合理使用抗生素

合理使用抗生素讲义朝阳医院药剂科王鹤尧,病例,一、抗生素使用的现状目前我国临床上乱、滥用抗生素的现象十分普遍，主要表现在以下方面：第一、信息的缺乏，担心疗效差和预后不理想等,导致不能确切诊断和选用最适合的药物。如：1、经验性或臆断性用药，用药前采标本做细菌培养的不到使用抗生素病例的1/100；2、适应证过宽或失控；3、药物品种选择失当；4、耐药率已高的抗生素未及时停止使用或限制使用；5、用药方法不当；,第二、目前临床上尚无快速、全面、有效的检测细菌对抗生素耐药的技术，这也大大增加了正确使用抗生素的难度。在其他国家，不合理使用抗生素的现象也非常普遍，研究表明，在发展中国家，误用抗生素占抗生素使用的41%-91%。,我国大肠杆菌对喹诺酮类耐药率达到5060以上，在国际上是最高的；MRSA的检出率如今已占到了金黄色葡萄球菌的27%，特别在院内感染中比例更高，可达80%；多耐药性结核杆菌的出现，则使“肺痨”这一在我国已基本绝迹的瘟疫再次死灰复燃。,抗生素类药品占我国药品市场近1/3，2000年的市场销售额高达863亿元人民币，但有数据表明，现有抗生素药品中有60-70%为不合理使用。全年由于滥用抗生素所导致的社会资源浪费超过1500亿元，对人口危害超过亿人次。,二、细菌耐药性产生和蔓延的实质1、耐药基因的来源：A、产抗生素细菌的自身保护机制：比如，产糖肽链霉菌的二肽连接酶使此菌对万古霉素有抗性，而肠球菌耐万古霉素基因簇中的VanA和VanB基因，与二肽连接酶有高度同源性。,B、捕捉普通的管家基因（housekeepinggene)：在许多细菌的染色体上存在着细菌生命活动中的正常基因，这些基因在抗生素出现以前就存在，原本与对抗生素的耐药性无关，如沙雷菌属,普罗威登肆菌属等的染色体上携带的氨基糖苷乙酰转移酶基因和-内酰胺酶基因，它们在这两类抗生素存在时体现耐药性状，若被转座子捕捉并传递给其它细菌，则出现耐药性的蔓延。,C、基因突变：在有抗生素的环境中，由于自然选择的进化压力，基因突变产生新的耐药基因，可以使细菌在有抗生素的环境中生存。,细菌耐药的机制有多种，溢出泵系统、改变细胞表面的表达以减少与抗生素的结合或对药物的通透性、酶灭活抗生素等，它们都是上述机制产生的耐药基因的表型。目前已经明确鉴定出超过2000种耐药基因，包括了对所有在临床使用的抗生素的耐药性。,2、细菌耐药性的蔓延的机制细菌耐药性的演进主要是通过获得外源性的遗传成分而实现的1，2，大多数情况下，这些遗传成分借助于可转移的遗传结构而散播，包括连接或移动性质粒（conjugativeormobilizableplasmids）、细菌噬菌体(bacteriophages)及转座子(transposons)等。1、DeLaCruzF,DaviesJ(2000),Horizontalgenetransferandtheoriginofspecies:Lessonsfrombacteria.TrendsMicrobiol2000;8:128-133;2、OchmanH,LawrenceJG,GroismanEA.Lateralgenetransferandthenatureofbacterialevolution.Nature2000;405:299-304,TypesofTransductionA：generalizedtransduction：PhagesthatmediategeneralizedtransductiongenerallybreakdownhostDNAintosmallerpiecesandpackagetheirDNAintothephageparticle,细菌获得和散播抗生素耐药基因仅仅发生在过去的5060年中。从抗生素在临床使用起，耐药性就是抗生素治疗的障碍。除了少数几个特例外，几乎所有抗生素在进入临床使用后不久，就会在病原菌中发现对其的耐药性。,1939年，发现细菌对磺胺（Su）的耐药性，并在肺炎链球菌中发现青霉素酶。1948年，发现分支杆菌对链霉素的抗性突变。1949到1951年，日本，分离到的志贺氏菌对磺胺的耐药性从10%遽升到90%。1955年，日本，即临床上大量引入联合使用（streptomycin，/tetracycline/chloramphenicol,）抗生素后5年，第一例多耐药性被报道；1956年，有越来越多的志贺氏菌被发现同时对多达四种抗生素(Tc,Cm,Sm,Su)有耐药性3。同年，从同一个患者同时分离到了耐药的和敏感的志贺氏菌，而且从同一患者分离到的志贺氏菌和大肠杆菌通常带有相同的多耐药性4。3、MitsuhashiS,HaradaK,HashimotoH,etal.Onthedrug-resistanceofentericbacteria.JpnJExpMed.1961;31:47-524、AkedoT,KoyamaK,IshikiY,etal.Onthemechanismofthedevelopmentofmultiple-drug-resistanceclonesofShigalla.JpnJMicrobiol1960;4:219-227。,早期的R质粒图谱显示存在着耐药性区域，而且也发现细菌间通过特殊的连接可以传递耐药性。到了1980年代，由于观察到带有不同的抗生素抗性谱的转座子具有相同的DNA序列，而只在其所携带的耐药基因上有差异，人们发现了这些相同的DNA序列是遗传元件整合子5。