2015年第三节　甾体激素

第三节甾体激素SteroidalHormones,一、甾体结构steroidhormonedrugs,甾,与环平面垂直的键称为直立键或a键与环平面夹角较小即平行的键称为平伏键或e键环平面以上的取代基称位取代，环平面以下的取代基称为位取代,键与键：表示构型a键和e键：表示与环平面夹角大小,结构,5a-系的构象式,5-系的构象式,反-反-反顺-反-反顺-反-顺,5a胆甾型5粪甾型,甾体激素-结构分类,甾体激素的生产,20世纪30年代，分离得到天然甾体激素处理过程：15000升尿20000个母猪卵巢500kg小牛肾上腺1946年，经30步合成路线，加工575kg胆汁酸，才可得到938mg可的松时价$1200万/kg,15mg雄甾酮,20mg黄体酮,20mg醛固酮,生产原料-薯蓣皂苷元,在5年的时间内，将孕酮的价格降低到原来的1%，从而使所有的病人都能用上它，这就是我的贡献。-杜塞尔.马克尔,40年代，杜塞尔.马克尔发明了用薯蓣皂苷元作为甾体激素类药物的原料，合成各种激素的工业方法，使甾体激素药物的普遍应用成为现实。,氢化可的松成本,1949年每克价值200多美元1951年每克10美元1955年每克3.5美元目前，每克￥4.5元归功于合成方法的改进,甾体药物的发展概况,1949年，肾上腺皮质激素及可的松能有效治疗类风湿关节炎，应用领域扩大。,1950s-1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制的划时代成就。,1980s，开发孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物出现。,特点：作用确切，激素类药物从未被市场淘汰过！,二、甾体雌激素类药物steroidhormonedrugs,促进雌性性器官的发育和维持；最早被发现的甾体激素；1923年从卵巢提取物中发现；属于A环芳香类甾体化合物。,雌二醇,性状(白色结晶)弱酸性(3位酚羟基)酯化反应(3,17位羟基)作用活性极强口服无效,雌二醇理化性质,天然雌激素,雌二醇(Estradiol),雌酮(Estrone),雌三醇（Estriol）,雌二醇雌酮雌三醇：活性比1:0.3:0.1A环芳香类甾体化合物,在酶的作用下三者互相可转化,StructuralAnalysis,EstraneisthebackboneofEstradiol;TheringAisanaromaticring,thereisnomethylatC-10position;HydroxylgroupatC-3(withslightacidity)andhydroxylgroupatC-17areinthesameplane,keepingtheirdistanceof0.855nm.,体内作用机理,体内合成,芳构化酶,EstradiolisproducedfromTestosterone(睾酮),whoseringAisaromatizedbyAromatase(芳香酶,akindofCytochrome-P450sComplexenzyme).,睾酮,天然雌激素的吸收和代谢,雌二醇的结构改造,雌二醇有极强的生物活性：10-810-10mol/L对靶器官即能表现出活性。在肝及胃肠道中迅速失活，口服无效。改造目的：使用方便、能够口服、能够长效。,炔基化口服,成醚、成酯长效,成酯长效,炔雌醇（乙炔雌二醇）口服有效，口服活性是Estradiol的1020倍。因17位引入乙炔基后，在肝脏中17羟基的硫酸酯化代谢受阻，并且在肠胃道中可抵御微生物的降解作用。,增加立体位阻,增加立体位阻再醚化,炔雌甲醚,炔雌醇-3-环戊醚,口服及注射长效雌激素醚化产物的脂溶性增大能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用,酯化,乙炔雌三醇的环戊醚(我国自行研制开发的)雌激素活性小于炔雌醚,尼尔雌醇nilestriol,作用,促进和维持女性生殖器官和副性征的发育。治疗更年期综合症、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌、放射病及骨质疏松症等。用作女性避孕药的配伍成分。,三、非甾体雌激素及抗雌激素,1.非甾体雌激素二苯乙烯类化合物,己烯雌酚,ConstructionfeaturesofDiethylstilbestrol,Trans-diethylstilbestroliseffective,thecis-configurationisineffective.Symmetricstructure.ItpresentscolorreactionwithFeCl3duetothetwophenolichydroxylgroups.,Trans,cis,雌激素结构活性的基本要求,8.7,7,2.抗雌激素,二苯乙烯和三苯乙烯在鼠体内具有弱的雌激素作用；三苯乙烯类，是以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物。,抗雌激素作用机制,在二苯乙烯类分子中的C-2位引入大体积的苯环，产生立体障碍。主要是在靶细胞中竞争性阻断雌激素与细胞浆受体的结合，形成生物活性较低的抗雌激素化合物-雌激素受体复合物。