EGFR-TKI治疗NSCLC的现在与未来

EGFR-TKI治疗NSCLC的现在与未来,EGFR基因突变带来的个体化治疗,LynchNEJM2004;PaezScience2004.,3,易瑞沙EGFR基因敏感突变人群一线研究,新英格兰医学杂志2010年全文发表1,柳叶刀肿瘤杂志2009年全文发表3,1.MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.,3.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,2.InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.,两项研究均证实，易瑞沙较化疗显著提高客观缓解率,MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,两项研究均证实易瑞沙较化疗显著延长PFS,InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,NEJGSG002研究,WJTOG3405研究,HR=0.32295%CI=0.236-0.428P0.001,时间(月),HR=0.48995%CI=0.336-0.710P0.0001,无进展生存概率,八项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位,MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013.,Evidencehasbeenenough.Weneednomoresuchstudies!,一线治疗,2013年EGFRTKI已经成为EGFR突变患者一线治疗的首选,辅助治疗？,一线治疗,联合化疗？,在未来，对于EGFR突变患者，TKI还能有哪些新的应用？,再挑战？,EGFR-TKI辅助治疗的探索,NCICCTGBR.19:吉非替尼vs.安慰剂辅助治疗完全切除的IB-IIIA期NSCLC,III期RCT：研究设计(计划入组1242例患者)主要终点：OS,所有患者随访至少4年时行最终分析,GossGD,etal.ASCO2010.AbstractLBA7005.GossGD,etal.JClinOncol2013;31:3320-3326.,BR-19:吉非替尼辅助治疗非选择人群未见获益,GossetalJCO31:33202013,吉非替尼或厄洛替尼辅助治疗EGFR突变的MSK肺癌患者,JanjigianJThoracOncol2011,回顾性分析，2002-5至2008-8,吉非替尼和厄洛替尼辅助治疗对DFS的影响,JanjigianJThoracOncol2011,MSK肺腺癌切除术后患者的OS：EGFR突变vs野生型,单中心回顾性观察性研究，2002-1至2009-12，Del19+L858R同一研究小组在既往数据基础上进行病例扩展；迄今为止最大的评估EGFR突变状态对肺癌切除术后患者OS影响的回顾性研究（n=1118）,JanjigianJThoracOncol2011,I-III期肺腺癌术后患者，EGFR突变患者OS显著优于EGFR野生型患者这可能与EGFR-TKI治疗(辅助及姑息)相关,DAngeloJThoracOncol2012,吉非替尼或厄洛替尼辅助治疗286例EGFR突变的MSK肺腺癌患者,CTONG1104:吉非替尼对照长春瑞滨联合铂类辅助治疗EGFR敏感性突变II-IIIA(N1-N2)期NSCLC的国内、多中心、随机、开放III期临床研究(ADJUVANT),NCT01405079,IMPACT：WJOG6410L易瑞沙辅助治疗突变阳性肺癌(吉非替尼对顺铂联合长春瑞滨辅助治疗完全切除的EGFR突变(II-III期)NSCLC患者的III期随机临床研究),PI:HitohitoTada,MD,化疗+EGFRTKI联合治疗,在非选择性人群中，化疗与TKI同步联合未有额外获益,GiacconeG,etal.JClinOncol2004;HerbstRS,etal.JClinOncol2004;HerbstRS,etal.JClinOncol2005;ParkJO,etal.JClinOncol2007;,吉非替尼联合同步化疗,厄洛替尼联合同步化疗,GatzemeierUetal.JCO2007;Herbstetal.JCO2005,在非选择性人群中，化疗与TKI同步联合未有额外获益,FASTACT-2(MO22201;CTONG0902)研究设计,WuandMokLancetOncology2013.,FASTACT-2研究显示EGFR突变阳性患者可从化疗TKI交替治疗模式中获益,WuandMokLancetOncology2013.,EGFRM-PFS,EGFRM-OS,EGFRM+PFS,EGFRM+OS,化疗TKI交替治疗模式可能还需要寻找更多临床证据FASTACT-3,TKI进展后化疗与TKI的联合应用,Maruyamaetal.AnticancerRes2009;Watanabeetal.WCLC2013P3.10-008,日本I期单臂研究(n=14),吉非替尼进展后吉非替尼+多西他赛,IMPRESS：进展后化疗吉非替尼,共同PI：SoriaJ;MokT,欧洲/日本/亚洲研究N=约2502012年第一季度开始,EGFRTKI耐药后的再挑战,获得性耐药后EGFR-TKI再挑战,HeonS,etal.2012ASCOAbstract7525;HataA,etal.2012ASCOAbstract7528.,28,K.Nishinoa,etal.LungCancer2013,获得性耐药后再挑战EGFR-TKI延长患者OS：日本回顾性研究,获得性耐药后再挑战EGFR-TKI延长患者OS：日本回顾性研究,K.Nishinoa,etal.LungCancer2013,对于EGFR突变阳性患者，哪一个是更好的TKI？