明确了转座子及其所携带的整合子借助于连接质粒（R-plasmid）而在耐药基因的散播中发挥作用。至此，人们清楚地知道，转座子和整合子促成了1950年代日本的第一次多耐药性爆发。5、MartinezandDeLaCruz.GeneticelementsinvolvedinTn21site-specificintegration,anovelmechanismforthedisseminationofantibioticresistancegenes.EMBOJ1990;9:1275-1281,3、转座子对耐药基因传播的影响无论在G-还是G+菌中，绝大多数耐药基因是被转座子所携带并散播的。大量资料显示在菌群间耐药性的散播是以基因水平传播的方式实现的。转座子具有巨大的转座（蔓延）能力，基因转座的过程涉及到转座子的复制，但不涉及转座子与靶点之间的任何序列同源性，因此，转座子可以插入到靶DNA的任何位置上。,Transposonstructure，Tn,InsertionsequencesaresmallstretchesofDNAthathaveattheirendsrepeatedsequences,whichareinvolvedintransposition.Inbetweentheterminalrepeatedsequencestherearegenesinvolvedintranspositionandsequencesthatcancontroltheexpressionofthegenesbutnoothernonessentialgenesarepresent.,IS,Manyantibioticresistancegenesarelocatedontransposons.SincetransposonscanjumpfromoneDNAmoleculetoanother,theseantibioticresistancetransposonsareamajorfactorinthedevelopmentofplasmidswhichcanconfermultipledrugresistanceonabacteriumharboringsuchaplasmid.,复杂的耐药性表型，如需要几个基因或操纵子顺序或共表达的，也被转座子编码。比如万古霉素-替考拉宁耐药转座子Tn1546，就是通过其所携带的组成6个转录单位的9个基因的共表达而体现上述表型的7。转座子还借助于泛宿主连接质粒，将耐药性转移给许多不同的宿主。7、EversS,QuintilianiRJrandCourvalinP.Geneticsofglycopeptideresistanceinenterococci.MicrobDrugResist1996;2:219-223,4、整合子对耐药基因传播的影响整合子（Integrons）则是细菌常见的进化装置，是转座子的组成元件，能够在染色体的某些位点选择性地积蓄某些基因，并形成高移动性的结构。这种基因捕捉能力使整合子对多耐药性的演进起着重要影响。整合子是包含了开放阅读框的自然克隆和表达系统，并且能激活开放阅读框使其转变为功能基因8。8、Rowe-MagnusandMazelD.Resistancegencapture.CurOpinMicrobiol1999;2:483-4889、SundstromL.Thepotentialofintegronsandconnectedprogrammedrearrangementsformediatinghorizontalgenetransfer.APMISSupplementum1998;84:37-4210、LevesqueC,BrassardS,LapointeJ,etal.Diversityandrelativestrengthoftandempromotersfortheantibiotic-resistancegenesofseveralintegrons.Gene1994;142;49-54,Resistanceplasmids,RTF(ResistanceTransferFactor)-carriesthetransfergenes.Rdeterminant-carriestheresistancegenes.Theresistancegenesareoftenpartsoftransposons.Modeofactionofresistancegenesa)Modification(detoxification)ofantibiotic-e.g.