项目三-药物合成理论

项目三药物合成理论,1,2015,（一）酰化反应1.概念在有机化合物分子中引入酰基而与该化合物中碳、氧、氮、硫等原子相连接的反应称为酰化反应。2.类型根据所引入的酰基不同，酰化反应可分为甲酰化、乙酰化、苯甲酰化等根据接受酰基的原子不同又分为氧酰化、氮酰化、碳酰化。3.酰化反应通式,六、药物合成理论,式中RCOZ为酰化剂，Z为X、OCOR、OR、NHR等。GH为被酰化物，G为RO、RNH、Ar等。,4.酰化反应在药物合成中应用主要用于制备药物中间体和对药物进行结构修饰。含羟基、羧基、氨基等官能团的药物，通过成酯或成酰胺的修饰作用，可提高疗效、降低毒副作用通过结构修饰，可改变药物的理化性质（如克服刺激性、异臭、苦味、增大水溶性、增大稳定性等）及药物在体内的吸收代谢。,六、药物合成理论,例如，镇痛药盐酸哌替啶的合成,降低副作用的贝诺酯,增大水溶性的氢化可的松丁二酸单酯,六、药物合成理论,酰化反应制备药物中间体如:非甾体抗炎药布洛芬中间体的合成,六、药物合成理论,5.常用酰化剂常用酰化剂有羧酸、酸酐、酰卤及羧酸酯四种酰化剂反应活性顺序为,应用时主要根据被酰化物酰化的难易以及所引入的酰基类型来决定一般氨基比羟基易酰化，醇羟基比酚羟基易酰化,（1）羧酸酰化剂羧酸是较弱的酰化剂，一般适用于碱性较强的胺类进行氮酰化，以及与醇发生氧酰化制备酯。氧原子上的酰化反应羧酸作为酰化剂进行羟基的酰化是典型的酯化反应，该反应是可逆反应：,六、药物合成理论,反应机理,为使反应向生成酯的方向进行，必须加入催化剂活化羧酸以增强羰基的亲电能力，或活化醇以增强其成酯的反应能力同时采用不断从反应系统中去水或酯的方法以打破平衡。,六、药物合成理论,常用的催化剂有：a.酸催化浓硫酸或氯化氢、苯磺酸、对甲基苯磺酸等无机酸或有机酸为催化剂。b.Lewis酸催化三氟化硼适用于不饱和酸的酯化，以避免双键的分解或重排。c.强酸型离子交换树脂加硫酸钙作为催化剂可加快酯化反应的反应速度，提高收率，这种方法叫Vesley法。d.二环己基碳化二亚胺（DCC）是一个良好的酰化缩合剂。多用于合成某些结构复杂的酯及半合成抗生素的缩合反应中。,六、药物合成理论,氮原子上的酰化反应羧酸对胺进行酰化可制备酰胺。反应通式：,该反应为可逆反应羧酸作为一类较弱的酰化剂，适用于碱性较强，空间位阻较小的胺类的酰化胺类化合物的酰化活性顺序有如下规律：伯胺仲胺；脂肪胺芳香胺；无空间位阻胺有空间位阻胺。芳香胺中，芳环上有给电子基时反应活性增加，反之，活性下降,六、药物合成理论,为加快反应速度并使之趋于完全，需加入催化剂或不断蒸出生成的水以破坏平衡，因此对于热敏性酸或胺是不合适的。此时，可在反应系统中加入甲苯或二甲苯共沸蒸馏去水，或加入脱水剂，如五氧化二磷、三氯化磷等。对于弱碱性胺类化合物直接用羧酸酰化困难者可加入N，N碳酰二咪唑（CDI）及二环己基碳化二亚胺（DCC）等酰化缩合剂。,六、药物合成理论,（2）羧酸酯酰化剂氧原子上的酰化反应酯可与醇、羧酸、或酯分子中的烷氧基或酰基进行交换，由一种酯转化成另一种酯，其反应类型有三：,其中第一中酯交换方式应用最广。此法与用羧酸进行直接酯化相比较，其反应条件温和，适于某些直接进行酰化困难的化合物，如热敏性或反应活性较小的羧酸，以及溶解度较小的或结构复杂的醇等均可采用此法。如：,六、药物合成理论,氮原子上的酰化反应以羧酸酯为酰化剂进行氨基的酰化，可得到N取代或N，N二取代的酰胺,本反应需用碱催化。常用的催化剂有醇钠、金属钠、氢化锂铝、氢化钠等强碱。对于活性小的酯和胺的酰化反应，可加入BBr3或BCl3与酯形成络合物，进一步转化为酰溴可增大其活性。,六、药物合成理论,选择性酰化同一分子中，若存在可被酰化的氨基、亚氨基和羟基，可根据电子效应进行选择性酰化。氨基氮原子的亲核性较强，酰化时均优先作用于氨基。如：,改变反应液的酸碱度，也可以进行选择性酰化。如磺胺的选择性酰化,六、药物合成理论,（3）酸酐酰化剂氧原子上的酰化反应酸酐是强酰化剂，可用于各种结构的醇和酚的酰化。