,(Z)-N,N-二甲基-2-4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基-乙胺,枸橼酸他莫昔芬,SARofTamoxifen,三、雄性激素和蛋白同化激素MaleHormonesandProteinAnabolicHormones,AnabolicHormones,Promoteproteinanabolism(合成代谢)andreduceitscatabolism(分解代谢).,Maleactivityisthemainside-effectofanabolichormones.MinorchangeofstructureofTestosterone(睾酮)cancausemaleactivitydecreaseandanabolicactivityincrease.,Forexample:De-methylonC-19;SubstitutiononringAFusedringsofringANoanabolichormoneswithoutmaleactivity.,CommonMaleHormonesandAnabolicHormones,1.雄性激素,睾酮Testosterone17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮睾酮为天然雄性激素，1935年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品。最早获得的天然雄性激素纯品。,TestosteronePropionate(丙酸睾酮),生物转化,活性比二氢睾酮：Testosterone：4雄烯二酮=150：100：10,结构改造,目的：使用方便和长效。戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物，可每周或每月使用一次。,甲睾酮是睾酮的17-甲基衍生物。（阻止17位羟基的氧化）口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏。常用的口服雄激素。副作用：肝脏的毒性。,睾酮甲基化,非那雄胺为4-氮杂甾类化合物，它是睾酮的类似物，可竞争性抑制5-还原酶，使血清双氢睾酮的浓度降低60-70%，前列腺中双氢睾酮的浓度降低85-90%，从而导致前列腺上皮细胞凋亡、腺体缩小。,非那雄胺,4-氧杂甾类化合物,临床上：雄激素源的脱发,基本骨架的改造,目的：雄性作用与蛋白同化作用分离,同化作用：3倍雄性作用：1/2,A环改变：雄性作用，同化作用,羟甲烯龙(康复龙),同化：30倍升高白细胞降血脂,A环改变：雄性作用，同化作用,司坦唑醇(康力龙),去除C19-CH3：雄性作用，同化作用,苯丙酸诺龙,诺乙雄龙(Norethandrolone),去除C19-CH3，C17位引入基团：可口服,比19-去甲基睾酮同化激素，雄性作用,四、孕激素,孕激素是由卵巢黄体分泌的甾体激素。天然孕激素是黄体酮及17-羟基黄体酮。,黄体酮17-羟基黄体酮,天然孕激素,孕甾-4-烯-3,20-酮,睾酮,用于先兆流产，习惯性流产，月经不调，子宫功能性失血等症。,黄体酮,代谢特点,从胃肠道吸收的黄体酮，在通过肠黏膜和肝脏时受到还原酶作用被破坏失活。,以油剂注射使用，并且需要在较短时间内重复注射。,R=H无活性R=CH3CO有一定的口服活性R=C5H11CO己酸孕酮，长效,17a-位引入取代基：长效,引入17a-OH，再成酯：长效引入6a-CH3：强效，稳定可口服,醋酸甲孕酮(安宫黄体酮),引入6，同时引入6-CH3或6-Cl：强效，可口服,黄体酮的75倍(口服)黄体酮的50倍(注射),醋酸甲地孕酮,引入6，同时引入6-CH3或6-Cl：强效，可口服,醋酸氯地孕酮,炔孕酮(妊娠素),黄体酮的1/2倍(注射)黄体酮的15倍(口服)10%的雄性活性,1937年,五、甾体避孕药SterodialContraceptive,睾酮的乙炔化物,炔诺酮Norethisterone,去19-CH3活性上升,妊娠素的5倍,没有经典的孕甾基本结构19去甲基的雄甾烷雌甾烷,异炔诺酮(Norethynodrel),与炔雌甲醚（雌激素）的复方是人类生育史上第一个口服避孕药。,左炔诺孕酮：C13上乙基为-构型,D-(-)-17a-乙炔基-17b-羟基-18-甲基-雌甾-4-烯-3-酮,18-CH3活性上升,活性是炔诺酮的510倍,左炔诺孕酮-紧急避孕药,炔孕酮，17位引入乙炔基，意外发现雄激素活性减弱，显示出孕激素活性，并且口服有效。,睾酮,炔诺酮，C-19去甲基，孕激素活性增强，雄性激素活性下降，在治疗剂量作用下很少显示出男性化副作用。,左炔诺孕酮，C-18引入甲基，孕激素活性增强。,63,Mifepristone（米非司酮）,六、孕激素拮抗剂（Anti-progestogen）,64,Hormone,itsexcitomotorandantagonist(激素、激动剂和拮抗剂),pregnancy(hormoneantagonist),estrogen(hormoneantagonist),Hormones,synthesizedexcitomotor,Hormoneantagonist,Structurefeature,ComparewithNorethisterone(炔诺酮):C-9ene11-4-(dimethylamino)-phenyl17propyne,七、肾上腺皮质激素,1Mineralcorticoids（盐皮质激素）2Glucocorticoids（糖皮质激素）,Classificationofadrenocorticoids,1Mineralcorticoids（