-lactamaseb)Alterationoftargetsite-e.g.Streptomycinresistancec)Alterationofuptake-Tetracyclineresistanced)Replacementofsensitivepathway-e.g.newfolicacidpathwayforresistancetosulfadrugs,耐药基因通过上述重组方式，借助整合子基本单元，构成了多耐药性的整合子（multi-resistantintegrons,MRIs），而且到现在MRIs已可携带高达5种不同的耐药基因盒11，在霍乱弧菌中发现的一个超级整合子携带着超过179个基因盒12，这使得临床治疗感染性疾病面临普遍耐药性危机13；11、PoirelL,LeThomasI,NaasT,etal.BiochemicalsequenceanalysesofGES-1,anovelclassAextended-spectrum-lactamase,andtheclass1integronIn52fromKlebsiellapneumoniae.AntimicrobAgentsChemother2000;44:622-63212、HeidelbergJF,EisenJA,NelsonWC,etal.DNAsequenceofbothchromosomesofthecholerapathogenVibriocholerae.Nature2000;406-477-483.13、HallRMandCollisCM.Antibioticresistanceingram-negativebacteria:theroleofgenecassettesandintegrons.DrugResistanceUpdates1998;1:109-119,由于转座子和整合子的作用，当耐药性出现时，耐药基因就会在宿主菌所处的微生态环境中传播。如果致病菌出现耐药基因，则可能传播给正常菌群，反之亦然。,E.coli,Pseudomonasaeruginosa,Shigelladysenteriae,Agrobacteriumtumefaciens土壤杆菌.t,Rhizobiumleguminosarum根瘤菌,Hemophilusinfluenzae,Klebsiellapneumoniae,Serratiamarcescens粘质沙雷氏菌,Bacteroidesfragilis脆弱拟杆菌,Bacilluspumilus短小芽孢杆菌,Staphylococcusaureus,Bacillussubtilis枯草芽孢杆菌,Pseudomonasfluorerscens,Acinetobacterscalcoaceticus乙酸钙不动杆菌,Acetobacterhansenii汉氏醋杆菌,Aeromonassalmonicidal杀鲑气单胞菌,Neisseriagonorrhoeae淋球菌,Neisseriasubflava浅黄,Salmonellatyphimurium鼠伤寒杆菌,Pseudomonasputida恶臭假单胞,Proteusmirabiis奇异变形杆菌,Vibriocholerae霍乱弧菌,Rhizobiumtrifolii三叶草根瘤菌,Rhodospirillumrubrum深红螺菌,Genetransfersbetweendifferentspicesofbacteria,Dr.GeneMayer,exchangeofgeneticinformation.MedicalMicrobiology,3rd,Ed,Chapter5,2004,在我国分离出的大肠杆菌对喹诺酮类耐药率已达到5060以上，因此，可以想象，当新的细菌或致病菌在肠道定植后，必然会从大肠杆菌中获得对喹诺酮类的耐药性，此时用喹诺酮类治疗消化道感染，效果可想而知。,E.colistrainsundergoingconjugation,WHO在2001年2月公布的“遏制抗微生物药耐药性的全球战略”中14，将细菌感染人类所引起的疾病分为四大类（腹泻、呼吸道感染和脑膜炎、性传播疾病、医源性感染），这四大类疾病的病原菌也是出现耐药性频率很高的细菌。表14概述了引起这些病原菌出现耐药性及其耐药性蔓延的因素，提示了治疗前进行药敏试验的重要性。14、/emc/amrpdfs/WHO_Global_Strategy_English.pdf,表1、细菌感染所致的腹泻,注：应根据“+、”的分级，在遏制耐药性的产生和蔓延以及治疗中采取优先准则。,表2、呼吸道细菌感染和脑膜炎,注：应根据“+、”的分级，在遏制耐药性的产生和蔓延以及治疗中采取优先准则。,表3、细菌感染的性传播疾病,注：应根据“+、”的分级，在遏制耐药性的产生和蔓延以及治疗中采取优先准则。,表4、医源性感染,注：应根据“+、”的分级，在遏制耐药性的产生和蔓延以及治疗中采取优先准则。,五、使用抗生素的合理对策：1、WHO的对策WHO在2002年版“防止医源性感染-操作指南第二辑”15中明确指出：每一个医疗机构都应该制订自己的抗生素使用指南，目的是经济有效地用药以尽量避免细菌的耐药性。15、/emc-documents/antimicrobialresistance/docs/whocdscsreph200212.pdf,（1）总的策略包括A、任何抗生素的使用都应该基于临床诊断和已知的或怀疑的微生物感染。B、在使用抗生素前必须进行细菌学检查，以确保治疗的准确性。C、对抗生素的选用不仅仅基于疾病及病原体本身，而且还要考虑病原体的药敏特性、患者的耐受性以及费用。D、医生必须及时了解本医疗机构的病原体耐药性的流行病学信息。E、尽量使用抗菌谱窄的抗生素。,F、应避免联合应用抗生素。联合使用抗生素只应该局限于某些特殊的情况，如肠球菌性心内膜炎、结核病以及混合感染等。G、必须使用正确的剂量。剂量过低不能控制感染并会刺激耐药性的产生；剂量过高副作用增多，而且同样也不会阻止耐药性的产生。