精神分裂症药物治疗进展(郭中孟2016)

精神分裂症的药物治疗进展,江西省精神病院江西省精神卫生中心南昌大学附属精神病医院郭中孟主任医师2016.11,讲者简介,郭中孟，江西省精神病院（江西省精神卫生中心）主任医师，精神科大科主任，南昌大学医学院兼职教授。江西省卫生系统第二批学术和技术带头人，江西省医学会精神病分会委员，江西省卫生系列高评委成员，江西省科技厅、重庆市科委、广东省科技厅科研项目评审专家。从事精神科临床、教学和科研工作30年，在临床精神病学和精神药理学方面有较高的学术造诣和丰富的经验。发表论文30多篇，参编著作两部，主持多项科研课题。,交流提纲,一、治疗目标二、治疗策略三、治疗原则四、抗精神病药物临床应用五、精神分裂症临床症状的药物治疗六、精神分裂症治疗理念的发展,基本概念,一种常见的病因尚未完全明了的精神病。多起病于青壮年，常有特殊的思维、知觉、情感和行为等多方面障碍和精神活动与环境的不协调。一般无意识障碍，病程多迁延。大多数精神分裂症患者首次发病年龄在青春期至30岁之间。起病多隐袭，但也少数患者为急性发作。一半以上精神科住院患者；一半左右患者出现精神残疾。,精神分裂症是一组临床综合征组合,全球：3.8-8.4,美国：13,中国：5.69（1985年）6.55（1998年）,中国精神分裂症防治指南第二版，2015,精神分裂症终生患病率,精神分裂症的症状变迁（引自Csernansky,2002）,-6-4-20246810,诊断时间(年),SymptomSeverity,阳性症状,阴性症状,认知缺陷,控制危险性减少自杀促进个人卫生状况,1950年前没有专门的药物,降低阳性症状；去机构化,50年代以来传统抗精神病药问世,使阳性症状降到最小减少复发,19601990优化经典药物治疗方案，开发长效剂型,1990年开始非经典药物时代,降低不良反应，控制阴性症状延长稳定期改善偏见和疾病耻感,90年代末以来优化非经典药物，新剂型，新分子,改善认知；促进社会功能回归社会生活,伴随着心理、社会综合干预措施的发展,精神分裂症治疗目标,病程,前驱期,急性发作或加重,相对稳定,急性期治疗：精神病（Psychosis）兴奋激越（Agitation）,长期治疗：症状缓解（Symptomaticremission）耐受性（Tolerability）依从性（Adherence）功能恢复（Functionalrecovery）,功能恢复贯穿始终，尽早介入,前驱期,以促进患者社会功能康复为贯穿始终的目标制定并执行精神分裂症各阶段全面的治疗方案,精神分裂症全病程治疗与康复，中国心理卫生协会残疾人心理卫生分会第五届学术交流会论文集,2004；39-42,维持治疗,缓解期,急性期,控制症状,精神分裂症的治疗过程,FernandoCanas.EuropeanNeuropsychopharmacology.2007;17:S108-S114,精神分裂症的长期稳定不仅取决于对急性期症状的有效控制，还取决于全病程持续、有效、安全的治疗,药物治疗原则,一旦确诊，即开始药物治疗以单一用药为宜。用药个体化。小剂量起始，根据病情和治疗场所掌握药物滴定速度。足量足疗程治疗。定期评定疗效和不良反应，积极调整治疗方案。治疗程序，可参照药物治疗规范程序。