药科大生物药剂学第六章-药物排泄PPT课件

-,1,第六章药物排泄,郑春丽,2,-,概述药物的肾排泄药物的胆汁排泄药物的其它途径排泄,主要内容,3,-,学习目标与基本要求,掌握药物排泄的定义与意义掌握药物经肾排泄的过程与机理；掌握肾清除率的概念和意义掌握的肾排泄的主要器官及肾脏的机构与机理熟悉药物的胆汁排泄和肠肝循环了解药物其它途径排泄的意义和作用,4,-,Whathappenstoadrugafteritsadministration?(“fateofadrug”),AbsorptionDistributionMetabolismExcretion,Metabolism+Excretion=Elimination,5,-,第一节概述,定义：体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。Excretionisatransportprocedurewhichtheprototypedrug(orparentdrug)orothermetabolicproductsareexcretedthroughexcretionorganorsecretionorgan.,Principalorgans：Kidney，biliarysystem,lungs,intestines,lactealgland,salivaryglands,sweatglands,6,-,第一节概述,意义：与药效、药效维持时间及毒副作用密切相关drugbodyout-of-body,7,-,第二节药物的肾排泄,肾脏是最主要的排泄器官ThemajororganfortheexcretionofdrugsistheKIDNEY.肾脏的结构,8,-,第一节药物的肾排泄,肾的基本功能单位是肾单位(100-150万个）。Thefunctionalunitofthekidneyisthenephron.,9,-,肾单位功能,肾小球滤过（glomerularfiltration）肾小管分泌（tubularsecretion）肾小管重吸收(tubularre-absorption),10,-,肾单位功能,尿1ml/min,肾小球滤过率(GFR)125ml/min,酸性碱性,99%的H20和脂溶性药物,血浆流量650ml/min,滤过主动分泌重吸收,11,-,一、肾小球滤过,肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大（7-10nm），故除血球和蛋白质外的一般物质均可滤过。Intheglomerularallmoleculesoflowmolecularweightarefilteredoutoftheblood.Mostdrugsarereadilyfilteredfromthebloodunlesstheyaretightlyboundtolargemoleculessuchasplasmaproteinorhavebeenincorporatedintoredbloodcells.与蛋白结合的药物不能滤过!,12,-,13,-,一、肾小球滤过,肾小球滤过率（theglomerularfiltrationrate，GFR）定义：每分钟肾小球滤过血浆的体积数。表示肾小球滤过作用的大小测定方法：间接测定菊粉(inulin)Inulinisreadilyfilteredintheglomerular,andisnotsubjecttotubularsecretionorre-absorption.ThusinulinclearanceisequaltotheGFR.,14,-,肾小球滤过率,GFR有性别和种族差异正常成年男子：125ml/min疾病造成肾功能不全时，GFRGFR用于推测各种物质在肾单位中的变化肾清除率=GFR只有肾小球滤过；肾清除率GFR有一部分由肾小管分泌；,15,-,二、肾小管重吸收,定义：溶解于血浆中的机体必需成分及药物经肾小球滤过后在肾小管中被重吸收进入血液的现象。Drugswhicharepresentintheglomerularfiltratecanbereabsorbedinthetubules.机体必须成分和药物重吸收情况肾小管重吸收有一定的限度！葡萄糖,16,-,重吸收机制,主动重吸收（activereabsorption)：内源性物质（维生素、电解质、糖及氨基酸）被动重吸收(passivereabsorption)：水和外源性物质（药物）,17,-,影响药物重吸收的因素,药物的脂溶性（drugliposolubility）尿液的pH和药物的pKa（urinepHanddrugpKa）尿量（urinevolume）,18,-,（一）药物的脂溶性,脂溶性大有利于药物重吸收Themembraneisreadilypermeabletolipidssofilteredlipidsolublesubstancesareextensivelyreabsorbed.,highlipid-soluble,lowerpolar,unionizeddrugeasytoreabsorbhighwatersoluble,highpolar,ionizeddruguneasytoreabsorb大多数药物代谢后，水溶性，重吸收，有利于清除,19,-,（二）尿液的pH和药物的pKa,尿液pH近曲小管中液体的pH值和血浆中的pH值相同（7.4)远曲小管中液体的pH值与相同（4.58.0)远曲小管尿液和血液之间有一个大的pH梯度pH分配理论（Henderson-Hasselbalch公式）acidicurinealkalinedrugseliminatedaciddrugsreabsorbedalkalineurineaciddrugseliminatedalkalinedrugsreabsorbed,20,-,21,-,（三）尿量,药物重吸收速率方程：K:一级排泄速度常数U:肾小管内药物浓度du/dt:药物重吸收速率尿量，U,du/dt,重吸收量；尿量，U,du/dt,重吸收量；,22,-,（三）尿量,临床应用强迫利尿：通过增加液体摄入或合并应用甘露醇等利尿剂，以增加尿量而促进某些药物排泄。