郎格罕细胞组织细胞增生症

郎格罕细胞组织细胞增生症（LCH)原称组织细胞增生症X，是一组原因未明的组织细胞增殖性疾患。传统分为三种临床类型，即莱特勒西韦综合征，（Litterer-Siwe病，简称L-S病），汉-薛-柯综合征，（Hand-Schuller-Christian病，简称H-S-C病）及骨嗜酸肉芽肿（eosinphilic granuloma of bone ,EGB）。病因未明，近年来研究发现多与体内免疫调节紊乱有关。 一、临床表现 本症起病情况不一，症状表现多样，轻者为孤立的无痛性骨病变，重者为广泛的脏器浸润伴发热和体重减轻。 （1）皮疹 皮肤病变常为变诊的首要症状，皮疹呈各种开头婴儿急性患者，皮疹主要分布于躯干和头皮发际、耳后，开始为斑丘疹，很快发生渗出（类似于湿疹可脂溢性皮炎），可伴有出血，而后结痂、脱悄，最后留有色素白斑，白斑长时不易消散。各期皮疹可同时存在或一批消退一批又起，在出疹时常有发热。慢性者皮疹可散见于身体各处，初为淡经色斑丘疹或疣状结节，消退时中央下陷变平，有的呈暗棕色，极似结痂水痘，最后局部皮肤变薄稍凹下，略具光泽或少许脱屑。皮疹既可与其他器管损害同时出现，也可作为唯一的受累表现存在，常见于1岁以内的男婴。 （2）骨病变 骨病变几乎见于所有的LCH患者，单个的骨病变较多发性骨病变为多，主要表现为溶骨性损害。以头颅骨病变最多见，下肢骨、肋骨、骨盆和脊柱次之，颌骨病变亦相当多见。在X线平片上多表现为边缘不规则的骨溶解，颅骨破坏从虫蚀样改变直至巨大缺损或呈穿凿样改变，形状不规则、呈圆形或椭圆形缺损，边缘锯齿状。初发或进展病灶边界模糊，且常见颅压增高，骨缝裂开或交通性脑积水，可伴有头痛。但于恢复期，骨质在于边缘逐渐清晰，出现硬化带，骨质密度不均，骨缺损逐渐变小，最后完全修复不留痕迹。其他扁骨的X线改变：可见肋骨肿胀、变粗、骨质稀巯或囊状改变，而后骨质吸收、萎缩、变细。椎体破坏可变成扁平椎，但椎间隙不变窄，很少发生角度畸形。椎弓破坏者易发生脊神经压迫，少数有椎旁软组织肿胀。颌骨病变可表现为牙槽突型和颌骨体形两种。 （3）淋巴结 LCH的淋巴结病变可表现为三种形式。单纯的淋巴结病变，即称为淋巴结原发性嗜酸细胞肉芽肿；为局限性或局灶性LCH的伴随病变，常牵涉到溶骨性损害或皮肤病变；作为全身弥散性LCH的一部分。常累及颈部或腹股沟部位的孤立淋巴结，多数患者无发热，少数仅有肿大淋巴结部位疼痛。单纯淋巴结受累，预后多良好。 （4）耳和乳突 LCH的外耳炎症常为耳道软组织或骨组织郎格罕细胞增殖和浸润的结果。有时很难与弥漫性细菌性耳部感染相区别。主要症状有外耳道溢脓，耳后肿胀和传导性耳聋，CT检查可显示骨与软组织二者病变。乳突病变可包扩乳突炎，慢性耳炎，胆脂瘤形成和听力丧失。 （5）骨髓 正常情况下骨髓内一般没有LC，甚至侵犯多部位的LCH也难看到骨髓内有LC，而LC一旦侵犯骨髓，病人可出现贫血、白细胞减低和血小板减低，但骨髓功能异常的程度与骨髓内LC浸润的数量不成正比。仅凭骨髓内出现LC，不足以做为LCH的诊断依据。 （6）胸腺 胸腺是LCH常常累及的器官之一。 （7）肺 LCH的肺部病变可做为全身病变的一部分，也可能单独存在，即所谓原发性肺LCH。任何年龄都可出现肺部病变，但儿童期多见于婴儿，表现为轻重不等的呼吸困难，缺氧和肺的顺应性变化。重者可出现气胸、皮下气肿，极易发生呼吸衰竭而死亡。肺功能检查常表现限制性损害。 （8）肝脏 全身弥散性LCH常常侵犯肝脏，肝脏受累部位多在肝脏三角区，受累的程度可从轻度的胆洒淤积到肝门严重的组织浸润，出现肝细胞损伤和胆管受累，表现肝功能异常、黄疸、低蛋白血症、腹水和凝血酶原时间延长等，进而可发展为硬化性胆管炎、肝纤维化和肝功能衰竭。 （9）脾脏 弥散性LCH常有脾肘肿大，伴有外周血一系或多系血细胞减少，其原因可能为脾脏的容积扩大，造成血小板和粒细胞的阻滞而并非破坏增多，受阴滞的血细胞与外周血细胞仍可达到动态平衡，故出血症状并非常见。 （10）胃肠道病变常见于全身弥散性LCH，症状多与受侵的部位有关，以小肠和回肠最常受累，表现呕吐、腹泻和吸收不良，长时间可造成小儿生长停滞。（11）中枢神经系统 LCH有中枢神经系统受累并非少见，最常见的受累部位是丘脑-垂体后叶区。