,抗精神病药物的分类（按WPA共识声明）,药物种类：典型或传统（第一代）抗精神病药物D2受体阻断剂非典型（第二代）抗精神病药物5-HT2/D2平衡拮抗剂，DA部分激动剂,主要多巴胺神经通路与临床治疗学基础,1.KandetERetal.PrinciplesofNeuralScience2.StahlSM.EssentialPsychopharmacology,指主要作用于D2受体的抗精神病药。包括：酚噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、苯甲酰胺类，以及相关的长效制剂。按作用效价又分高效价、低效价二类；大量临床试验显示典型抗精神病药物治疗阳性症状安全有效。,第一代抗精神病药物(1),适应证控制幻觉、妄想、思维障碍、行为紊乱、激越、紧张症候群等具有明显疗效。对阴性症状及伴有抑郁症状疗效不确切主要用于治疗精神分裂症、分裂情感性精神障碍、偏执障碍及伴发精神症状的心境障碍、偏执障碍及伴发精神症状的心境障碍，谵妄和痴呆伴发的行为精神障碍，继发于躯体疾病，物质依赖等的精神症状，儿童期相关障碍。,第一代抗精神病药物（2）,临床应用的局限性不能改善认知功能。对阴性症状作用微小，并可产生继发阴性症状。约30%患者的阳性症状不能有效缓解。引发EPS和TD的比例较高。由于上述，影响患者用药的依从性和维持治疗。,第一代抗精神病药物(3),典型抗精神病药物的缺陷（1）,一.由于药物作用于黑质-纹状体DA通路可引发锥体外系不良反应，包括迟发性运动障碍。其中以选择性D2受体阻断剂，如Hal等发生率更高。处理：抗帕金森药（抗胆碱能药如安坦、东莨菪碱）治疗有效；注意：避免预防性使用抗胆碱能药，如可能加重迟发性运动障碍、产生抗胆碱能药中毒的危险、损害记忆。（WPA共识声明）,典型抗精神病药物的缺陷（2）,二.由于药物作用于丘脑-垂体-结节漏斗系统引发催乳素水平升高致溢乳、闭经、性功能障碍等不良反应。三.由于药物作用于脑内胆碱能M1受体、H1受体及1、2、等受体而引发抗胆碱能多种不良反应以及体重增加，过度镇静，和心血管等不良反应。四.由于药物作用为半抗原，可引发多种特异质型不良反应，包括过敏反应、血象变化，甚至猝死等等。五.超量中毒可致死。,典型抗精神病药物的缺陷（3）,六.疗效局限性约30%患者的阳性症状未能得到控制；阴性症状、情感症状、认知损害疗效不肯定。七.上述不良反应带来的局限性继发阴性、抑郁症状和认知功能损害；过度镇静影响认知和社会功能；八.影响患者对治疗的依从性疗效不全面、剂量滴定复杂、不良反应影响社会功能-导致停药、减药、病情恶化、资源浪费和增加病人的经济负担，降低药物的疗效/风险比。,抗精神病药DA理论的不足,受体占据数小时到数天出现，临床反应需时数周。AdamWolkin等发现治疗有效和无效，D2受体占据无显著差异，氯氮平占据少却有效（氯氮平在有效治疗剂量时D2受体占有率仅为45，这种程度的D2受体占有率对于典型药物来讲，临床上没有治疗效果，治疗剂量的氟哌啶醇D2受体占有率为75）。很多DA受体已克隆，目前尚未发现DA受体基因和精神分裂症关联的报道。氯氮平等非典型抗精神病药物的冲击，因而提出精神分裂症的多递质学说。,非典型（第二代）抗精神病药,临床药理作用特点：药物具有较高的5-HT2受体阻断作用，又称DA/5-HT受体拮抗剂（SDAs）。对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统作用更具有选择性。临床作用谱广，引发EPS比率较小或不明显。