H、总的来说，根据不同的感染，抗生素的一个疗程应控制在514天（某些个别的感染，疗程还会更长）。一种抗生素如果在治疗3天后未见疗效，就应该停用并再次评价患者的临床指征。,（2）关于预防使用抗生素预防使用抗生素只限于那些有报道其益处超过风险的适应症，包括：A、胃肠道手术（包括食道、胃及十二指肠）B、胆道、胰及小肠手术C、泌尿外科手术（前列腺切除术、假体移植、经直肠前列腺活检）D、妇产科手术（如子宫全切术）E、整形外科手术（联合置换手术、股骨骨折再接术、截肢术）F、血管外科（血管再造、切断、大动脉植入支架）G、胸外科手术（心脏手术、肺部手术、植入心脏起搏器或除颤器）预防用抗生素的选择必须基于手术室、病房及患者所定植或携带的细菌及其耐药性状。,六、外科领域的抗生素预防性应用,注：近期文献报道；无相关报道单位耐药性检测的资料。,1、抗菌药预防性应用的含义:F.Pea等人认为抗菌药在外科领域预防性应用是指给予择期手术的病人预防性使用某种抗菌药，此病人不应有潜在的炎症或感染，预防性用药的主要目的是抑制细菌对手术中术野的污染或感染16。临床对照试验已证实，预防性应用抗生素可降低术后感染的发生，因此可减少发病率、住院时间、抗生素的使用，并可减少脓毒血症的死亡率17。16.PeaF,VialeP,FurlanutMI.Antimicrobialagentsinelectivesurgery:prophylaxisor“earlytherapy”?.JChemother,2003,15(1):3-1117.GeroulanosS,MarathiasK,KriarasJ,KadasB.Cephalosporinsinsurgicalprophylaxis.JChemother,2001,13sec(1):23-6,2预防性应用抗菌药的适应证有效的预防性应用抗菌药是针对最可能引起感染的微生物。预防的对象只是手术野感染(surgicalsiteinfection，SSI)，包括切口感染和手术区深部感染（如胸腔、腹腔感染等）。除外其它远隔部位的感染。外科手术感染中需要预防用药有两种情况，一是虽然不严重，但发生率高（5%）的感染；二是虽然发生率低（5%)，如老年、有胃酸降低、胃、十二指肠溃疡、出血、梗阻及恶性肿瘤等情况，应使用抗生素预防术后感染并发症。可选用对G-、及G+菌都有效的一、二代头孢菌素，于术前单次应用，如头孢唑林1g或头孢呋辛0.75g。,7.2.2择期胆囊手术健康人的胆道很少滋生细菌，但慢性胆囊炎病人的胆汁中可分泌细菌，经培养和菌种鉴定显示有大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、铜绿假单胞菌等。其术后伤口感染的致病菌与胆道污染的细菌有同源性，因此有预防性应用抗生素的适应症，择期胆囊切除推荐术前单剂量应用一、二代头孢菌素。根据丁淑华16等人的研究表明，术中单一剂量抗生素预防术后感染的效果与术后连续3天用药组无显著性差异。,216.丁淑华，项建斌，王歧宏.胆道手术预防性应用抗生素的价值J.肝胆胰外科杂志,2000,12(1):26-27,KocM等人17进行的前瞻性双盲随机试验研究的结论是：在行择期腹腔镜胆囊切除术的病人中，只有高危病人预防性应用抗生素有效。高危因素包括：高龄、既往有胆道手术史、有梗阻性黄疸、糖尿病或过度肥胖等。而对低危病人来说预防性应用抗生素并不能减少术后感染的发生。WestphalJF等人的研究表明，三代头孢对预防胆道手术感染并不比头孢唑林或头孢呋辛好，同时认为有梗阻性黄疸的病人在进行ERCP（内镜逆行胰胆管造影）之前应预防性应用抗生素，因为梗阻是感染的高危因素。,17.KocM,ZulfikaroglrB,KeceC,OzalpN.AprospectiverandomizedstudyofprophylacticantibioticsinelectivelaparoscopiccholecystectomyJ.SurgEndosc,2003,17(11):1716-83,7.2.3结肠、直肠手术人的末端回肠、结、直肠存在高浓度的细菌，主要为G-肠杆菌属，如大肠杆菌、克雷伯杆菌和厌氧菌，少数为G+金葡菌。择期结肠手术术后感染率为20%左右，选用的抗生素应对需氧及厌氧菌均起作用，也应覆盖皮肤来源的G+菌。现在认为：1、结、直肠手术前一天下午口服新霉素（或卡那霉素）1g和红霉素1g（或甲硝唑0.5g或万古霉素0.6g），晚上清洁灌肠，可在术前减少肠腔内细菌数量。2、在手术麻醉诱导或切开皮肤前30分钟时给予头孢唑林1g或头孢西丁2g加甲硝唑0.5g或克林霉素0.6g静注或静滴，术后可酌情应用上述药物同等剂量，每6小时一次，能起到良好的预防效果。,7.2.4腹部穿透伤腹部穿透伤后感染的病原菌主要是需氧菌（如大肠杆菌、克雷伯杆菌、肠球菌、表皮葡萄球菌等）和厌氧菌（如脆弱类杆菌、梭状芽孢杆菌），偶可遇到真菌，多数是需氧和厌氧菌引起的混合感染。24小时内预防性应用抗生素是安全有效的。临床上较多选用第二、三代头孢菌素加甲硝唑或氨基糖苷类加甲硝唑/克林霉素。传统的做法是术后继续使用抗生素57天预防感染，但Dellinger曾报告腹部穿透伤后预防性应用抗生素1天与5天效果无显著差异19。