人民卫生预防医学第8版第六章 职业性致癌因素与职业肿瘤.ppt

职业卫生与职业医学,第六章职业性致癌因素与职业肿瘤,姚武郑州大学张荣河北医科大学,田琳首都医科大学郝长付郑州大学,目录,第一节概述,第二节职业性致癌因素,第三节常见的职业性肿瘤,第四节职业性肿瘤的预防原则,01,02,03,04,重点难点,职业致癌因素我国职业性肿瘤的种类职业性肿瘤的预防原则,第一节概述,职业性肿瘤（occupationaltumor），又称职业癌（occupationalcancer），是在工作环境中接触致癌因素（carcinogen），经过较长的潜隐期而罹患的某种特定肿瘤。职业性致癌因素（occupationalcarcinogen）：在一定条件下能使正常细胞转化为肿瘤细胞，且能发展为可检出肿瘤的与职业有关的致病因素。,职业性肿瘤的历史可追溯到1775年，英国外科医生Pott发现扫烟囱工人阴囊癌的高发病率，并认为可能与接触烟囱中的烟尘有关。首次提出了化学物与癌症以及职业与癌症的关系。,1895年，德国外科医生Rehn首次报告染料厂工人(芳香胺类)发生职业性膀胱癌。1922年，英国化学家Kennway从煤焦油中分离出多种多环芳烃，诱发出动物的皮肤癌。1945年，英国学者Case对染料行业的膀胱癌进行了流行病学调查，结果证实了-萘胺及联苯胺的致癌性。1967年英国制订了有关致癌物的法规。,经过多年的研究积累，WHO下属的国际癌症研究机构（InternationalAgencyforresearchoncancer，IARC）自1972年开始陆续发布对人类的致癌风险评估专著，对环境因素致癌性做出最具权威性的评价。截至2016年6月，IARC已公布的116卷评价专著共定性分类990种因素，其中与工农业生产有关的人类确认化学致癌物或生产过程有40多种。,我国2013年修订颁布的职业病分类和目录中规定的职业性肿瘤包括石棉所致肺癌、间皮瘤联苯胺所致膀胱癌苯所致白血病氯甲醚、双氯甲醚所致肺癌砷及其化合物所致肺癌、皮肤癌氯乙烯所致肝血管肉瘤,我国2013年修订颁布的职业病分类和目录中规定的职业性肿瘤包括,焦炉逸散物所致肺癌六价铬化合物所致肺癌毛沸石所致肺癌、胸膜间皮瘤煤焦油、煤焦油沥青、石油沥青所致皮肤癌-萘胺所致膀胱癌等另外还包括职业性放射性疾病中的放射性肿瘤（含矿工高氡暴露所致肺癌）,职业肿瘤的诊断原则职业性肿瘤的诊断（GBZ942014）肿瘤的临床诊断明确。职业暴露史明确。潜隐期符合要求。,石棉；联苯胺及其盐类；二氯甲醚（BCME）；六价铬化合物；煤焦油，煤焦油沥青或烟；-萘胺；氯乙烯；苯；苯或苯同系物的硝基和氨基衍生物；电离辐射；焦油、沥青、矿物油、蒽或这些物质的化合物、产品或残留物；焦炉逸散物；镍的化合物；木尘；砷及其化合物；铍及其化合物；镉及其化合物；毛佛石；乙烯氧化物；乙肝和丙肝病毒。,国际劳工组织（InternationalLaborOrganization，ILO）2010版职业病名单中可引起职业性肿瘤的因素,上述条目中没有提到的其他因素所致的任何癌，条件是有科学证据证明或根据国家条件和实践以适当方法确定工作活动中这些有害因素的接触和工人罹患的癌之间存在直接的联系。,国际劳工组织（InternationalLaborOrganization，ILO）2010版职业病名单中可引起职业性肿瘤的因素,第二节职业性致癌因素,一般个体罹患的肿瘤往往病因难以确定，而职业性肿瘤则病因明确，都有职业性致癌因素的接触史。