目前已在我国上市的药物包括氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、哌罗匹隆等。,1.氯氮平（Clozapine）,1958年瑞典首先被发现，1972年在瑞典等国上市。1975年因发现可致粒缺而停用。20世纪70年代氯氮平应用于我国临床至今。20世纪80年代后期国际多中心研究发现氯氮平治疗难治性精神分裂疗效优于氯丙嗪。1990年美国FDA同意氯氮平用于治疗难治性和严重EPS及TD患者。,2.奥氮平（Olanzapine）,1982年EliLilly公司在英国发现奥氮平1996年在欧美上市，1999年进口中国代谢：口服5小时达峰浓度，吸收不受食物影响。T1/231小时。蛋白结合率93%在肝脏经Cyp1A2、2D6代谢。由尿、粪便排出。吸烟可加速奥氮平的代谢。药理：多受体作用，类似氯氮平。奥氮平有阻断苯环已啶（PCP）作用，PCP可诱发类似精神分裂症的症状，系N-D-天门冬氨酸受体拮抗剂，提示奥氮平涉及谷氨酸系统。,3.利培酮（Risperidone）,（1）代谢、药理作用代谢：口服用药生物利用度70-80%。不受食物影响。肝脏内经Cyp2D6代谢，9-羟利培酮具有与母药相同的活性。血浆蛋白结合率为88%。母药t1/2为3小时，9-羟利培酮为24小时。由尿及粪便排出。药理：有很强的5-HT2A和D2受体阻断作用，对1和2受体有较高的亲和性，对受体和毒蕈碱受体亲和性较弱。,4.帕利哌酮,5.喹硫平（Quetipine）,1996年在国外上市，2001年引入中国。喹硫平结构接近氯氮平和奋乃静。药代特点：口服后1-1.5小时达峰浓度，血浆蛋白结合率83%。T1/26.9小时。多种代谢途径。食物和吸烟对代谢无明显影响。主由尿排泄。药理特点：多受体作用，对5HT2、H1、5HT6、1、2受体有高亲和性，对D2受体中度亲和性，对D1、M1、D4受体低亲和性。,6.齐拉西酮,7.阿立哌唑（Aripiprazole),药理作用特点：对5-HT1受体部分激动作用对D1受体部分激动作用对5-HT2、D2为阻断作用为DA/5-HT系统稳定剂小剂量增加海马、前额叶DA的释放；大剂量增加伏隔核区DA的释放,8.氨磺必利,9.舒必利,10.哌罗匹隆,哌罗匹隆(perospirone,PER)是一类非典型抗精神病药物,20世纪80年代末由日本原研开发；于2001年在日本上市。,哌罗匹隆是以苯并异噻唑为骨架的抗精神病药,可拮抗多巴胺D2受体和5-HT2A受体，部分激动5-HT1A。,11.洛沙平,哪一个抗精神病药物疗效更好？,常见不良反应(1),1.过度镇静机制：与药物阻断组胺H1等受体作用有关。药物：多见于氯氮平、氯丙嗪、喹硫平、奥氮平、氟哌啶醇。处理：睡前服用。严重者减药或换药。告诫勿开车、操纵机器、高空作业。,常见不良反应(2),2.直立性性低血压机制：药物阻断-肾上腺素能受体有关。见于起始药量大、加量过快。药物：多见于氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平亦有报导。处理：告诫患者、起始量小、缓慢加量。发生时须平卧、头低位、监测血压、必要时静脉滴注葡萄糖，减量或换药。,对直立性低血压敏感者,应高度避免氯丙嗪和氯氮平，中度避免喹硫平和齐拉西酮，慎用奥氮平、氟哌啶醇、利培酮，可以选用氨磺必利、帕利哌酮、阿立哌唑。,常见不良反应(3),3.流涎机制：药物激动毒蕈碱能m4受体有关。