,19.DellingerEP.Antibioticprophylaxisintrauma:penetratingabdominalinjuriesandopenfractures.RevInfectDis,1991,13(Suppl10):s847,7.3泌尿外科手术国外文献报道，在泌尿外科手术之前，无菌尿者不需要预防性应用抗生素，而病人留置导尿管或有菌尿是术前进行尿液灭菌的指征。经直肠前列腺活检之前应预防性应用抗菌药，单剂量的环丙沙星通常有效，而甲氧苄啶-磺胺甲恶唑也有相似的效果。国内姜韬等人对327例泌尿系手术预防性应用抗菌药进行总结分析，用药方法主要是青霉素/头孢菌素+环丙沙星或链霉素+甲硝唑，其次为红霉素和氯霉素+甲硝唑+磺胺，均在术前1小时静注，如手术超过34小时，再追加一次。,7.4妇产科手术经阴道或腹式子宫切除术是应用抗菌药预防术后感染的适应证，甚至对高危产科手术（如急诊剖宫产、羊膜早期破裂等），预防性应用抗菌药也能降低感染率18。目前国内外常采用的方法为术前3060分钟单剂量用药，手术超过4小时则重复给药一次。常用的抗菌药为：青霉素、丁胺卡那、氟哌酸、甲硝唑、克林霉素等。,218.ChelmowD,RuehliM,HuangE.Prophylacticuseofantibioticsfornonlaboringpatientsundergoingcesareandeliverywithintactmembranes:ameta-analysisJ.AmJObstetGynecol,2001,184(4):656-61,8预防性应用抗菌药的常见错误（1）用药时间不恰当：用药过早（如术前1天或术前2小时），会导致术中药物浓度不足；用药过晚：如术后才开始应用，则预防感染的效果大大减小；（2）对预防性应用抗生素的适应证掌握不清，不了解不同手术部位致病菌和菌群的耐药特点，导致不能及时有效的用药和药物选择错误；（3）不了解本地区或本院内检出细菌的特点及耐药性，不能正确的选择敏感的抗生素；,（4）预防性应用抗生素的时间过长，一般术前单剂量用药或术中追加一次已足够，不必要的长期预防会增加毒副反应，引起肠道菌群失调，以至二重感染，还会增加病人的经济负担和延长住院时间；（5）当感染已发生时，未及时由预防转为治疗性应用抗生素而延误了病情的治疗。,我院细菌耐药性的流行病学调查,虽然很多细菌对万古霉素很敏感，但万古霉素的耐药菌株已经出现。VRE耐高温和干燥，容易在物体表面存活，易造成医院内的传播和流行。,我院的对策,补充：2、针对细菌耐药性蔓延的实质，我们应该采取的措施A、WHO和我院提倡的遏制细菌对抗生素的耐药性蔓延的措施是重要的，应该大力推广和贯彻。B、药品生产企业所提供的抗生素药效学资料基本只有抗生素对无耐药性的细菌的杀菌/抑菌资料，基本没有涉及到耐药性细菌的，因此，仅依靠这样的药品说明书来指导使用抗生素有很大危害。C、由于抗菌谱不一样，在不知致病菌的耐药性时，新抗生素的抗菌作用并不一定比老抗生素强。,D、超越现有只检测致病菌耐药性的观念，建立菌群耐药性的新概念，并用以指导治疗。E、术前检查手术野可能感染的菌群的耐药性，对于预防性使用抗生素是重要的。F、医院及各病区的细菌耐药性流行病学监测。G、即使在缺乏微生物诊断或可能由于多重感染、因而凭经验选用广谱抗生素的情况下，也应该根据当地或该医院的耐药性流行病学监测资料和抗生素用药指南来用药。,H、提倡建立慢性病患者的耐药档案。I、开发新的技术，以快速、准确地检测出致病菌及细菌的耐药性。,二、抗微生物感染药物的分类,1、按作用机制分类化学分类代表药物青霉素类青霉素破坏细菌细胞壁合成头孢菌素类头孢噻吩磷霉素类磷霉素万古霉素类万古霉素杀菌性抗生素影响细菌核酸合成利福霉素类利福平损伤细菌细胞膜多粘菌素类多粘菌素B多烯类两性霉素B氨基糖苷类庆大霉素四环素类四环素抑菌性抗生素抑制细菌蛋白质合成大环内酯类红霉素酰胺醇类氯霉素林可霉素类克林霉素,2合成抗菌药的分类,作用机制分类化学分类代表药物抑制细菌叶酸合成磺胺类磺胺嘧啶二氨基嘧啶类甲氧苄啶抑制细菌核酸合成喹诺酮类环丙沙星硝基咪唑类甲硝唑硝基呋喃类呋喃妥因胞嘧啶类抗真菌药氟胞嘧啶损伤真菌细胞膜的抗菌药咪唑类抗真菌药酮康唑,1青霉素类抗生素按抗菌作用的分类,抗菌作用分类化学分类代表药物苄基青霉素类（天然）青霉素G主要作用于G+菌的青霉素苯氧青霉素类（天然）青霉素V异噁唑类青霉素（耐酶）氯唑西林主要作用于G-菌的青霉素脒基青霉素美西林甲氧基青霉素替莫西林氨苄西林抗一般G-杆菌广谱青霉素氨基青霉素阿莫西林仑氨西林羧基青霉素羧苄西林替卡西林磺基青霉素磺苄西林哌拉西林抗绿脓杆菌广谱青霉素阿洛西林脲基青霉素美洛西林福米西林匹罗西林氨基酸型青霉素阿扑西林,窄谱,广谱,（1）注射用头孢烯类按抗菌作用分为四代,第一代：头孢唑啉、头孢拉定、头孢噻吩等，抗G+菌（金葡菌）作用最强。第二代：头孢孟多、头孢呋辛、头孢替安，抗菌谱比第一代稍广，对内酰胺酶的稳定性较强；抗G+菌谱与第一代相同，但作用稍差。第三代：抗G-菌作用最强，由可按抗菌活性及化学结构可分为氨噻肟类和抗假单胞菌属两大类。氨噻肟类主要包括头孢噻肟、头孢甲肟、头孢唑肟和头孢地嗪，它们的抗菌谱基本相同。抗假单胞菌属类包括头孢他啶、头孢哌酮、头孢磺啶、头孢匹胺和头孢咪唑5种，它们对假单胞菌活性较强，但对金葡菌活性极低。第四代：主要有头孢匹罗，也属氨噻肟类，兼具第二代，第三代的双重特性，高效、广谱、耐酶。