但由于大分子的酸酐难于制备，所以在应用上有其局限性，多用于反应困难或位阻较大的醇羟基，以及酚类化合物的酰化。反应多在酸或碱催化下进行，反应为不可逆，常用催化剂有硫酸、氯化锌、三氟化硼、对甲苯磺酸、吡啶、醋酸钠、喹啉以及二甲基苯胺等。,六、药物合成理论,a.羧酸三氟乙酸混合酸酐适用于立体位阻较大的羧酸的酯化。三氟乙酐先与羧酸形成混合酸酐，再加入醇而得羧酸酯。对位阻较小的羧酸可先使羧酸与醇混合后再加入三氟乙酐，在此反应中由于三氟乙酐也能进行酰化，故要求醇的用量要多一些，以避免副反应。对含有对酸敏性基团的物质不宜应用此法。,六、药物合成理论,b.羧酸磺酸混合酸酐羧酸与磺酰氯作用可形成羧酸磺酸的混合酸酐，是一个活性酰化剂，用于制备酯和酰胺。c.羧酸多取代苯甲酸酐在合成大环内酯时，将结构复杂的链状羟基酸与有多个吸电子基取代的苯甲酰氯作用，先形成混合酸酐，然后再发生分子内酰化，环合成所需的内酯。如羧酸与2，4，6三氯苯甲酸的混合酸酐，不仅使羧酸得到活化，而且由于多取代氯苯的位阻大大减少了三氯苯甲酰化副反应的发生。如：,六、药物合成理论,氮原子上的酰化反应用酸酐对胺类进行酰化，可制备酰胺。,反应为不可逆。酸酐用量一般为理论量的510%，不必过量太多。酸酐酰化活性较强，由于反应过程有酸生成，可自动催化，一般可不加催化剂。但某些难于酰化的胺类化合物可加入硫酸、磷酸、高氯酸以加速反应为了强化酰化剂的酰化能力，在合成中常采用混合酸酐法（RCOOZ：Z=RCO、CF3CO、RSO2）。如氨苄西林中间体的制备。,环状酸酐酰化时，在低温下生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化产物,六、药物合成理论,碳原子上的酰化反应以酸酐为酰化剂可在芳环上引入酰基，制备芳醛、芳酮。本反应的反应机理为芳环上的亲电取代反应，属于傅克酰基化反应。常加入Lewis酸或质子酸作为催化剂。当芳环上连有供电子基时，使芳环上电子云密度增高，反应易于进行；反之，当芳环上连有吸电子基时，芳环上电子云密度降低，反应较难进行。本反应常用的溶剂有二硫化碳、硝基苯、四氯化碳、二氯乙烷、石油醚等，其中以硝基苯和二硫化碳应用最广,六、药物合成理论,（4）酰氯酰化剂氧原子上的酰化反应酰氯可以和醇、酚反应成酯，反应为不可逆过程。酰氯是一个活泼的酰化剂，反应能力强，适于位阻大的醇羟基酰化，其性质虽不如酸酐稳定，但若某些高级脂肪酸的酸酐因难于制备而不能采用酸酐法时，则可将其制备成酰氯后再与醇反应。由于反应中释放出来的氢卤酸需要中和，所以用酰氯酰化时多在吡啶、三乙胺、N，N二甲基苯胺、N，N二甲胺基吡啶等有机碱或碳酸钠等无机弱碱存在下进行。吡啶不仅有中和氢卤酸的作用，而且对反应有催化作用。,六、药物合成理论,氮原子上的酰化反应酰卤（X=Cl、Br、F）与胺作用时反应强烈快速，其中以酰氯应用最多。为了获得高收率，必须不断除去生成的卤化氢以防止其与胺成盐，中和卤化氢可采用加过量的胺或加入有机碱吡啶、三乙胺甚至强碱性的季胺化合物，有时可加入无机碱（如NaOH、Na2CO3、NaOAc）等，对于某些弱亲核性胺可加入吡啶，三甲胺等作为催化剂。由于酰氯活性强，一般在常温、低温下即可反应，故多用于位阻较大的胺以及热敏性物质的酰化。例如局麻药盐酸利多卡因的中间体2，6二甲基苯胺，由于氨基受到的空间位阻较大，可在醋酸钠的存在下，用氯乙酰氯进行酰化。,六、药物合成理论,碳原子上的酰化反应酰氯作为酰化剂在Lewis酸催化下在芳环上引入酰基，可制备芳酮和芳醛，属于傅克酰化反应。各种酰卤的活性顺序为：酰碘酰溴酰氯酰氟。当芳环上连有邻、对位定位的烃基、烷氧基、卤素、乙酰氨基等可促进反应。Lewis酸和质子酸可催化此类反应，Lewis酸的催化作用强于质子酸。溶剂对本反应影响很大，不仅影响收率而且对酰基进入的位置也有影响。如：,六、药物合成理论,（二）烃化反应1.概念在有机化合物分子中的碳、氧和氮等原子上引入烃基（R）的反应称为烃化反应。2.反应类型（1）烃基引入到有机化合物分子中的氧原子上称氧烃化反应；（2）烃基引入到有机化合物分子中的氮原子上称氮烃化反应；（3）烃基引入到有机化合物分子中的碳原子上称碳烃化反应。