弥散性LCH可有脑实质性病变。大多数患者的神经症状出现在其他部位LCH的若干年后，常见有共济失调，构音障碍，眼球震颤，反射亢进，轮替运动障碍，吞咽困难，视物模糊等。由丘脑和/或垂体娄肉芽肿引起的尿崩症可先于脑症状或与脑症状同时或其后发生，也可为CNS唯一的表现。 二、诊断方法是以临床、X线和病理检查结果为主依据，即经普通病理检查发现病灶内有组织细胞浸润即可确诊。此症确诊的关键在于病理检查发现郎格罕细胞的组织浸润。因此应尽可能作活组织检查。三、辅助检查 （1）血象 全身弥散型LCH常有中度到重度以上的贫血、网织红细胞和白细胞可轻度升高，血小板减低，少数病例可有白细胞减低。 （2）骨髓检查 LCH患者大多数骨髓增生正常，少数可呈增生活跃或减低。少数LCH有骨髓的侵犯，表现贫血和血小板减低，故此项检查仅在发现有外周血象异常时再做。 （3）血沉 部分病例可见血沉增快。 （4）肝肾功能 部分病例有肝功能异常并提示预后不良。内容包括SGOT、SGPT、碱性磷酸酶和胆红素增高、血浆蛋白减低、凝血酶原时间延长、纤维蛋白原含量和部分凝血活酶生成试验减低等。肾功能包括尿渗透压，有尿崩症者应测尿比重和做限水试验。 （5）X线检查 肺部X线检查多为肺纹理呈网状或网点状阴影，颗粒边缘模糊，不按气管分支排列。有的肺野呈毛玻璃状，但多数病例肺透光度增加，常见小囊状气肿，重者呈峰窝肺样。可伴间质气肿、纵隔气肿、皮下气肿或气胸，不少患者可合并肺炎，此时更易发生肺囊性改变，肺炎消退后，囊性变可消失，但网粒状改变更为明显，久病者可出现肺纤维化。骨骼X线改变见前述。 （6）血气分析 如出现明显的低氧血症提示有肺功能受损。 （7）肺功能检查 肺部病变严重者可出现不同程度的肺功能不全，多提示预后不良。 （8）免疫学检查 鉴于此症常牵涉到免疫调节功能紊乱，如表现T淋巴细胞亚群数量异常和T辅助与T抑制细胞的比率失常，故有条件单位应进行T亚群的表型分析，淋巴母细胞转换试验和血清免疫球蛋白定量等。 （9）有新出现的皮疹者应做皮疹压片，如能做皮疹部位的皮肤活检则更为可靠；有淋巴结肿大者，可做淋巴结活检，有骨质破坏者，可做肿物刮除，同时将刮除物送病理，或在骨质破坏处用粗针作穿刺抽液，涂片送检。 （10）免疫组织化学染色 如前所述，近年发现郎格罕细胞具有CDla的免疫表型，以抗CDla单抗作免疫组化染色呈特异性阳性反应。此外对以下四种酶也可呈阳性反应，即S-100神经蛋白、-D-甘露糖酶、ATP酶和花生凝集素。 四、治疗近年来由于化疗的进步使本症的预后大为改观。具体的治疗对策取决于疾病的分级，局灶性抑或全身多系统疾病、有无主要受累器官的功能障碍和年龄因素等。 1.骨和皮肤病变的治疗 LCH表现为局部骨损害者多为良性，活检同时将病灶刮除可达治疗目的，部分患者也可经经数月至数年自愈。骨愈合的过程为10周左右，从骨小梁消失处出现新骨小梁，13周左右出现硬化性改变，24周左右缺损的边缘消失，3640周可能完全愈合，约半数病人骨完全愈合的时间需一年以上。近期报道，病灶内注射皮质激素作为局部治疗形式或全身辅助治疗已收到良好效果。根据病灶的大小和病人年龄，注射甲基强的松龙的剂量可从75150mg不等。2.全身疾病的治疗 对全身弥散性LCH患者，虽有报道不经化疗而自愈但仍应优先考虑全身化。如单用长春碱（VCR）、长春花碱（VBL）和环磷酰胺（CTX）的治疗效果，即VCR1.52mg/(m2W），VBL56.5mg/(m2W）,CTX 2.55mg/(kgd)，有效率分别为50%、55%、65%。如用VCR+强的松（Pred）4060mg/(m2d）和6巯基嘌呤（6MP）+Pred或用瘤可宁加Pred，则缓解率为45%65%。郎格罕细胞（Langerhans cells），也译作郎格汉斯细胞、朗罕氏细胞、郎格罕氏细胞、兰格罕细胞等）是一种不成熟的树突状细胞， 胞浆中包含大量柱状或球拍状的，被称作伯贝克颗粒（Birbeck granules）的颗粒。 当一块皮肤的感染时, 本地郎格罕细胞将识别、捕捉和处理微生物抗原，然后迁移到引流淋巴结的皮质的T细胞区域，并成熟成为专职性抗原提呈细胞（APC）。