,4内酰胺酶抑制剂及其复方,内酰胺酶抑制剂是指能抑制内酰胺酶活性，使内酰胺免受水解或少受水解的内酰胺类药物。按化学结构可分为两类，一类是氧青霉烷类，如克拉维酸；另一类是青霉烷砜类，如舒巴坦、溴巴坦（未用）和他唑巴坦等。,与青霉素类抗生素制成的复方制剂有：阿莫西林/克拉维酸（安美汀）、舒他西林（氨苄西林-舒巴坦、优立新），不适用于耐甲氧西林的金葡菌感染。替卡西林/克拉维酸（特美汀）、哌拉西林/他唑巴坦（他唑星），不适用于耐替卡西林的假单胞菌属和肠杆菌属感染。与头孢菌素类抗生素联合制成的复方制剂有头孢哌酮/舒巴坦（舒普深），舒巴坦可增强头孢哌酮对葡萄球菌属、假单胞菌属、拟脆弱杆菌等的活性。,目前应用于临床的3种内酰胺酶抑制剂及其复方制剂有以下共同特点：1、3种内酰胺酶抑制剂本身都是有微弱抗菌作用的内酰胺类抗生素；2、它们作为自杀性底物与内酰胺酶形成稳定的复合物，抑制内酰胺酶活性，与所配伍的内酰胺类药物产生协同作用，使其抗菌谱增宽，抗菌活性显著增强；3、3种内酰胺酶抑制剂的抑制作用差异不大，各复方制剂间抗菌作用的差异更多取决于所配伍的内酰胺类抗生素；4、内酰胺酶抑制剂与配伍的抗生素的药代动力学特性多相似，有利于两者在感染部位更好地发挥协同作用。,5碳青霉烯类和青霉烯类碳青霉烯和青霉烯是一类新型的内酰胺类抗生素，特点是抗菌谱很广，对革兰氏阴性与阳性菌、需氧菌与厌氧菌都有较强活性，对内酰胺酶稳定。碳青霉烯类已应用的品种有三种，亚胺培南、培尼培南和美罗培南。亚胺培南对肾脱氢肽酶不稳定，而肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁可提高亚胺培南的血浓度和减轻亚胺培南代谢产物的毒性，故临床常用的是亚胺培南和西司他丁的复方制剂。,泰能（亚胺培南-西司他丁）。亚胺培南是强内酰胺酶诱导剂，其本身不会被诱导产生的酶水解，但与其它内酰胺类抗生素合用可发生拮抗。培尼培南（帕尼培南）：临床用帕尼培南是帕尼培南-倍他米隆复合制剂（Panipenem-Betamipron,克倍宁，Carbenin），倍他米隆是一种氨基酸衍生物，通过竞争性抑制帕尼培南在肾皮质的积蓄而减轻其肾毒性。抗菌作用与亚胺培南类似。美罗培南，对肾脱氢肽酶稳定，因此不需配伍肾脱氢肽酶抑制剂。作用与亚胺培南类似，但对绿脓杆菌和肠杆菌科细菌的抗菌作用比亚胺培南强。,6单环菌素抗生素单环菌素抗生素是一类抗阴性需氧杆菌的窄谱抗生素。其特点是对绿脓杆菌的作用与头孢他啶相似，对其它需氧杆菌产生的内酰胺酶稳定。临床常用的是氨曲南。,氨曲南氨曲南不能与革兰氏阳性菌、厌氧菌的PBP结合，因而对它们无抗菌作用。它与革兰氏阴性菌的PBP3结合使细菌成丝状体而发挥杀菌作用。用于替代第三代头孢菌素和氨基糖苷类抗生素，治疗革兰氏阴性菌所致的感染。与氨基糖苷类联合应用对肠杆菌科和绿脓杆菌有协同杀菌作用。,（二）氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素是有氨基环醇与氨基糖通过糖苷键连接成的糖苷类抗生素。是抑制蛋白质合成的、静止期杀菌性抗生素。氨基糖苷类抗生素以抗需氧革兰氏阴性杆菌、假单胞菌属、结核菌属和葡萄球菌属为特点。由于这类抗生素在发挥作用时必须有氧参加，因此对厌氧菌无效。,氨基糖苷类的特点优点：1、抗菌谱广，对金葡菌和绿脓杆菌等有作用，在碱性条件下抗菌作用增强。2、作用于蛋白质合成的多个环节，抑制蛋白质合成，起杀菌作用。3、血清蛋白结合率低，在025%。4、以原型药经肾排泄，尿中药物浓度高；5、与内酰胺类抗生素呈协同作用，并可与大环内酯类等多种抗生素联合应用。6、性质稳定，有效期长。,缺点：1、有耳、肾毒性，小儿与老人应用受限。2、同类品种间有交叉耐药。3、治疗剂量与中毒剂量间范围较窄，剂量不能因病情加重而加大。4、治疗剂量的血药浓度低，对深部感染不能取得满意的结果；5、胃肠道吸收差，口服给药不能治疗系统感染。,氨基糖苷类的作用机制：各种氨基糖苷类抗生素的作用机制都类似，但对蛋白质合成各环节的影响程度，各品种间有区别。1与细菌核糖体30S亚基结合，使其不能与mRNA形成30S起始复合物。2、抑制30S起始复合物与50S亚基结合形成70S起始复合物。3、使第一个tRNA从核蛋白体脱落，并抑制肽链延长。4、使tRNA辨认密码子错误，合成错误的蛋白质。5、抑制70S复合物解离，使核蛋白体循环不能进行,细菌对氨基糖苷类的耐药机制：产生灭活酶（乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶）和改变膜通透性。,氨基糖苷类的药代动力学特征：口服基本不吸收，给药采取肌内注射或静脉滴注，静滴应注意速度。不主张静脉注射给药，以免血药浓度骤然升高抑制突触，引起呼吸肌麻痹造成呼吸骤停死亡，同时也避免使敏感脏器如内耳、肾脏等中毒靶器官组织内浓度过高引起毒性。氨基糖苷进入内耳外淋巴液后，浓度下降很慢，因此容易引起耳毒性。,氨基糖苷类的不良反应：*1、耳毒性：前庭功能障碍和听神经损伤。奈替米星是耳毒性最低的品种。避免与有耳毒性的利尿药呋塞米和依他尼酸（利尿酸）同时应用。2、肾毒性：氨基糖苷类在肾皮质的高浓度积聚可引起近曲小管损害，严重的引起肾小管坏死。3、神经肌肉阻断作用：氨基糖苷类与体液中的钙络合而降低了组织中钙的浓度，引起突触传递阻断，可发生肌肉麻痹而窒息死亡。