RA诊治策略PPT课件

-,1,类风湿关节炎的诊治疗略,北京协和医院风湿免疫科曾小峰,类风湿关节炎（RA）,类风湿关节炎是主要表现为周围对称性多关节慢性炎症性疾病，可伴有关节外系统性损害。为一自身免疫性疾病。,-,3,类风湿关节炎概述,病因未明的慢性炎症性疾病复杂的、多因素的发病机制临床经过多变，预后难料特征为关节滑膜的进行性破坏伴有软骨和骨骼的缺失韧带和肌腱的损伤运动功能和生活质量的丧失提前死亡GrassiWetal.EurJRadiol.1998;27(suppl1):S18S24.,RA的流行病学,影响大约全球成人人口的1%估计每年发病率男性:0.10.2每1000人女性:0.20.4每1000人女性发病率是男性的2-3倍发病率与人种和地理位置密切相关发病高峰在45-65岁之间SanghaO.Rheumatology.2000;39(suppl2):312.MacGregorAJ,SilmanAJ.In:KlippelJH,DieppePA,eds.Rheumatology.Vol1.2nded.London:Mosby;1998:2.12.6.,-,5,类风湿关节炎社会和心理压力,患者通常在2年内发展为中度残疾，在10年内发展为重度残疾大约30%的病人在发病10内无法工作由于患者日益依赖于他人的帮助，因而承受着无助和其他的心理压力患者也许无法执行社会角色,AlarcnGS.RheumDisClinNorthAm.1995;21:589604.WolfeF,HawleyD.JRheumatol.1998;25:21082117.PincusT.Drugs.1995;50(suppl1):114.,-,6,类风湿关节炎影像学特征,早期软组织肿胀中期Mildjuxtaarticularosteoporosis关节间隙变窄，骨质破坏晚期破坏严重，畸形，强直,BowerAC.In:KlippelJH,DieppePA,eds.Rheumatology.Vol1.2nded.Philadelphia,PA:WBSaunders;1998;5:5.15.8.ResnickDetal.In:KelleyWNetal,eds.TextbookofRheumatology.5thed.Philadelphia,PA:WBSaunders;1997:626685.,-,7,类风湿关节炎的诊断美国风湿病学院的诊断标准,以下标准中至少有4项晨僵1小时3个或3个以上关节区的关节炎手的关节炎对称性关节炎类风湿结节血清类风湿因子影象学改变,ArnettFCetal.ArthritisRheum.1988;31:315324.,必须持续6周或以上,RA的诊断,现行标准，1987ARA修订标准临床表现X-线表现RF检测缺乏足够的特异性，且不利于早期诊断,RA的新认识,早期诊断，早期治疗早期给予慢作用药，能控制骨关节的破坏早期诊断成为关键,RA的血清学指标的历史,1956年RF1964年APF1979年AKA1989年抗RA33抗体1993年APF和AKA的靶抗原为filaggrin1994年抗Sa抗体1998年AFA（抗filaggrin抗体）2000年抗CCP（抗环瓜氨酸肽抗体）,-,11,抗核周因子-(APF),靶抗原位于人颊粘膜细胞的核周颗粒中间接免疫荧光法检测对RA诊断的特异性高达90%以上APF阳性与病情相关，往往提示预后欠佳（尤其对RF阴性的患者）,-,12,抗角蛋白抗体-（AKA）,取6周龄雄性Wistar大鼠的中1/3食道切片为底物间接免疫荧光法以典型的角质层板层状、线状沉积的荧光为阳性对RA诊断的敏感性44.13%、特异性89%与RA的病情严重程度相关,提示预后不良,-,13,抗Sa抗体,新鲜胎盘提取免疫印迹法分子量为50和/或55KD部位出现条带者为阳性敏感性36.7%、特异性91.6%HLA-DR4相关是慢性、严重RA的早期标记RA的滑液中也有高浓度的抗Sa抗检出，提示在滑膜可能发生原位免疫反应,-,14,抗RA33/36抗体,从Hela细胞或Ehrilich瘤细胞核中提取免疫印迹法分子量33或36KD区带出现阳性者为阳性敏感性35.8%、特异性99.6%,-,15,抗Filaggrin抗体（AFA）,1989年，构建filaggrincDNA基因文库1993年，Simon采用从人表皮提取的filaggrin首次用于RA患者的血清学检测，IB或ELISA法检测诊断RA特异性约96%，阳性率介于12%-75%(平均在40%左右)与疾病活动有关，阳性者提示病情进展，骨破坏严重亦可在滑膜组织和关节滑液中检出,-,16,抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体,1998年证实抗filaggrin相关抗体识别的主要抗原决定簇成分是瓜氨酸2000年合成环瓜氨酸肽（CCP），并将抗CCP抗体用于RA检测ELISA法检测对RA诊断高度敏感和特异阳性者骨破坏较阴性者严重对RA的早期诊断和预后评估都很有意义,-,17,合成CCP的序列,选定的氨基酸序列SHQESTXGRSRGRSGRSGS(19肽)HQCHQESTXGRSRGRCGRSGS(21肽)S(二硫键)修饰后的氨基酸序列,S,抗CCP抗体的阳性率(%),-,19,类风湿关节炎相关抗体的意义敏感性（%）特异性（%）APF48.791.6AKA44.189.0抗Sa36.791.6抗RA3324.889.8AFA35.993.7抗CCP抗体46.696.6,-,20,抗糖解酶-烯醇酶抗体,早期RA病人血清中存在糖解酶-烯醇酶的自身抗体，对RA的早期诊断和预测影像学进展有意义RA病人抗-烯醇酶抗体的特异性为97.1%MedCare1998;36:513-22.,-,21,RA的影像学诊断,超声明确关节积液，滑膜炎症。