职业性致癌因素包括化学因素、物理因素和生物因素，其中最多见的是化学性因素。若控制或消除了职业性致癌因素，相应职业性肿瘤的发病率就会明显下降或不发生。,1.致癌潜隐期2.致癌阈值3.剂量-反应关系4.致癌部位5.致癌病理类型6.致癌条件,一、职业性致癌因素的作用特征,一般将机体自接触职业病危害因素至出现确认的健康损害效应（最早临床表现）所需的时间称为潜伏期，亦可将从接触致癌物到到出现确认的职业性肿瘤的间隔时间称为潜隐期。,1.致癌潜隐期,肿瘤是从DNA一个碱基对发生突变的非正常细胞引发的，但最终是否发展或何时发展成为肿瘤，受一系列因素影响：如细胞损伤的修复能力肿瘤发生的内、外源促进因子免疫系统的有效性等。不同的致癌因素有不同的潜隐期。,1.致癌潜隐期,致癌因素肿瘤部位潜隐期（年）沥青、煤焦油皮肤2024矿物油皮肤5054粗石蜡油皮肤1518无机砷酸盐皮肤2024肺2548电离辐射皮肤2030肺1523骨髓（白血病）1117骨骼（骨肉瘤）1015石棉肺2540胸腹膜2040氯甲醚肺1024切削油阴囊4050芳香胺膀胱1115,职业性肿瘤的潜隐期,大多数毒物来说其毒性作用存在阈值或阈剂量，即超过这个剂量时才可引起健康损害。在预防工作中，阈剂量可作为安全接触剂量的依据。职业性致癌物来说，是否存在阈值尚有争论。,2.致癌阈值,大多致癌物都明显存在剂量-反应关系，即暴露于同一致癌物总剂量大(累加上非职业途径接触剂量)的人群比接触剂量小的人群肿瘤发病率和死亡率都高。接触二甲基氨基偶氮苯（奶油黄）30mg/d，34天诱发肝癌，接触总量为1020mg；若1mg/d，700天发生肝癌，接触总量为700mg，说明职业肿瘤发生存在剂量-反应关系。但也有例外，如石棉有小剂量的接触史即可致癌。,3.剂量-反应关系,职业性肿瘤有比较固定的好发部位或范围，多在致癌因素作用最强烈、最经常接触的部位发生。由于皮肤和肺是职业致癌物进入机体的主要途径和直接作用的器官，故职业性肿瘤多见于呼吸系统和皮肤，并可能累及同一系统的邻近器官，亦可发生在远膈部位。同一致癌物也可能引起不同部位的肿瘤，如砷可诱发肺癌和皮肤癌。此外，还有少数致癌物引起大范围的肿瘤，如电离辐射可引起白血病、肺癌、皮肤癌、骨肉瘤等。,4.致癌部位,职业性致癌因素种类不同，各自导致的职业性肿瘤具有不同特定的病理类型。接触的职业性致癌因素强度不同，亦可导致不同特定的病理类型。上述病理学特点不是绝对的，如苯所致白血病的类型不一，且无一定规律，所以仅供与非职业性肿瘤作鉴别时参考。职业性肿瘤一般恶性程度较高，主要是与职业性致癌因素种类和接触的强度有关。,5.致癌病理类型,职业性肿瘤的特征之一是病因明确，都有明确的致癌因素接触史，但人体接触职业性致癌因素后不一定都发生职业性肿瘤，职业性肿瘤要在一定条件下才能发生。主要与职业性致癌因素的理化特性、强度、作用方式等有关。职业性肿瘤是否发生还与接触者的健康状况、个体易感性、行为与生活方式等有关。,6.致癌条件,预防职业性肿瘤，首先要识别、鉴定职业致癌因素，以便采取预防措施。识别和判定职业因素的致癌作用主要通过三种途径：临床观察实验研究流行病学调查,二、职业性致癌因素的识别和确认,临床观察和诊断是发现职业肿瘤的重要途径，分析和探索肿瘤发生的环境因素，是识别和判定职业性致癌因素的重要方法。阴囊癌与扫烟囱工作；家具制造与鼻窦癌；品红染料与膀胱癌等；煤焦油与皮肤癌；氯乙烯与肝血管肉瘤；放射性物质与肺癌、白血病。