在手术中合用肌松药容易引起这种毒性反应，血钙过低或重症肌无力患者使用氨基糖苷类也容易发生。临床表现为呼吸衰竭、缺氧发绀、继而循环衰竭死亡，常被误认为过敏性休克。在抢救时应立即静脉注射新斯的明和钙制剂，其他措施与抢救休克相同。,氨基糖苷类抗生素按抗菌作用可分为三代（1）第一代氨基糖苷类抗生素包括链霉素类的链霉素、新霉素类的新霉素和巴龙霉素、卡那霉素类的卡那霉素和核糖霉素类的核糖霉素等。链霉素只作为一线抗结核药，已很少用于治疗革兰氏阴性菌感染。新霉素只保留了口服剂型，用于肠道感染。巴龙霉素在临床上已很少使用。,（2）第二代氨基糖苷类抗生素包括庆大霉素类的庆大霉素和小诺霉素、卡那霉素类的妥布霉素和地贝卡星、西梭霉素类的西梭米星等。庆大霉素对葡萄球菌和革兰氏阴性菌有良好的抗菌作用，但耳毒性较大，近年来由于其耐药菌株逐年增多，只用于其它抗生素耐药菌株所致的严重感染，并与-内酰胺类抗生素联用。妥布霉素抗菌作用与庆大霉素相似，其抗绿脓杆菌的作用优于庆大霉素。地贝卡星是抗菌作用与庆大霉素基本相似，而毒性较庆大霉素略低。西梭米星是庆大霉素的衍生物，抗菌作用与庆大霉素相近，其抗绿脓杆菌的作用逊于妥布霉素而优于庆大霉素。耳、肾毒性与庆大霉素相似，无特殊优点。,（3）第三代氨基糖苷类抗生素共同特点：耐钝化酶。1、阿米卡星用于耐庆大霉素和耐妥布霉素的各种革兰氏阴性杆菌感染。2、阿贝卡星对葡萄球菌的各种钝化酶稳定，是氨基糖苷类抗生素中对耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌最有效的。3、异帕米星适用于严重革兰氏阴性杆菌耐药菌感染（包括部分阿米卡星耐药菌）和严重金葡菌感染，与阿米卡星相比抗绿脓杆菌效果较差，其毒性低。,4、奈替米星（乙基西梭霉素）对部分耐庆大霉素和耐西梭霉素的革兰氏阴性杆菌有效，对金葡菌和其它革兰氏阴性菌活性优于庆大霉素、妥布霉素和阿米卡星。耳肾毒性低于其它氨基糖苷类抗生素。5、阿司米星主要成分为阿司米星A，对钝化酶很稳定。对绿脓杆菌作用较差，对金葡菌和革兰氏阴性杆菌有很强的抗菌活性，可用于耐其它氨基糖苷的金葡菌和革兰氏阴性杆菌引起的严重感染。耳、肾毒性很低。,6、达地米星可以看作是阿司米星的衍生物，对钝化酶更加稳定，除绿脓杆菌外，对金葡菌和革兰氏阴性菌有强大抗菌作用，可用于耐其它氨基糖苷的金葡菌和革兰氏阳性菌引起的严重感染，达地米星的最突出特点是耳、肾毒性很低。其发现和应用有望为研制高效、耐酶、低毒的氨基糖苷类抗生素开创新的领域。,（三）大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素是抑制蛋白质合成的快效抑菌剂，不仅对典型致病菌如需氧革兰氏阳性菌、部分阴性菌具有抗菌作用，同时对非典型致病微生物，如衣原体、支原体、军团菌、弯曲菌和幽门螺旋杆菌均有广谱抗菌作用。故大环内酯类抗生素在临床上主要用于化脓性球菌引起的轻、中度感染，以及衣原体、支原体、军团菌和弯曲菌等引起的感染，不良反应低，适于口服。,大环内酯类抗生素的抗菌机制尚为完全阐明。研究显示，它们是通过与细菌核糖体的23s核糖体RNA及某些核糖体蛋白结合，阻断肽酰基-tRNA的转移、或抑制肽酰基的转移反应、或促使肽酰基-tRNA从核糖体解离等方式，抑制细菌蛋白质的合成。大环内酯类抗生素难溶于水，它们的药代动力学特征是组织浓度高于血浓度、对胃酸稳定、口服生物利用度高、血浆半衰期长。,按化学结构，它们可分为14员环、15员环和16员环三类；按药理作用可分为两代：第一代以天然品种为主，包括14员环中的红霉素，16员环中的吉他霉素、交沙霉素等；第二代以半合成品种为主，包括14员环中的罗红霉素、地红霉素，15员环中的阿奇霉素，16员环中的罗他霉素。,1第一代红霉素红霉素碱类：红霉素碱类是一些难溶于水的碱性药物，在胃酸中溶解较慢且对胃酸极不稳定，所以将其制成肠溶剂型，而肠溶剂型生物利用度较差。酯化红霉素类：酯化红霉素包括红霉素琥珀酸酯（琥乙红霉素）、红霉素硫酸月桂酸酯（依托红霉素或无味红霉素）、红霉素碳酸乙酯等。酯化红霉素具有肝毒性，其中以红霉素硫酸月桂酸酯较严重，国内外已逐渐趋向不用。,2第二代红霉素第二代红霉素指半合成红霉素，包括14员环的罗红霉素、克拉霉素和地红霉素等以及15员环的阿奇霉素等。可耐受胃酸的降解作用，延长了半衰期和改善了肠道吸收性。,罗红霉素的特点是耐酸，能迅速经胃肠吸收，有较高的血浓度，广泛分布于全身各组织及体液中。据报道，口服罗红霉素150mg与口服红霉素500mg相比，血药浓度高5倍，是大环内酯抗生素中血浓度最高和AUC最大的品种。罗红霉素的半衰期约1013小时，每日给药2次，每次150mg，可称为中效大环内酯类抗生素。,阿奇霉素的特点是耐酸、长效、组织浓度很高，其组织浓度为血浓度的1550倍，半衰期大于24小时，每日只需给药1次，每次250mg，属长效大环内酯类抗生素。阿奇霉素对流感嗜血杆菌和淋球菌的活性比红霉素强4倍以上，对军团菌的活性强2倍，对肠杆菌科细菌也明显增强，对幽门螺杆菌的最小抑菌浓度为0.251g/ml。临床报道对治疗淋球菌、衣原体等所致的性传播疾病、皮肤及软组织感染有显著疗效。,3第一代16员环大环内酯第一代16员环大环内酯类包括吉他霉素、交沙霉素、麦迪霉素和螺旋霉素等。具有不诱导耐药性、胃肠道不良反应低、与茶碱等药物无不良相互作用以及肝脏不良反应低等优点；缺点是对14员环大环内酯敏感菌的活性稍低，生物利用度较差。