药物：氯氮平最多见，约64.3%患者出现。最近发现氯氮平不增加唾液量而是减少了吞咽。处理：侧卧位，利于口涎流出，防止吸入气管，必要时减量或换药。,常见不良反应(4),4.锥体外系不良反应（包括EPS和TD）机制：药物阻断多巴胺受体。药物：氟哌啶醇（发生率80%）、氟奋乃静、奋乃静第一代药物。第二代药物利培剂量相关EPS，余药风险较低。处理：予抗胆碱能药物。减量，换服氯氮平，奎硫平等。,迟发性运动障碍（TD）,生物学机制：与基底节多巴胺受体的敏感性增高有关，发生率为1020。阻断多巴胺的药物（如抗精神病药）抑制迟发性运动障碍，而多巴胺激动剂加重该病。危险因素：老年人、女性病人更敏感。情感障碍病人使用多巴胺受体拮抗剂治疗时，发生迟发性运动障碍的危险性也较大。其它可能的危险因素有抗精神病药的剂量和用药时间。处理：一旦出现TD应首先减药或换药（氯氮平）；停用一切抗胆碱能药物；可试用如GABA激动剂（丙戊酸盐、氯硝西泮），促大脑代谢药（抗氧化剂VitE)，抗组胺药（异丙嗪），钙离子拮抗剂等。,常见不良反应(5),5.催乳素水平升高机制：药物拮抗下丘脑垂体结节漏斗区DA受体有关。可能影响月经、性功能、骨质疏松。药物：第一代药物、第二代药物的利培酮、奥氮平剂量相关性升高催乳素。处理：减药、停药、DA受体激动剂，和激素处理。,对催乳素升高敏感者,可选用阿立哌唑、喹硫平应高度避免舒必利、帕利哌酮、利培酮中度避免奥氮平、氯丙嗪、齐拉西酮、氯氮平,常见不良反应(6),6.抗胆碱作用引发的症状机制：与药物阻断毒蕈碱受体有关表现有周缘和中枢抗胆碱能样症状。药物：氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平、奥氮平多见处理：减药或停药、对症处理,常见不良反应(7),7.体重增加机制：可能与药物的强5HT2c和H受体亲和性有关。患者多有食欲亢进。肥胖可能导致糖脂代谢障碍，诱发II型糖尿病。药物：氯氮平奥氮平奎硫平，第一代药物亦可致体重增加，氟哌啶醇不明显。处理：控制饮食，增加活动，试用二甲双胍治疗。,代谢综合征（MetabolicSyndrome，MS）,1.人群患病率：42%（美国）；17.14%或10.95%（上海）2.包括：糖代谢异常（血糖升高）；血脂异常；血压升高；腹型肥胖3.诊断标准甘油三酯150mg/dl(1.65mmol/l)高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.04mmol/l（男）或1.3mmol/l（女）血压130/85mmHg餐后2小时血糖7.811.1mmol/l,常见不良反应(8),8.心血管系统机制：可能与药物致迷走神经松驰，反射性心动过速及-肾上腺素能受体阻断作用有关，或可能对心肌的直接作用等。表现有血压变化、心动过速或过缓，ECG变化（ST-T波改变，T波平坦或倒置、Q-T间期延长，传导阻滞等）。心律紊乱（如心室纤颤、心室扑动）可致猝死。药物：第一代、第二代药物均有报导。处理：既往有心脏病史、心肌梗塞、心律失常者需慎重用药并行生命体征监测。,对QTc间期延长敏感者,应高度避免甲硫哒嗪、氨磺必利、齐拉西酮，中度避免利培酮、奥氮平、喹硫平，可以选用阿立哌唑、帕利哌酮或氟哌啶醇。肌注氟哌啶醇前必须做心电图检查。,常见不良反应(9),9.