临床病例观察和分析是识别职业癌的第一线索，但往往带有偶然性，因此不能成为确定病因的依据，尚需流行病学调查研究进一步证实。,1.临床观察,用可疑致癌物作动物诱癌试验或体外试验，观察能否诱发与人类相似的肿瘤或判定是否具有致突变或诱导染色体损伤的能力，从而推断其致癌性。但动物与人有种属差异。目前实验研究主要以动物实验和体外试验为主。,2.实验研究,设计良好的动物实验能获得可靠的实验结果，用以判定某种因素是否对被试动物具有致癌性。IARC对动物实验设计的要求：1）2种动物(一般为小鼠和大鼠),每组雌雄各半；2）每个实验组和相应对照组要有足够的动物数，每种性别至少50只；3）投药和观察时间必须能够超过该种动物期望寿命的大部分（大鼠和小鼠一般为2年）；,（1）动物实验,4）在实验组中，施加的剂量至少有2个，高剂量组和低剂量组，高剂量组剂量应接近最大耐受剂量；如条件允许最好设3个剂量组；5）结果的确定要有足够量的病理学检查；6）用恰当的方法对资料进行统计学分析。,（1）动物实验,将动物致癌实验外推到人的时候要考虑：是否已证明对动物致癌的该化学物质也能引起人类癌症。引起动物致癌的剂量是否对人也同样致癌。满足以上2点，表明动物实验结果与人类致癌有较好的相关性。如砷已在人类证明可致皮肤癌和肺癌，但动物实验未能成功。如联苯胺可使大鼠、苍鼠及小鼠发生肝肿瘤，但对人和狗则发生膀胱癌。,转基因技术构建转基因动物（transgenicanimals）和基因敲除动物（geneknockoutanimal）。转基因动物是指所有细胞均整合有外源基因并具有将外源基因遗传给子代的能力的动物；对动物基因组中某一确定的基因进行人工定点突变，或用基因工程方法去除动物的某种特定基因，可导致某种基因功能缺失，通常称此动物为基因敲除动物。,转基因技术构建转基因动物（transgenicanimals）和基因敲除动物（geneknockoutanimal）。转基因技术在职业肿瘤方面的应用主要用于生产某些实际上缺乏某种遗传调控机制或特异性细胞亚群小鼠，使其接触职业致癌物来研究具体致癌机制。转基因技术可从动物整体水平、组织器官水平和分子水平进行宏观和微观相结合的研究，是一个四维的研究体系，也是当前最高层次的实验体系。目前已经正式应用于职业性致癌因素的识别与判定。,体外试验是指用体外试验的方法，不需长期观察或随访就可检测某些化学物质是否具有致突变或诱导染色体损伤的能力，从而推断其致癌性。其优点是快速、花费少。依据：肿瘤的发生是由于DNA突变引起，故用短期试验检测该化学物是否具致突变性，以判断该化学物致癌的可能性。体外试验阳性的还须进一步用整体动物实验加以证实。,（2）体外试验,（1）Ames试验，检测化学物质诱导DNA基因突变；（2）DNA修复试验，可用来证明DNA暴露于一种化合物时发生的损伤；（3）DNA加合物试验，用以检测与DNA共价结合的化学物质；（4）染色体结构畸变分析，可检测化学物质对细胞染色体的损伤作用；,常用的体外试验,（5）姐妹染色单体互换试验，用以判定化学物质对遗传物质的影响；（6）哺乳细胞恶性转化试验，用于判定加入培养液中的化学物质是否具有使培养的细胞向恶性转化的能力。目前多主张用一组短期试验来测试化学物的致突变性，其选择原则应包括低等动物、高等动物实验，体内、体外试验，体细胞、生殖细胞试验。,常用的体外试验,短期体外试验中大量致DNA突变的物质，在动物实验中并不显示致癌性，目前尚无法解释这些假阳性结果。