目的：某些因药物过量而中毒的患者解毒前提：药物的主要排泄途径是肾排泄强迫利尿同时控制尿液pH对于弱酸或弱碱性药物而言,23,-,三、肾小管分泌,肾小管分泌：药物从血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一侧流出。特征：requiresacarrierandasupplyofenergytransportsfromlowconcentrationtohighconcentrationexistscompetitiveinhibitionexistssaturationphenomenontherateofplasmaproteinbindingdonteffectstherateofdrugsecretion.,24,-,三、肾小管分泌,分泌机制有机酸阳离子转运系统（磺胺类、马尿酸类等）存在竞争性抑制,丙磺舒对大多数有机酸是抑制剂。有机碱阴离子转运系统（吗啡等）P-糖蛋白(若丹明、地高辛等）肾小管上皮细胞上的P糖蛋白将药物从基底膜转运到顶侧膜，这种药泵机制促进药物向小管液中转运，药物的排泄,25,-,四、肾清除率（renalclearance,Clr),定义：在单位时间内，肾将血浆中所含某物质完全清除的血浆体积数Clr（ml/min).公式：,肾小管再吸收,肾小管分泌,肾小球滤过,尿排泄,26,-,四、肾清除率（renalclearance,Clr),推测药物的排泄机制thedrugfilteredbutnotsecretedorreabsorbed,Clr=120ml/minIfClr120ml/mintubularsecretionmustbecontributingtotheeliminationprocess,27,-,血液透析（Hemodialysis）,血液透析又称“人工肾”治疗，用于肾功能衰竭时从病人血液中人为地将废物透析出来，是肾衰病人进行药物排泄的重要途径。Hemodialysisorartificialkidneytherapyisusedinrenalfailuretoremovetoxicwastematerialnormallyremovedbythekidneys,fromthepatientsblood.,28,-,血液透析（Hemodialysis）,29,-,血液透析（Hemodialysis）,该技术对于符合下列条件的药物具有重要意义：1)goodwatersolubility;2)nottightlyboundtoplasmaprotein;3)smaller(500)molecularweight;4)asmallapparentvolumeofdistribution.,30,-,第三节药物的胆汁排泄,肾外排泄定义：药物除从肾脏排泄外，也可从肾以外途径排泄，这些排泄统称为肾外排泄（Extrarenalexcretion）包括胆汁、消化道、乳腺、汗腺及肺排泄等。胆汁排泄（BiliaryExcretion）是肾外排泄中最主要的一种途径。维生素A、D、E、B12、性激素、甲状腺素及其代谢物，某些药物及食品附加剂肠肝循环使得胆汁排泄重要！,31,-,第三节药物的胆汁排泄,胆汁排放途径:,肝细胞分泌胆汁毛细胆管小叶间胆管左右胆管肝总管胆总管肝胰壶腹十二指肠乳头十二指肠肠腔胆囊管胰管胆囊,32,-,胆汁排泄的机制,被动转运（passivetransport）mannitol,sucrose,inulin主动转运（activetransport)penicillins，cardiacglycoside特点：存在饱和现象；能逆浓度梯度转运；属于同一转运系统的药物，相互间存在竞争性抑制受代谢抑制剂的抑制,33,-,肠肝循环（enterohepaticcycle）,定义：胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中被重新吸收返回肝门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。,Numerousdrugsundergoeliminationviathebileintheunchangedorconjugatedform.DrugseliminatedinthebileareavailableforabsorptionintheGItract.,如胆汁排泄量多,药物体内停留时间明显延长,34,-,肠肝循环（enterohepaticcycle）,典型药物:己烯雌酚、洋地黄毒苷、氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素、吲哚美辛、螺内酯等。,35,-,肠肝循环（enterohepaticcycle）,双峰现象(doublehumpphenomenon)：因肠肝循环可出现第二个血浓高峰或尿排泄高峰。,36,-,肠肝循环（enterohepaticcycle）,胆汁引流法目的：了解药物经肠肝循环被重吸收的大致量。方法：A狗按10mg/kg静脉投予14C-吲哚美辛，然后将其胆汁直接引流入B狗的十二指肠内，结果在引流8h后，B狗的胆汁中检出相当于投予A狗总量56%的放射活性，其血液中也存在明显的放射活性，故可认为吲哚美辛有相当于投予剂量一半左右的药量可通过肠肝循环被重吸收。,37,-,影响胆汁排泄的因素,PhysiologicalFactors(bileyields,age,sex)PhysicochemicalFactorsofdrugmolecularweightMw300，excretedfromthebilechemcialconstitutionandpolaritycertainpolaritythreeformsofeliminationparentdrugglycuronicacidconjugate(Mw176)glutathionconjugate(Mw300),38,-,第三节药物的其他排泄途径,一、药物从乳汁排泄药物转运的影响因素药物的浓度梯度药物的脂溶性血浆与乳汁的pH药物分子量大小,药物,母体血液,乳汁,婴儿,39,