过敏性皮炎药疹多于治疗的最初1-4周出现，停药消失，再用可复现；多在颜面、躯干、四肢出现斑丘疹、多形性红斑或荨麻疹，严重者出现剥脱性皮炎处理：轻者换药抗过敏药:氯苯那敏4mg,每日3次输液加快药物排泄严重者出现剥脱性皮炎，则应停药，加用皮质激素同时查肝功、血白细胞以防伴发黄疸和粒细胞减少症光敏性皮炎：经日晒后，在暴露部位出现红斑、浮肿或丘疹处理：避免直接曝晒,严重不良反应(1),1.恶性综合征（NMS）机制：尚不清楚，可能与DA功能下降有关。发生率（我国）0.12-0.2%；欧美0.07-1.4%，男女=21。危险因素：药物更换过快、剂量骤变、合并用药、脑病患者、紧张症者、酒药依赖者。死亡率20-30%。表现：高热、大汗、心率快、血压升高、肌强直、意识障碍，WBC、CK、Mb,病程数小时数十日。严重者死亡。处理：支持、对症治疗，溴隐亭2.55mg4小时一次。ECT治疗。,严重不良反应(2),2.诱发癫痫机制：药物降低抽搐阈，剂量依赖性。药物：均可引发，氯氮平较多见（年发生率：300mg/d，为1-2%；300-600mg/d，3-4%；600-900mg/d,5%）处理：并用抗痉挛药（避免合用卡马西平）。减量或换药。监测血药浓度和EEG。,严重不良反应(3),3.血液系统改变药物可诱发WBC改变，多为WBC减少，重为粒细胞缺乏。偶见红细胞、网织细胞下降。机制：特异质反应，骨髓抑制，原因和机制不详。药物：均可引发，氯氮平是其他药物的10倍。发生率1-2%，女性多见。处理：WBC低于3000mm3粒细胞低于1500，监测WBC，2次/WK；WBC低于2000，粒细胞低于1000，停用氯氮平，每日监测血常规，骨髓检查，支持疗法，抗感染、升白药（粒细胞集落刺激因子）。无合并症，则一周后WBC回升，2-3周正常，今后不宜再服此药。,严重不良反应(4),4.麻痹性肠梗阻因较强的抗胆碱作用抑制了肠壁平滑肌的收缩，肠蠕动减慢或停止，腹胀明显，肠鸣音减弱或消失（听诊1分钟，5次）腹部X线片示肠内有液平面处理停用抗精神病药或三环类抗抑郁药禁食，10%的高渗盐水300ml保留灌肠，持续胃肠减压、肛管排气谨慎的应用新斯的明、纠正脱水及电解质和酸碱平衡紊乱氨甲酰胆碱对胃肠道及膀胱平滑肌有较强的选择作用，对心血管系统的作用几无影响,可用于肠胀气,严重不良反应(5),5.急性尿潴留吩噻嗪类药多见，由于抗胆碱能作用抑制了膀胱括约肌，同时，膀胱逼尿肌松弛，使得排尿困难，严重时出现尿潴留老年人尤其严重处理肌内注射新斯的明0.5-1mg或毒扁豆碱1-2mg药物治疗无效时可考虑导尿,严重不良反应(6),6.猝死生前无致死性疾病，突然死亡，死后尸检未发现可解释的死因，发生率0.5%.机制：尚不明了。可能与药物抑制细胞膜泵，使细胞内外K+失衡致心肌应激性升高，异位自律性增加致心律紊乱、心脏骤停。临床表现：昏厥、抽搐、紫绀、心跳呼吸骤停。有报导提出氯氮平治疗者约1/3000-4000会发生猝倒休克和吸抑制或心脏停搏（心肌炎？）。处理：复苏抢救。重在预防：抗精神病治疗前排除心脏疾病，治疗中监测心电图。,严重不良反应(7),7.过量中毒可能缘于自杀或服误临床表现：第一代药物主要表现嗜睡昏迷，严重的EPS、抽搐、低血压，瞳孔散大（严重者瞳孔可缩小），EKG改变，可并发肺水肿、脑水肿、急性呼吸循环衰竭和弥漫性血管内凝血。抢救不力可致死。处理：早发现、早诊断、洗胃、支持治疗和对症治疗。,精神分裂症药物治疗需要说明的几个问题,强调在临床实践中，临床医生治疗的是临床症状，而非某种疾病。精神分裂症并非一种精神病，而是一组精神病性症状构成的。