提供烃基的物质称烃化剂。包括饱和的、不饱和的、芳香的，以及具有各种取代基的烃基。烃基通常用R-表示。,六、药物合成理论,3.常用的烃化剂（1）卤代烃类烃化剂卤代烃是药物合成中最重要而且应用最广泛的一类烃化剂。不同卤代烃的活性次序为：RFRClRBrRI当卤原子相同，R不同时，则RX的活性取决于中间体碳正离子的稳定性，其活性次序为：,卤苄、烯丙型卤化物和叔卤代烃活性较大，只需少量活性小的催化剂(如二氯化锌、锌、铝)，即可顺利烃化。仲卤代烃活性次之，伯卤代烃和卤甲烷反应最慢，需用更强催化剂和反应条件才能烃化。卤苯因活性太小，不能进行傅-克烷基化反应。,六、药物合成理论,芳香族化合物的结构对反应的影响：当芳环上有给电子取代基时，反应较易；芳环上的吸电子取代基对反应起抑制作用。通常硝基苯、苯甲醛、苯腈等不能发生傅-克反应三氯化铝对反应的影响：芳环上的苄醚、烯丙基等基团，在三氯化铝作用下，常引起去烃基的副反应三氯化铝由于催化活性强，易引起多烷基化，可改用其它温和的催化剂，如三氟化硼、三氯化铁、四氯化钛和二氯化锌等三氯化铝不宜用于某些多电子的芳杂环如呋喃、噻吩等，即使在温和条件下，也能引起分解反应,六、药物合成理论,b.活性亚甲基碳原子的烃化亚甲基上连有吸电子基团时，使亚甲基上氢原子的活性增大，称为活性亚甲基。活性亚甲基化合物很容易溶于醇溶液中，在醇盐等碱性物质存在下与卤代烃作用，得到碳原子的烃化产物。,常见吸电子基团使亚甲基活性增大的能力按大小次序排列如下：N02CORSO2RCNCOORSORPh最常见的具有活性亚甲基的化合物有：丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、丙二腈、苄腈、一双酮、单酮、单腈以及脂肪硝基化合物等。,六、药物合成理论,影响因素：催化剂：反应常用的催化剂是醇钠(RONa)，当R不同时，它们表现出不同的碱性其催化活性次序为：(CH3)3CONa(CH3)2CHONaCH3CH2ONaCH30Na通常根据亚甲基上氢的活性选择不同的醇钠，需要时也可采用氢化钠、金属钠作催化剂溶剂：选用溶剂时不仅要考虑其对反应速度的影响，还应考虑副反应的发生。如极性非质子溶剂DMF或DMSO可明显增加烃化反应速度，但也增加了副反应氧烃化程度。又如当丙二酸酯或氰乙酸酯的烃化产物在乙醇中长时间加热，可发生脱烷氧羰基的副反应。,六、药物合成理论,被烃化物的结构：被烃化物分子中的活性亚甲基上有两个活性氢原子，与卤代烃进行烃化反应时，是单烃化还是双烃化，要视活性亚甲基化合物与卤代烃的活性大小和反应条件而定丙二酸二乙酯与溴乙烷在乙醇中反应，主要得单乙基化产物，而双乙基化产物的量不多。当活性亚甲基化合物在足够量的碱和烃化剂存在下，可发生双烃化反应。当用二卤化物作烃化剂时，则得环状烃化产物。如痛药哌替啶(度冷丁，)中间体的合成。,六、药物合成理论,（2）硫酸酯和芳磺酸酯类烃化剂性质硫酸酯(ROS020R)和芳磺酸酯(ArS020R)也是常用烃化剂。由于硫酸酯基和磺酸酯基比卤原子易脱离，所以活性比卤代烃大，它们之间的活性次序为ROSO2ORArS020RRX。因此，使用硫酸酯和芳磺酸酯时，其反应条件较卤代烃温和。常用的硫酸酯类烃化剂有硫酸二甲酯和硫酸二乙酯，它们可分别由甲醇、乙醇与硫酸作用制得。由于价格较贵；且只能用于甲基化和二基化反应，因此应用不如卤代烃广泛。硫酸二酯中应用最多的是硫酸二甲酯，它的毒性极大，能通过呼吸道及皮肤接触使人体中毒。因此反应废液需经氨水或碱液分解。使用时必须注意劳动防护,六、药物合成理论,应用a.氧原子上的烃化硫酸二酯类对活性较大的醇羟基(如苄醇、烯丙型醇和a一氰基醇)和酚羟基很易烃化，在氢氧化钠水溶液中，即可顺利烃化。但对活性小的醇羟基(如甲醇、乙醇)，上述条件下则难以烃化。要想使活性小的醇羟基烃化，必须先在无水条件下制成醇钠，然后在较高温度下与硫酸二酯类反应，方可得到烃化产物。,若分子中同时存在有酚羟基和醇羟基，由于酚羟基易成钠盐而优先被烃化,六、药物合成理论,（2）氮原子上