通常, 在组织中的树突状细胞（如郎格罕细胞）具有捕捉和处理抗原的活性。但当树突状细胞到达次级淋巴组织，他们失去这些特性，同时获得活化naive(成熟且未分化)T细胞的能力。 在罕见疾病郎格罕细胞组织细胞增生症（LCH）中, 由于生产出了过多的这种细胞，可以导致皮肤，骨骼和其他器官的损伤。 郎格罕细胞是来自带有“Gr-1”（也称作“Ly-6c/G”）标志的真核细胞的细胞分化，这种分化需要巨噬细胞集落刺激因子（CSF-1）的刺激（PMID 16444257）。在胚胎期的骨髓中产生，后迁移到皮肤内，分布在棘细胞下层。 包皮的内表面, 特别是下部, 包含些带有人类免疫缺陷病毒受体的郎格罕细胞; 这些细胞很可能是病毒侵入的主要点。郎格罕细胞（Langerhans cell, LC）是起源于骨髓和脾脏的一种树枝状细胞。LC主要存在于表皮和毛囊上皮内，通常位于表皮基底层上方。但真皮内，口腔、扁桃体、咽部、食管和阴道的粘膜中以及淋巴结、脾脏和胸腺等部位也可见LC。表皮内LC可以游走、穿越其基底膜。皮肤移植时，移植物中大部分原有的LC可迅速被宿主LC所替换，只有一小部分LC能存在很久。LC在超微结构上的特征性表现为Birbeck颗粒，亦称郎格罕颗粒。其断面呈网球拍状。LC内无张力细丝及黑色素小体。LC也无桥粒，其树枝状突起与黑素细胞、神经及其它LC也未见直接的联接。LC在体表的分布密度因部位、性别与年龄而有一定差异。正常成人中，面颈最多，躯干、四肢及头顶为次，骶尾及掌跖较少。口腔粘膜的LC也较少。根据LC的表面标记可识别LC，并进一步研究其功能特性。人LC的主要表面标记有FC-IgG受体、LKT6（Leu6,DAKo -6）抗原，S-100蛋白、M241抗原、T200抗原、Hle-1抗原、ATP酶、Vimentin、非特异性酯酶、Leu3(OKT4)抗原（微弱）。上述许多表面标记除LC有外，还可见于其它一些组织和细胞中。但人LC是正常皮肤内唯一能与OKT6结合的细胞，这为皮肤LC的研究提供了一个独特的标记。由上述表记可看出，LC的表面标记与巨噬细胞颇为相似。此外小鼠也是研究LC的一种常用实验动物，其LC的许多表面标记与人LC相似。现今认为，皮肤是一个具有独特免疫功能的器官，与机体免疫系统密切相关。而LC有多种免疫功能。除上述与免疫相关的一些表面标记外，LC能摄取，提呈抗原，具有同种异基因刺激作用，还可分泌白介素1等细胞因子。LC在接触性变态反应和移植排斥过程中均起重要作用。免疫细胞化学技术在与LC相关研究中的应用。一、研究LC自身的表面标记应用免疫细胞化学技术进一步研究LC表面受体或表面分子，以加深对LC功能特性的认识。通过单克隆体免疫细胞化学及RT-PCR(reverse transcriptase ploymerase chain reaction ) 技术证实，新鲜分离的人LC能显示2种FcRII：一种是膜相关型，可用单抗CD12检出；另一种为可溶性分泌型，可用RT-PCR证实。近年还报告，在异位性皮炎皮损中LC能显示高亲和力IgE受体（FcRI）。人LC还能表达1整合素（1integrin），后者能介导与板层素和纤维粘连蛋白的粘附。培养的LC还可表达白细胞功能相关抗原3型（leukocyte functio associated antigen 3 ,LFA -3）和细胞间粘连分子-1型（intercellular adhesion molecule 1 ），而新鲜分离的LC则不能显示。抗CD1单抗（如OKT6、Leu6）是显示LC最常用的。目前已知CD1可分为CD1a、CD1b、CD1c 三种，正常表皮LC为CD1a(+)。在异性皮炎及蕈样肉芽肿的LC可异常显示CD1b及CD3b。组织细胞增生症X的LC尚可同时显示CD11b。二、研究皮肤病中LC数量、密度及结构的改变应用免疫酶和免疫电镜等技术检查LC数量、密度以及结构的变化，可探讨LC与皮肤病的关系以及外界因素对皮肤LC的影响。包括：1观察外界因素对LC的影响观察化学因素（如氮芥）、紫外线、X线及冷冻等因素对LC密度和结构的影响。2观察疾病情况下LC的数量和密度变化如蕈样肉芽肿、扁平苔藓、玫瑰糠疹、硬化萎缩性苔藓、疣状皮结核、白癜风和斑秃等皮肤病