其临床症状并不具有特异性。精神分裂症的疾病基础并不十分清楚，但精神药理活性制剂作为一种强有力的药物，的确能通过减少或消除症状来缓解痛苦。我们将精神分裂症和精神疾病的综合症分解到症状的维度，以便针对特定的临床症状来进行治疗。,临床实践中抗精神病药的处方可能与临床试验时用法不太一样。真实的患者往往更加复杂：他们虽然被诊断为某种精神障碍，但并不符合正式研究用的诊断标准；而且通常比临床试验研究的患者有更多的共患疾病。在临床实践中，不同的非典型抗精神病药对于不同的患者可能会产生疗效的差异。,临床试验所得到到的平均疗效可能并不能预示临床实践中个体的患者所能达到的疗效范围。来自于临床试验的最佳剂量常常和临床所用的最佳剂量并不一致（对某药来说可能剂量太高，对另一些则可能太低）。最后，虽然实际上所有的研究都是单药治疗和（或）安慰剂头对头比较，但在临床实践中，许多患者是接受两种抗精神病药物或抗精神病药物合并其他精神药物治疗的。有时合并用药是合理的而且经过考虑的，但有时却并非如此。,精神分裂症临床症状的药物治疗,精神分裂症阳性症状的药物治疗,精神分裂症的阴性症状,精神分裂症阴性症状的治疗建议,SGAs治疗原发性阴性症状优于FGAs（B级证据，3级推荐）；治疗以阴性症状为主的精神分裂症患者，氨磺必利/奥氮平证据充足，推荐级别较高（A级证据，1级推荐）；利培酮、喹硫平、齐拉西酮也可应用于以阴性症状为主的患者，但证据强度不及上述两种SGAs（B级证据3级推荐）；,部分抗抑郁药（如西酞普兰）对精神分裂症阴性症状的增效治疗无明显效果，若使用抗抑郁药，可酌情选择氟西汀、曲唑酮或米氮平、米安舍林（B级证据，2级推荐）。rTMS对精神分裂症阴性症状具有巨大潜力（B级证据，2级推荐）中国精神分裂症防治指南（2015，第2版）,精神分裂症认知损害的治疗建议,抗精神病药物对患者神经认知功能可产生轻至中度获益（B级证据，3级推荐）；没有证据支持FGAs对患者认知功能的改善，有证据推荐SGAs用于改善患者认知功能（C3级证据，4级推荐）；在一项比较奥氮平和氨磺必利的研究（Wagneretal.2005）中观察到二者均对患者认知功能有中度改善，并在另一项研究（Mortimeretal.2007）中也获证实（C3级证据，4级推荐）。,紧张症状群或精神运动抑制治疗的建议,DSM-5：紧张症可能是一种特定的抑郁症、双相障碍、精神病性障碍或未定型的躯体疾病。紧张症精神分裂症开始治疗前，应明确诊断和排除各种器质性脑病、精神药物所致恶性综合征或药源性紧张症及心境障碍相关精神运动性抑制症状。首选电抽搐治疗，或舒必利静脉滴注治疗，起始剂量50-100mg/d，3-5d内滴定至目标治疗剂量200-600mg/d，可持续治疗1-2周。治疗有效后，可继续口服舒必利；或转换非典型抗精神病药治疗。对于精神运动性抑制患者，应重视躯体营养状况及水、电解质平衡，应及时合并躯体支持治疗。,以突出的自杀或自伤为主要表现患者的治疗,首选高效价、剂量滴定迅速、起效相对较快、对心境症状疗效相对更好的非典型抗精神病药物，如奥氮平、阿立哌唑、氨磺必利、帕利哌酮或齐拉西酮等，自杀或自伤行为突出的患者可联合改良电抽搐治疗。氯氮平是目前治疗精神分裂症伴自杀或自伤行为患者获得循证研究支持证据最多的治疗选择。如果第二步治疗确认无效，可考虑氯氮平联合MECT治疗。