大多数研究者提出，判断某一化学物质是否有致癌性时，如果短期试验阳性，应在动物实验和接触人群中作进一步详细研究；当短期试验和动物实验都获得阳性结果，就可提供该物质为可疑致癌物的证据。,常用的体外试验,流行病学调查的研究对象是人，对于识别和判定某种因素对人的致癌性可提供最强有力的证据。肿瘤流行病学是研究肿瘤自然流行规律的学科，探索肿瘤的人群分布与某些致癌因素间的关系，从群体角度寻找肿瘤发生的原因。识别和判认职业性致癌因素，仅靠临床观察和动物研究尚显不足，必须通过流行病学调查在人群中取得确切的证据。,3.流行病学调查,（1）在流行病学调查中出现以下情况，提示可能存在某种致癌因素的风险：1）出现非正常集群肿瘤病例(abnormalclustercasesofcancer)，即出现较集中的肿瘤发病人群。2）癌症高发年龄提前。3）肿瘤发病性别比例异常。4）肿瘤的发病均与某一共同因素有关。5）存在接触水平-反应关系。6）出现罕见肿瘤高发现象。,3.流行病学调查,（2）流行病学已建立的多种研究方法，提供识别和判定致癌因素的证据具有不同的效力，须正确选用和采信。病例报告和描述性流行病学研究对致癌性只能提供建议性的证据，分析性流行病学研究则有可能对致癌的因果关系得出结论。大量的队列研究或病例-对照研究产生阳性结果，可为识别和判定致癌物提供有力证据。若采用干预研究，从工作环境或职业活动中消除某种特定的有害因素或减少其特定风险，可以消除相应的肿瘤或降低其发病率，则说服力更强。,3.流行病学调查,确定流行病学研究中阳性结果是否表明因果关系，要遵循下列判定标准：1）因果关系强度：是指接触组与对照组比较其相对危险性的程度。相对危险度（relativerisk，RR）越高，说明发病率或死亡概率越大，这种接触的因果关系建立的可能性越大。2）因果关系的一致性：是指某致癌因素引起的因果关系在各种类同调查结果的一致性。3）接触水平-反应关系。4）生物学合理性。5）时间依存性。,3.流行病学调查,IARC系统回顾和评估出版物中大量证据的质量和强度，开展危害评估以确认特定因素对人体造成癌症风险的可能性，制定出一套指导方针，将职业致癌物进行分类：,三、确定的职业性致癌因素,第三节常见的职业性肿瘤,职业性肿瘤占全部肿瘤的比例约为2%8%WHO估测每年全世界至少20万人死于职业性肿瘤肺癌、恶性间皮瘤和膀胱癌是职业性肿瘤中最常见的类型近1/10的肺癌死亡病人可能是由于职业暴露致癌物所致,一、职业性呼吸系统肿瘤,我国现行的职业病分类和目录中，可引起职业性呼吸系统肿瘤的职业性有害因素包括：石棉、氯甲醚、二氯甲醚、砷及其化合物、焦炉逸散物、六价铬化合物、毛沸石。,1.石棉所致肺癌、间皮瘤1934年首次报道石棉致肺癌，1955年被确认。肺癌占石棉工人总死亡的20%。潜隐期约为20年，呈明显的接触水平-反应关系。石棉致癌作用的强弱与石棉种类及纤维形态有关。,1.石棉所致肺癌、间皮瘤石棉还可致胸、腹膜间皮瘤。肺癌且合并石棉肺病人，应诊断为石棉所致职业性肺癌。肺癌但不合并石棉肺病人，在诊断时应同时满足以下三个条件：1）原发性肺癌诊断明确；2）有明确的石棉粉尘职业暴露史，石棉粉尘的累计暴露年限1年以上（含1年）；3）潜隐期15年以上（含15年）。,2.氯甲醚所致肺癌氯甲甲醚水解后能合成双氯甲醚。双氯甲醚在空气中存留时间长。实际生产中二者难以严格区分，统称为氯甲醚类，多用于生产离子交换树脂。对于呼吸道黏膜均有强烈刺激作用。所致肺癌多为燕麦细胞(未分化小细胞)型肺癌，恶性程度高。,2.