统研究应纳入国家重大研究项目，作为紧急项目，重点予以支持，组成高水平、高效率的攻关队伍，在主管部门领导下，组成产、学、研三结合的研究组，有计划、有步骤的进行工作。2优先研究：中药注射剂，已有大量严重不良反应、死亡报告的药材及制剂，已知有毒药材及其制剂，1985年前批准生产，地标升部标的老品种。,3基本要求：