虽然电抽搐治疗存在耐受性问题而应尽可能避免短期内频繁重复治疗疗程，但因自杀或自伤行为严重威胁患者的生命，可根据此类风险或行为严重程度作为优先考虑的治疗选择之一。,精神分裂症抑郁症状的药物治疗,SSRI类：舍曲林（50md/d)作为首选合并抗精神病药物治疗精神分裂症的抑郁症状是安全有效的（证据类别A，推荐1级）NaSSA类：米氮平30mg/d对精神分裂症抑郁症状有改善作用（证据类别B，推荐2级）对于精神分裂症后抑郁或精神分裂症伴发的抑郁症状，合并抗抑郁药物疗效不满意者，可以考虑使用碳酸锂。抗精神病药物：有证据显示第二代抗精神病药物在治疗伴发的抑郁症状优于第一代药物。,难治性精神分裂症的药物治疗,近年来的研究结果显示精神分裂症的发病具有神经发育异常的基础。约1015患者在起病初期即为治疗抵抗精神分裂症(treatment-resistantschizophrenia，TRS),也被称为难治性精神分裂症，最终约3060的患者会发展为TRS。,TRS的定义ane等在比较氯氮平和氯丙嗪治疗TRS的研究中所用的定义被多数人认可。Kane等定义：难治性精神分裂症是指过去5年对3种足量相当于1000mg/d的氯丙嗪（CPZ）等效剂量和足疗程（至少周）抗精神病药物（至少种不同化学结构）治疗，未获得改善的患者（BPRS总分45分,CGI-S4分，或者4项阳性症状中，至少项分）。,Conley和Kelly定义过去年经过至少2种抗精神病药足量（400600mg/dCPZ等效剂量）治疗46周后，未获临床改善（BPRS总分45分，CGI-S分，或者项阳性症状中，至少项分）的患者。,导致TRS的原因：患者因素：依从性疾病本身的因素：如合并躯体情况、共患其他疾病、拒医拒药社会环境因素：例如心理应激，家庭成员高EE表达医生因素（医源性）：如漏诊、误诊、过快过频换药、不合理多种药物合用等,难治性分裂症的治疗策略,1.重新审定诊断，进一步了解患者既往用药史及掌握形成TRS的相关因素，评估患者既往的治疗依从性，着重考虑用药个体化，必要时监测药物血浆浓度。.重新制定治疗方案，更换合适的药物，足量、足疗程治疗。可以选择以下几种治疗方案：,（）换为氯氮平治疗：一系列的研究一致证明了氯氮平治疗TRS患者的显著疗效，而且氯氮平还可有效改善患者的自杀风险和攻击性行为。由于氯氮平潜在的血液系统严重不良反应和代谢综合征发生风险，换到氯氮平治疗需要密切监测其不良反应。,（）氯氮平联合其他药物治疗策略：尽管氯氮平治疗TRS有效，仍然有3050的TRS患者对氯氮平治疗无反应或不能耐受氯氮平的不良反应。在氯氮平治疗基础上联合其他治疗的增效策略，是临床上常见的治疗选择，包括联合其他抗精神病药、心境稳定剂、抗抑郁药和促认知药物等。但是支持氯氮平联合增效策略对TRS的疗效证据非常弱（表7-6），最好的疗效仅获得中等效应值；而且研究方法也存在一些缺陷。目前一致的观点还是应当保证氯氮平的足量（300800mg/d）和足疗程（至少8周）。,（）换为其他第二代抗精神病药治疗：其他第二代抗精神病药单药治疗TRS的研究证据相对较少。涉及到的药物包括利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑，其中利培酮的研究较多。超过项随机对照研究比较了利培酮和氯氮平治疗TRS患者的疗效及安全性，总体疗效利培酮并不优于氯氮平，但是安全性和耐受性优于氯氮平。,项关于奥氮平的研究，项比较了奥氮平和氯氮平，项比较了奥氮平和第一代抗精神病药氯丙嗪和氟哌啶醇。