氯甲醚所致肺癌诊断细则：1）原发性肺癌诊断明确；2）有明确的氯甲醚（二氯甲醚或工业品一氯甲醚）职业暴露史，生产和使用氯甲醚（二氯甲醚或工业品一氯甲醚）累计暴露年限1年以上（含1年）；3）潜隐期4年以上（含4年）。,3.砷及其化合物所致肺癌砷主要以化合物形式存在于自然界，也共生于金属矿中。砷的毒性与其价态有关：三价砷毒性远远大于五价砷。1820年Paris提出了砷致癌，直到1979年IARC认为：虽然至今还未建立起无机砷致癌的动物实验模型，但是大量流行病学调查结果已充分证明，无机砷化合物是人类皮肤癌和肺癌的致癌物。,3.砷及其化合物所致肺癌诊断细则：1）原发性肺癌诊断明确；2）有明确的砷职业暴露史，无机砷累计暴露年限3年以上（含3年）；3）潜隐期6年以上（含6年）。,4.焦炉逸散物所致肺癌烟煤在高温缺氧的焦炉炭化室内干馏过程中产生的气体、蒸汽和烟尘统称为焦炉逸散物。煤焦油挥发物是焦炉逸散物的重要成分，含有多种致癌的多环芳烃类化合物。1936年日本报道煤气发生炉工人肺癌高发。1962年Christian对焦炉工调查证明肺癌死亡率比预期高24倍。,4.焦炉逸散物所致肺癌我国对19家焦化厂男工4171名19711985年癌症回顾性队列调查，以全国钢铁企业中钢坯初轧厂为对照，计算标化减寿率比（SPYLLrate，SRR），结果显示肺癌SRR：炉顶工为5.56，炉侧工为3.55，非焦炉工为2.38，均显著超高。焦炉工肺癌诊断细则：1）原发性肺癌临床诊断明确；2）有明确的焦炉逸散物职业暴露史，焦炉逸散物累计暴露年限1年以上（含1年）；3）潜隐期10年以上（含10年）。,5.六价铬化合物所致肺癌铬的毒性取决于氧化状态及溶解度，三价铬是一种生命必需微量元素，而溶解度小的六价铬可经呼吸道进入肺中导致肺癌。1935年德国工厂医师Pfeil发现铬酸盐工人肺癌高发，随后美国、英国、日本、前苏联和意大利等国的流行病学调查研究都予以证实。我国20世纪80年代对2545名铬酸盐工人进行回顾性和前瞻性流行病学调查研究，发现肺癌高发，发病率高达82.08/10万，而对照组为22.79/10万。,5.六价铬化合物所致肺癌1990年IARC将六价铬确定为人类致癌物。我国于1987年把铬酸盐生产工人所致肺癌列入职业性肿瘤名单中，2013年修改为六价铬化合物所致肺癌。诊断细则：1）原发性肺癌临床诊断明确；2）有明确的六价铬化合物职业暴露史，六价铬化合物累计暴露年限1年以上（含1年）；3）潜隐期4年以上（含4年）。,6.毛沸石所致肺癌、胸膜间皮瘤毛沸石是一种较为罕见的天然纤维状硅酸盐矿物质，属于沸石类，一般以毛状易碎纤维存在。性质与石棉相似，被IARC列为了1类确认致癌物，毛沸石所致肺癌、胸膜间皮瘤是毛沸石开发加工行业常见职业病。我国于2013年将毛沸石所致肺癌、胸膜间皮瘤列入修订的职业病分类与目录。,二、职业性皮肤癌,职业性皮肤癌是人类最早发现的职业肿瘤发生部位：暴露和接触部位引发皮肤癌的主要化学物质：煤焦油、沥青、蒽、木馏油、页岩油、杂酚油、石蜡、氯丁二烯、砷化物等,1.砷所致职业性皮肤癌,发生部位：手掌、脚掌等临床表现：手掌的尺侧缘、手指的根部有许多小的、角样或谷粒状角化隆起，俗称“砒疔”或“砷疔”，可融合成疣状物或坏死，继发感染形成经久不愈溃疡，可转变为皮肤原位癌。诊断标准：原发性皮肤癌诊断明确；有明确的砷职业暴露史，累计暴露年限5年以上（含5年）；潜隐期5年以上（含5年）。,2.煤焦油、煤焦油沥青、石油沥青所致皮肤癌,发生部位：暴露部位和接触局部，好发于手臂、面颈等暴露部及阴囊等处临床表现：煤焦油黑变病，痤疮和乳头状瘤，损害数目多少不等。