人民卫生毒理学基础第7版第十章 发育毒性与致畸作用.pptx

毒理学基础,第十章发育毒性与致畸作用,目录,第一节概述,第二节发育毒性与致畸性,第三节致畸（发育毒性）作用机制,第四节发育毒性和致畸作用试验与评价,01,02,03,04,重点难点,发育毒性的表现致畸敏感期及其毒理学意义宫内重编程与胚胎发育毒性三段生殖毒性试验的要点生殖发育毒性的体外筛选和替代试验,第一节概述,发育毒理学的定义发育毒理学的发展简史3.目前我国出生缺陷的发生率及发展趋势4.人类出生缺陷的原因,发育毒理学概述,第一节概述,第二节发育毒性与致畸性,畸形与变异胚胎毒性发育毒性发育生物体死亡生长改变结构异常功能缺陷子代疾病易感性增加出生缺陷与不良生殖结局,（一）基本概念,第二节发育毒性与致畸性,发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期（1）着床前期（2）器官形成期：致畸敏感期（3）胎儿期（4）围生期和出生后发育期2.发育毒性的剂量-反应模式和阈值问题（1）正常胎、生长迟缓、结构畸形和胚胎死亡同时存在（2）在远低于胚胎致死剂量下可见致畸（3）只有胚胎生长迟缓和胚胎死亡，没有出现畸形3.发育毒性的种属差异,（二）发育毒性作用的特点和影响因素,第二节发育毒性与致畸性,1.母体毒性对发育毒性的影响（1）母体毒性的一般表现（2）影响胚胎发育的母体因素：遗传、疾病、营养、应激、胎盘毒性2.母体毒性与胚胎毒性的关系（1）具有发育毒性，但无母体毒性（2）出现发育毒性，也出现母体毒性（3）具有母体毒性，但不具致畸性（4）在一定剂量下既无母体毒性也不表现发育毒性,（三）母体毒性与发育毒性,第二节发育毒性与致畸性,父源性出生缺陷和父源性发育毒性的概念父源性发育毒性的主要表现（1）自然流产或出生缺陷（2）儿童肿瘤（3）男女出生比例失调3.父源性因素与发育毒性的关系,（四）父源性发育毒性,第二节发育毒性与致畸性,目前已知的人类发育毒物或致畸物有40多种几种典型的人类发育毒物或致畸物（1）己烯雌酚（2）反应停（3）甲基汞（4）铅（5）视黄酸（6）酒精和烟草,（五）已知的人类发育毒物或致畸物,第二节发育毒性与致畸性,第三节致畸（发育毒性）作用机制,基因突变与染色体畸变细胞损伤与死亡3.干扰细胞与细胞间交互作用4.通过胎盘毒性引起发育毒性5.干扰母体稳态6.宫内重编程与胚胎发育毒性,（一）常见的发育毒性机制,第三节致畸（发育毒性）作用机制,重编程与宫内重编程的定义表观遗传由非DNA序列改变引起的可遗传的基因表达水平改变。（1）DNA甲基化；（2）组蛋白修饰：乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化；（3）非编码RNA：miRNA、siRNA、LncRNA；（4）染色质重塑。3.胚胎发育早期重编程基因组印记、X染色体失活、组织分化调节。4.宫内重编程与表观遗传相关疾病肥胖、高血糖、心血管疾病、精神神经疾病。,（二）宫内重编程与胚胎发育毒性,第三节致畸（发育毒性）作用机制,第四节发育毒性和致畸作用试验与评价,哺乳动物发育毒性试验流行病学研究和人类发育毒性的确定3.发育毒性的初筛和替代试验,发育毒性评价方法,第四节发育毒性和致畸作用试验与评价,三段生殖毒性试验美国FDA提出，用于评价药品和医用相关产品。一代和多代生殖毒性试验美国EPA和OECD提出，用于评价食品添加剂、农药和其他化学品。3.其他试验方法大鼠和家兔产前发育毒性试验（OECDGL414）、大鼠发育神经毒性试验（OECDGL426）、与重复给药相结合的大鼠生殖/发育毒性试验（OECDGL422）、扩展的一代生殖毒性试验（OECDGL443）。,（一）哺乳动物发育毒性试验,第四节发育毒性和致畸作用试验与评价,（1）三段生殖毒性试验设计依据：每段生殖毒性试验包括生殖发育过程的两个阶段（2）三段生殖毒性试验段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验）段：出生前后发育毒性试验（围生期发育毒性试验）（3）三段生殖毒性试验设计原则：各段试验之间不留间隙，给药时间至少有1天重叠,（一）哺乳动物发育毒性试验,第四节发育毒性和致畸作用试验与评价,三段生殖毒性试验要点研究目的实验动物3.给药时间4.动物处死与标本制作5.主要观察指标6.常用统计方法7.结果评定,（一）哺乳动物发育毒性试验,第四节发育毒性和致畸作用试验与评价,1.生殖发育流行病学研究的定义2.生殖发育流行病学研究的特点发病率低，需要的样本量大。3.发育流行病学研究面临的难题暴露率低，相对风险小，妊娠失败率高、研究的同质性、记录的专业性、混杂因素。4.利用流行病学研究生殖结局异常的目的（1）寻找导致出生缺陷的原因；（2）通过监督各国出生缺陷登记，了解出生缺陷发生的趋势；（3）引起公众关注，保护公众健康。,（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定,第四节发育毒性和致畸作用试验与评价,确定人类发育毒物的标准：（1）一种特殊的缺陷或几种缺陷并发（综合征）的频率突然增加（2）出生缺陷的增加与某种已知的环境改变（如一种新药的广泛使用）相关联（3）在妊娠的特殊阶段已知暴露于某种环境的改变，产生特征性缺陷的综合征（4）缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿的其他共同因子,（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定,第四节发育毒性和致畸作用试验与评价,致畸物及发育毒物的风险分类（1）国际生命科学研究所分类（ILSI）（2）ICH人类用药风险分类：分为A、B、C、D、X五类（3）美国FDA关于妊娠期和哺乳期用药的风险分类：妊娠期同ICH分五类；哺乳期也分五类：L1很安全，L2安全，L3中等安全，L4有害，L5禁忌（4）全球化学品统一分类标签制度（GHS）：包括生殖毒物的危害分类和哺乳期影响的危害分类,（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定,第四节发育毒性和致畸作用试验与评价,哺乳动物体内初筛试验C.K试验（OECDTG421），用大鼠，主要用于初筛，不能替代一代和多代生殖毒性试验。体外初筛试验可以替代OECDTG421。（1）大鼠全胚胎培养（2）大鼠胚胎细胞微团培养（3）小鼠胚胎干细胞试验（EST）（4）基于人胚胎干细胞（hESC）的生殖发育毒性替代试验：避免种属差异，有望被列入评价规范3.模式生物初筛试验低等生物体内试验，果蝇、线虫、斑马鱼等。,（三）发育毒性的初筛和替代试验,第四节发育毒性和致畸作用试验与评价,小结,发育毒性的主要表现为发育生物体死亡、生长改变、结构异常、功能缺陷以及疾病易感性增加。发育毒性往往具有种属差异，器官形成期为致畸作用的敏感期。已知的人类发育毒物有40余种，典型的发育毒物包括己烯雌酚、反应停