,评价的标准如何？,生物学,疗效,毒性,现在的EGFR-TKI,EGFRTKI一线治疗EGFR突变患者的随机研究,MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalLancetOncol2010;YangetalJCOePub;WuetalLancetOncol:InPress,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,ICOGEN研究EGFR突变阳性患者PFS及OS结果,ShietalLancetOncology2013.,由于样本量太少，埃克替尼在EGFR突变阳性患者中的疗效仍需前瞻性III期临床研究的证实。,EGFR突变阳性患者PFS,EGFR突变阳性患者OS,35,研究间疗效无法比较的原因,EGFR突变组合不同(19外显子vs21外显子vs不典型突变)肿瘤评估的质量与频率不同(注册vs非注册研究),我们需要“头对头”随机对照研究,CTONG0901:厄洛替尼vs吉非替尼治疗EGFR外显子21突变晚期患者的期研究,治疗直至出现疾病进展、不可接受的毒性或因其他原因中止治疗主要终点：ORR,YangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.,CTONG0901：ORR,62例患者可评估肿瘤客观疗效,YangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.,CTONG0901：PFS&OS无差异,YangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.,39,LUXLung7,阿法替尼vs吉非替尼治疗EGFR突变患者的疗效,主要终点：PFS,ARCHER1050Dacomitinibvs.吉非替尼的随机III期研究,分层因素：种族外显子19vs.21,试验统计假设：14.8vs.9.5个月HR0.73,毒性比较,新一代的EGFR-TKI,AZD9291是一种强效、口服、不可逆EGFR抑制剂，针对EGFR-TKI敏感的突变(EGFR+)和耐药突变(T790M)在体外酶学测定和细胞试验中证明具有良好的效能和高度选择性1,Crossetal.AbstractA109,AACR-EORTC-NCIconference,Boston,2013.RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.,EGFR突变肿瘤模型中观察到显著缩小，显示出持久的完全的显微镜下肿瘤缓解，持续至少200天,AZD9291不可逆EGFR活化突变和T790M突变TK抑制剂,主要终点：EGFR-TKI难治性患者的安全性和耐受性次要终点：定义MTD，一线治疗安全性与耐受性*，PK，初步疗效,Crossetal.AbstractA109,AACR-EORTC-NCIconference,Boston,2013.RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.,*该队列不允许既往治疗+伴TT90M+肿瘤的配对活检队列患者，最多12例MTD=最大耐受剂量；PK=药代动力学,AZD9291治疗EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC的I期研究,靶病灶自基线的最佳变化(n=34),35例评估患者中，15例达到部分缓解(确认+未确认)18例T790M+患者中，9例达到部分缓解(确认+未确认),RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.,*该队列不允许既往治疗T790M结果来自当地检测，除了一些当地检测结果未知的扩展患者（使用中心检测结果）MTD=最大耐受剂量；PK=药代动力学,不良事件小结(数据截止至2013年9月27日),89例患者至少接受一次AZD9291治疗20-160mg/d的剂量水平下没有观察到剂量限制性毒性(DLT)迄今没有出现减量事件皮疹与腹泻大多轻微,RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.,临床缓解,伴Ex19Del和T790M+既往吉非替尼治疗的患者；吉非替尼进展后即刻AZD9291治疗剂量递增队列1(20mg/d)24w暴露无1级以上不良事件正在确认部分缓解,RansonM,etal.2013ESMOLBA33.,CO-1686治疗EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC的I期研究,T790M+的患者给予900mgBID的CO-1686缓解率为67%9个患者中有8个在接受CO-1686治疗之前为TKI快速进展的患者,SoriaJCetal.2013WCLCO03.06.,EGFR-TKI