疣状损害及上皮癌亦可见于脱离接触致癌物质多年后发生。,职业性膀胱癌在职业肿瘤中占有相当地位，膀胱癌死亡病例的20有可疑致癌物的接触史高危职业：生产萘胺、联苯胺和4-氨基联苯的化工行业；以萘胺、联苯胺为原料的染料、橡胶添加剂、颜料等制造业；使用芳香胺衍生物作为添加剂的电缆、电线行业等。,三、职业性膀胱癌,1.联苯胺所致膀胱癌,1895年，德国，首次提出膀胱癌病因与化学物质有关1954年，英国，染料工业与膀胱癌的发病有关1972年，膀胱肿瘤动物模型，联苯胺的致癌性得到动物实验资料证实1971年，德国，拜尔公司首先停止了联苯胺及其染料的生产,1.联苯胺所致膀胱癌,1972年，日本、美国等停止了联苯胺系染料的生产和销售1973年，致癌物质标准咨询委员会向美国劳工部提出了对化学性强致癌物联苯胺的管理建议1975年，中国停止了联苯胺系染料生产1987年，联苯胺被IARC列为G1组确认人类致癌物，靶器官为膀胱,诊断标准：1）原发性膀胱癌诊断明确；2）有明确的联苯胺职业暴露史，生产或使用联苯胺累计暴露年限1年以上(含1年)；3）潜隐期10年以上(含10年)。另外，联苯胺暴露人员所患肾盂、输尿管移行上皮细胞癌可参照以上标准进行诊断。,1.联苯胺所致膀胱癌,2.-萘胺所致膀胱癌,高危职业：生产-萘胺的化工行业；以-萘胺为原料的染料、橡胶添加剂、颜料等制造业；潜伏期：平均1520年临床表现：无痛性、间歇性、肉眼全程血尿；部分膀胱癌病人可首先出现膀胱刺激症状，表现为尿频、尿急、尿痛和排尿困难，而病人无明显的肉眼血尿；,四、苯所致职业性白血病,潜伏期：接触苯后白血病发病最短者为4个月，长者可达23年，个别作业者停止接触多年仍可发生苯中毒所致造血异常。临床表现：可先形成再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征，后发展为白血病，也可能是疾病发展不同阶段的表现。,四、苯所致职业性白血病,诊断标准：1）白血病诊断明确；2）有明确的过量苯职业暴露史，苯作业累计暴露年限6个月以上（含6个月）；3）潜隐期2年以上（含2年）。,五、氯乙烯所致肝血管肉瘤,肝血管肉瘤（angiosarcomaoftheliver，ASL）：是一种极其罕见又很难诊断的高度恶性肝肿瘤，在一般人群中只占原发性肝肿瘤的2%。潜伏期：1035年。高危职业：接触高浓度氯乙烯的清釜工。诊断标准：原发性肝血管肉瘤诊断明确；有明确的氯乙烯单体职业暴露史，氯乙烯单体累计暴露年限1年以上（含1年）；潜隐期1年以上(含1年)。,六、职业性放射性肿瘤,职业性放射性肿瘤（occupationalrdiationtumour）：是指接受电离辐射照射后发生的并与所受照射具有一定程度流行病学病因联系的恶性肿瘤高危职业：从事放射线工作的医师和技师、铀矿工、核工业和核实验事故的受照者、表盘描绘工等。潜伏期：（1）白血病：约为813年，平均10年；（2）铀矿工肺癌：外照射为524.9年，内照射为2124年。,职业性放射性肿瘤的判断依据（1）有接受一定剂量电离辐射的照射史和受照剂量的相关资料；（2）受照经一定潜伏期后发生相关胃癌、结肠癌、肺癌等原发性恶性肿瘤并且得到临床确诊；（3）根据病人性别，受照时年龄，发病时年龄和受照剂量按有关规定方法计算所患恶性肿瘤起因于所受照射的病因概率（probabilityofcausation，PC）；（4）按有关规定方法计算95%可信限上限的PC50%者可判断为放射性