盐皮质激素）：OxygenatomsdonotexistatC-11andC-17atthesametime.Aldosterone(醛甾酮),Corticosterone(皮质酮)2Glucocorticoids（糖皮质激素）：OxygenatomsdoexistatC-11andC-17atthesametime.Hydrocortisone(氢化可的松),Cortisone(可的松),天然肾上腺皮质激素的结构特点,以孕甾烷为基本母核3,20-二酮、21-羟基11-位含有羟基或羰基4,5-位有双键17位可有-羟基,氢化可的松,按生理作用分类,糖皮质激素盐皮质激素,同时具有17-羟基和11-氧代（羟基或氧代）为糖皮质激素,不同时具有17-羟基和11-氧代（羟基或氧代）为盐皮质激素,Mineralocorticoids(盐皮质激素),Mineralocorticoidscanregulatewaterandsaltmetabolismandkeeptheelectrolytebalanceinvivo,butitisntusedinclinicwidely.,Glucocorticoids(糖皮质激素),MostofcorticoidsareGlucocorticoids.Glucocorticoidsareimportantdrugs.Theyhavedirectrelationshipwithmetabolismofsugar,fat,proteinandbodygrowth.,结构修饰,目的集中在如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用。几十年来，在甾环上引入过各种基团。找到了活性强、副作用小的、令人相当满意的药物。氢化可的松是皮质激素类药物的基本活性结构，结构改变常以它为先导化合物。,氢化可的松Hydrocortisone11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮黄体酮（Progesterone）的11，17及21位的三羟基取代物11-酮：可的松体内胆固醇经17-羟基黄体酮在酶促下生物合成。,17-羟基黄体酮,氢化可的松,可的松,氢化可的松的体内代谢,74,HowtomodifytheGlucocorticoids?ModificationatC-21.ModificationatC-1.,氢化可的松,可的松,1,21,21,1,75,ModificationatC-21,OnlyC-21hydroxylcanbeesterified,otherhydroxylcantbeesterifiedeasilybecauseofsterichindrance.C-11HydroxylgroupisblockedbyC-10andC-18methylgroup.C-17hydroxylgroupisblockedbysidechain.,Sterichindrance,Esterifyeasily,Esterifyhardly,HydrocortisoneC-21esterifiedanalogues,ModificationatC1,Hydroprednisoneacetate(醋酸泼尼松龙)canbepreparedbydehydrogenationatC1-C2tointroducedoublebondintheringAfromHydrocortisoneacetate.Itsanti-inflammationactivityis4timesoftheleadingcompoundwhileitssodiumretention(钠潴留)activityisnotchanged.,DexamethasoneAcetate(醋酸地塞米松),氢化可的松,氢化泼尼松,Structurefeature,Allsubstituentsonthepregnane(孕甾烷)backbone.,Mostimportant!,糖皮质激素的构效关系,6位引入甲基能增加皮质激素活性，引入-F增加糖皮质激素的活性,C1,C2位引入双键能增加糖皮质激素活性，不增加盐皮质激素活性,O转变为-OH时才具有活性,-OH，-CH3或-CH3时，增加糖皮质激素活性，降低盐皮质激素活性,引入-F，既增加糖皮质激素活性，又增加盐皮质激素活性,ModificationatC-9position,9-Fluorinhydrocortisoneisthefirstfamouscorticalhormone,whichwasalsodiscoveredbychance.Itsanti-inflammationactivitywas10timesstrongerthancortisol.,ModificationatC-16position,IntroducingfluorinatC-9withothergroupsatC-16atsametimewilldecreaseeffectofwaterandsodiumretention.16-MethylHydrocortisoneincreasetheactivityandstability.,ModificationatC-6position,IntroducingfluorinatC-6canpreventitfromoxidation.Itcanonlybeusedintheformofexternalpreparationasanti-anap