,4第二代16员环大环内酯包括醋酸麦迪霉素和罗他霉素，其生物利用度优于第一代产品。醋酸麦迪霉素对革兰氏阳性菌及厌氧菌有较强作用。用于葡萄球菌、淋球菌、肺炎球菌感染的效果分别比麦迪霉素强1.75、1.9和8.2倍。其代谢产物也有抗菌活性，并优于麦迪霉素。临床治疗呼吸道感染有效率为80%，对支原体肺炎有效率为85%，对皮肤软组织感染、口腔厌氧菌感染等有效率均达85%以上。不良反应发生率约为3%左右，低于麦迪霉素。无苦味，尤适于儿科使用。,罗他霉素是3丙酰吉他霉素，抗菌作用优于其它16员环大环内酯抗生素，对其它大环内酯抗生素的耐药菌也有良好抗菌作用。不良反应发生率仅为2.91%，与茶碱、地高辛等无药物相互作用，使用安全。,5.新大环内酯类抗生素的疗效第二代大环内酯保留了红霉素的主要适应症，如敏感菌引起的呼吸系统感染、皮肤与软组织感染、泌尿生殖系统感染、胃肠道感染等。由于具有很强的抑制蛋白质合成的作用，且有很高的细胞穿透性，因此可用于支原体和衣原体感染。罗红霉素、甲基红霉素、醋酸麦迪霉素在治疗支原体和衣原体肺炎方面、阿奇霉素治疗衣原体与淋球菌所致性传播疾病方面、罗红霉素治疗衣原体感染的泌尿生殖系统感染方面，都有较高疗效，不良反应低。,大环内酯类抗生素其它特点还包括：A是军团菌感染的首选药，亦可用于弯曲杆菌感染。B第二代红霉素，由于它们在胃酸中稳定，可用于幽门螺杆菌感染。如甲基红霉素与奥美拉唑治疗胃、十二指肠溃疡获得满意疗效。C第二代红霉素、罗红霉素、甲基红霉素和阿奇霉素治疗弓形虫感染也获得了最佳的治疗效果，而不良反应很低。,(四)奎诺酮类抗菌药奎诺酮类抗菌药是由奈啶酸发展起来的合成抗菌药，其抗菌作用对细菌的选择性高，对人的安全性大。以氟喹诺酮类（第三代喹诺酮）的出现为标志，开始了合成抗菌药的新时代。氟喹诺酮类药物，兼有口服给药途径生物利用度高、半衰期较长、血药浓度较高、组织分布较广等优点，适用于多系统的感染；同时又有良好的耐受性，口服方便，适用于慢性感染的长疗程治疗，优于其它类别的合成抗菌药。,氟喹诺酮类都具有吡啶酮酸的共同结构，其作用机制是：1、通过抑制DNA螺旋酶（DNA拓扑异构酶II），阻断DNA的复制。2、诱导细菌DNA的SOS修复，引起DNA的错误复制，造成DNA畸变和细菌死亡。喹诺酮类诱导DNASOS修复的能力与抗菌活性相平行，依次为环丙沙星氟罗沙星培氟沙星诺氟沙星萘定酸。3、改变细菌胞壁的多糖肽成分，使糖肽降解，产生溶菌。,喹诺酮类抗菌药，按化学结构可分为三类，即喹啉酮酸类、萘啶酮酸类和嘧啶并吡啶酮酸类；按抗菌特性及研制的年代，喹诺酮类抗菌药可分为四代，分别以萘啶酸、吡哌酸、环丙沙星、曲伐沙星为代表。,1、第一代喹诺酮类抗菌药第一代喹诺酮类抗菌药以萘啶酸为代表，抗菌谱窄，抗菌作用弱，对部分革兰氏阴性杆菌如大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌及部分变形杆菌等有抗菌作用，生物利用度极低，仅用于尿路感染，疗效差而不良反应多，现已淘汰。,2、第二代喹诺酮类抗菌药以吡哌酸为代表，其抗菌性能较第一代有所改进，生物利用度较低，抗菌谱仅限于革兰氏阴性杆菌，抗菌作用中等，血浓度及组织浓度较低，仅能用于尿路及肠道感染。因疗效差、不良反应发生率也较高，已逐步被第三代喹诺酮类取代。,3、第三代喹诺酮类（氟喹诺酮类）抗菌药以环丙沙星为代表的第三代喹诺酮，抗菌谱广，从第二代的革兰氏阴性杆菌扩展到葡萄球菌、肺炎链球菌等革兰氏阳性菌，对绿脓杆菌也有抗菌作用，抗菌作用强，口服生物利用度为50%，分布广，可达主要组织和器官。用于泌尿系统、消化系统、皮肤软组织、呼吸系统以及耳鼻喉科的感染性疾病等。,氟喹诺酮类按按体外活性可分为四组：第一组：以依诺沙星为代表（包括诺氟沙星），其体外抗菌活性较弱。第二组：以氧氟沙星为代表（包括氟罗沙星、左氧氟沙星和洛美沙星），其抗菌作用较第一组强，具有血浓度较高，生物利用度高的优点。第三组：以环丙沙星为代表，其抗菌作用较第二组强。第四组：以司氟沙星为代表（包括托氟沙星和克林沙星等），除对假单胞菌的活性较环丙沙星弱外，对G+菌、肺炎链球菌、结核分支杆菌、支原体、沙眼衣原体及G-菌（如肠杆菌属、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、军团菌等）的活性都比环丙沙星强。,4、第四代喹诺酮类抗菌药第四代喹诺酮类抗菌药曲伐沙星，它在抗葡萄球菌、多重耐药肺炎球菌、支原体、厌氧菌等方面比环丙沙星更为有效。在MIC浓度或略高于MIC浓度即具有杀菌作用，但曲伐沙星不宜用于耐环丙沙星的葡萄球菌和多重耐药肠球菌，缺乏抗结核分支杆菌的药效。主要用于治疗敏感细菌引起的呼吸道感染（包括社区获得性肺炎和医源性肺炎）、腹腔内感染（包括并发症和外科手术后感染）、妇科与盆腔感染（包括并发症和术后感染）以及流脑等。,5、氟喹诺酮类抗生素的临床应用氟喹诺酮类抗生素主要适应症为泌尿生殖系统、胃肠道、呼吸系统以及皮肤软组织的感染等。（1）泌尿生殖系统感染A尿路感染：氟喹诺酮具有抗菌谱广的特性，尤其对革兰氏阴性杆菌抗菌活性高，以原形药经肾排泄，特别是氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和托氟沙星等尿浓度高，所以泌