关节软骨的轻微改变滑膜炎使软骨模糊不清，判断软骨增厚不可靠CT显示骨侵蚀、破坏、死骨、窦道,-,22,RA的影像学诊断,MRI对关节软组织（滑膜、滑囊、肌腱、韧带、骨软骨炎）结构有独到之处。急性炎症和增厚滑膜表现为增高的信号强度放射性核素显像99mTc标记人IgG的显像能显示早期滑膜炎,-,23,类风湿关节炎的治疗治疗目标,减轻症状,包括疲劳,疼痛,肿胀和晨僵防止关节破坏,关节功能丧失,畸形,残疾和早逝维持生活质量获得临床缓解AlbersJMCetal.AnnRheumDis.2001;60:453458.GrassiWetal.EurJRadiol.1998;27(suppl1):S18S24.,RA的治疗,目的：是减少或消除炎症，控制疾病进展、促进修复。原则：早期诊断、早期治疗、联合用药。,类风湿关节炎的治疗一般治疗,早治疗以防止关节破坏制定一般治疗措施:教育,锻炼,休息,保护关节,理疗对症治疗,缓解症状使用DMARDs以阻止关节破坏并诱导缓解对部分病人考虑手术DMARDs=Diseasemodifyingantirheumaticdrugs.ACRAdHocCommitteeonClinicalGuidelines.ArthritisRheum.1996;39:713722.KremerJM.AnnInternMed.2001;134:695706.,RA的药物治疗,非甾体抗炎药（NSAID）病情缓解药（DMARDs）或慢作用抗风湿药糖皮质激素其他,-,27,类风湿关节炎的治疗传统的药物疗法缓解病情的抗风湿药物,硫唑嘌呤青霉胺羟氯喹注射用金制剂(口服金制剂),莱氟米特甲氨喋呤(MTX)柳氮磺胺砒啶,-,28,慢作用抗风湿病药应用时机,晚期,发病,窗口期,致残或死亡,4-12个月出现MRI/X线证据,-,29,DMARDS联合治疗的应用原则,1.早期:早期采用DMARDS联合治疗，长期缓解得益于早期控制。2.联合:适用于多数重症患者(如:多关节受累、长期不能缓解、RF+、SE+等)。3.个体化治疗:根据病情及对药物的反应等。4.上台阶方案:分别依次加药，避免或减少不良反应。5.激素辅助:必要时。,-,30,RA治疗策略的转变,1980S,1990S,1.强调NSAIDS缓解症状2.早期不用DMARDS3.过分强调MTX、SSZ的副作用4.激素及免疫抑制剂用量过大,1.早期应用DMARDS2.MTX、SSZ、HCQ-“Thetopthree”3.DMARDS联合治疗4.对激素、免疫抑制剂的再认识5.生物制剂及免疫净化等,-,32,-,34,几种新的治疗方法,来氟米特（爱若华）生物制剂TNF-单克隆抗体Infliximab、抗TNF-嵌合型鼠/人单克隆抗体、人单克隆抗体（Adalimumab）TNF受体：etanercept、人重组TNFRIL-1、IL-6单克隆抗体-干扰素免疫净化干细胞移植疗法,-,35,TNFa的作用,TNFa是一种能影响类风湿关节炎各个方面的有力的细胞因子TNFa主要由单核细胞和巨噬细胞产生TNFa是促进类风湿关节炎炎症反应和破坏性改变的主要因素阻断TNF的产生可使其他前炎症细胞因子，例如IL-1,IL-6,andIL-8的水平下降ChoyEHS,PanayiGS.NEnglJMed.2001;344:907916.FeldmannMetal.AnnRheumDis.2000;59(suppl1):i119i122.FeldmannMetal.AnnuRevImmunol.1996;14:397440.,-,36,AdaptedwithpermissionfromChoyEHS,PanayiGS.NEnglJMed.2001;344:907916.Copyright2001MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved.,细胞因子的抑制作用,炎性细胞因子,正常的相互作用,细胞因子的中和作用,阻断受体,抗炎症过程的激活,细胞因子受体,可溶性受体,单克隆抗体,单克隆抗体,受体拮抗剂,抗炎性细胞因子,抑制炎性细胞因子,无信号产生,无信号产生,炎症信号,-,37,RA治疗新战略,生物制剂治疗(1),1.T细胞为靶细胞(1)鼠抗CD4单抗(2)嵌合式(chimeric)抗CD4单抗(3)人化(humanized)抗CD4单抗,-,38,(4)人化属抗CD52单抗(5)抗CD5蓖麻子毒素(6)抗CD7单抗(7)针对活化T细胞标记a.白喉毒素IL2融合蛋白b.对IL2单抗c.T细胞受体多肽疫苗d.DR4、DR1疫苗e.MHC拮抗物,生物制剂治疗(2),-,39,生物制剂治疗(3),2.针对细胞因子(1)白介素I(IL1)受体拮抗剂(2)可溶性IL1受体(3)可溶性TNF受体融合蛋白(4)嵌合式抗TNF单抗(5)人化抗TNK单抗3.细胞因子(1)重组干扰素(INF)(2)重组IFN(3)重组IFN(4)重组IL10(5)重组IL4,-,40,生物制剂治疗(4),4.针对粘附分子(adhesionmolecules)鼠抗ICAM1(intercellularadhesionmolecule-1)5.针对炎性介质组织金属蛋白酶抑制物(TissueInhibitorofMetalloproteinase,TIMP)2巨球蛋白TIMP1TIMP2TIMP3TGF(transformingGrowthFactor)IL-11Retinoids(视黄醛：维生素A类似物)四环素，米诺四环素(minoecycline),-,41,RA治疗生物制剂存在的问题,1