奥氮平治疗TRS的总体疗效不如氯氮平，与第一代药物相似，但不良反应少于第一代抗精神病药物。,一项随机双盲平行对照研究用喹硫平600mg/d治疗TRS，周未获得明显效果后增加到1200mg/d，虽然仍有良好的耐受性，但疗效与600mg/d相当。有个案报告使用高剂量的喹硫平（12002400mg/d）治疗TRS的阳性症状、攻击行为、行为障碍等有轻微的改善。,两项随机对照研究和两个案例报告，氯氮平治疗无效或不能耐受氯氮平不良反应的TRS患者，换为阿立哌唑单药治疗，患者病情获得改善。两项随机对照研究分别评价齐拉西酮与氯氮平和氯丙嗪治疗TRS患者的疗效，齐拉西酮介于氯氮平和氯丙嗪之间，不良反应比两个对照药少。由于研究证据较少，仍需要更多与设计更严格的研究系统评价。,（）联合电抽搐治疗：有一些高质量的研究结果显示电抽搐短期治疗伴或不伴抗精神病药治疗的TRS患者，获得总体显著改善。电抽搐对心血管系统（如心律不齐、心脏骤停）和认知功能的不良反应较常见。（）其他治疗策略：如经颅磁刺激（rTMS）等，目前证据不多，来自于个案报告，显示可能短期治疗有效。,氯氮平联合增效剂治疗难治性精神分裂症患者的疗效汇总,DerekKetal.Skatingonthinice:pragmaticprescribingformedicationrefractoryschizophrenia.BMCPsychiatry2015,15:174,精神分裂症的临床转归往往令人失望。1/3的患者对标准药物治疗应答不佳，而完全康复者不到八分之一。氯氮平是治疗难治性精神分裂症的首选药物，但仍有一半的患者使用后无显著改善。虽然指南也针对氯氮平疗效不佳给出了一系列治疗备选方案，包括使用心境稳定剂和抗抑郁药，但却未能指导临床医师如何进行选择。,来自英国的DerekTracy等采用自然观察研究，记录了153例难治性精神病住院患者经三级专科医院治疗后的转归，并试图基于相关数据确定针对此类患者的最佳药物治疗策略。通过使用OPCRIT工具，研究者对受试者入院和出院时的药物与临床数据进行了回顾性分析。研究主要转归指标为入院及出院时精神症状的改变百分比，以及出院时的用药情况。研究者采用探索性分析评价了个体用药针对症状群的特异性。,本研究亮点：探索性数据表明，氯氮平适用于范围很广的一系列症状群，而奥氮平对幻觉症状尤其有效；氯氮平联合拉莫三嗪的效果虽然欠佳，但后者对伴发情感症状效果较好。对于氯氮平单药治疗无应答的受试者，增效药物按疗效排序由高到低依次为：丙戊酸钠、锂盐、氨磺必利、喹硫平、拉莫三嗪。停用无效药物似乎并不导致精神状态的不稳定，而与更为积极的转归相关，所以针对难治性患者的治疗用药应大胆取舍。,特殊人群用药,老年精神分裂症患者单一用药：用药个体化须加以强调。起始量约为年青患者的1/4，缓慢滴定加量至有效剂量。慎用长效制剂。加强不良反应监测：过度镇静、意识障碍、EPS、TD、滑倒、EKG变化、肝功改变、便秘、尿潴留（注意前列腺肥大）、视力模糊、吞咽困难等。,特殊人群用药,儿童精神分裂症患者宜采用药物（利培酮、奥氮平、阿立哌唑）、心理、家庭、环境等综合治疗。小剂量开始、缓慢加到有效剂量，病情缓解后可缓慢减量，重视巩固维持治疗，疗程可能需2-3年以上。不宜不规律用药、避免骤加骤减药量。首选疗效肯定、不良反应轻的药物。,特殊人群用药,孕期精神分裂症患者荟萃分析：先天畸形的基础发生率为2.0%；服用抗精神病药物的母亲，胎儿先天畸形的发生率为2.