（医学PPT课件）乙肝抗病毒

慢性乙型肝炎抗病毒治疗,1,背景,持续、活跃的乙型肝炎病毒(HBV)复制是慢性乙型肝炎(CHB)疾病进展的最重要因素。只有长期抑制HBV复制，才有可能防止疾病进展。HBV在复制过程中，在肝细胞核内形成共价闭合环状DNA(cccDNA)并可持续存在。核苷(酸)类药物(NAs)主要抑制HBV复制的逆转录环节，对cccDNA无直接抑制或清除作用。IFN是否应用于代偿期肝硬化的抗病毒治疗目前尚有争议，对失代偿期肝硬化患者IFN是禁忌证应寻求其他替代治疗。,2,CHB患者存在特异性免疫功能障碍，而NAs无直接的免疫调节作用。现有NAs抗病毒治疗很难彻底清除HBV，仅部分HBVe抗原(HBeAg)阳性并伴有明显丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高的患者可实现HBeAg血清学转换，甚至HBV表面抗原(HBsAg)消失或HBsAg血清学转换。大部分CHB患者，尤其是HBeAg阴性CHB和肝硬化患者，需要长期抗病毒治疗。临床实践表明，即使按照国内外现行CHB管理指南或共识建议的标准停药，复发率仍较高。,3,ModifiedfromWeinbaumCM,etal.MMWRRecommRep.2008;57(RR-8):1-20.,HBsAgPrevalenceintheWorld,HBsAgPrevalence,8%(high),2%to7%(intermediate),4040-疾病进展证据有抗病毒肝活检肝活检,抗病毒治疗的一般适应证,对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗,12,HBeAg持续阳性40岁者预后差,ChenY.Hepatology2010;51:435,13,EASL指南：治疗指征,对HBeAg阳性和阴性慢性乙肝的治疗指征一般相同，主要基于以下3点综合考虑：,1.血清HBVDNA水平2000IU/ml2.血清ALT水平高于ULN,3.肝活检(一旦确证，或用非创伤性指标)评价肝病严重度,为中度或重度坏死炎症和/或用标准计分系统显示为中度纤维化,符合1、3，甚至ALT正常，也可开始治疗(A1),可考虑年龄、健康状况、HCC家庭史或肝硬化和肝外表现,14,EASL指南：有明显活动性慢性乙肝患者,HBeAg阳性和阴性患者，ALT2XULN，血清HBVDNA20,000IU/ml，甚至无肝活检，也可开始治疗(B1),肝活检可提供更有用信息，但不会改变治疗决定,非创伤性方法评价肝纤维化程度，最重要是可排除,肝硬化，这对无肝活检而开始治疗的患者十分有用,15,NUCs可分为三类:L2核苷类(拉米夫定LAM、替比夫定LdT和恩曲他滨)、脱氧鸟苷类似物(恩替卡韦ETV)以及无环核苷磷酸盐化合物(阿德福韦酯ADV和替诺福韦酯TDF)。我国已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定用于CHB治疗。在美国及欧洲除上述4种药物外,替诺福韦酯也已被批准用于CHB治疗。干扰素可分为普通IFN及Peg2IFN,我国均已批准用于CHB的治疗。,核苷（酸）类药物和IFN,16,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素-2b,19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素-2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,USFDASFDA,替诺福韦,17,Nas与-治疗CHB的优缺点比较,18,ADV的肾脏毒性需要关注代偿期患者连续应用年后肾脏毒性的发生率为，等待肝移植和移植后患者的发生率更高，每个月监测血清肌酐和血磷水平是必要的，需要时可更频繁。ETV总体耐受性良好且耐药发生率较低，动物研究中曾有肺部良性肿瘤的报道，但未在人体研究及应用中证实有报道治疗基线评分的相关肝硬化患者中出现乳酸酸中毒其风险。LAM的安全性总体较好，但耐药发生率相对较高,曾有报道出现横纹肌溶解。,19,LdT引起肌病包括横纹肌溶解中枢及外周神经系统的安全问题和相对较高的耐药发生率是临床应用的顾虑。TDF最常见的不良反应主要是胃肠道反应也有报道引起低磷血症及骨代谢异常，此外在感染患者中已有肾毒性的报道因此应定期监测肾功能。核苷酸类似物的线粒体毒性可产生全身系统性病变包括肌病、肾毒性、神经病变、胰腺炎、脂肪肝、巨红细胞症、高乳酸血症、乳酸酸中毒等因此应定期严密监测、肾功能、血磷、淀粉酶等指标，一旦出现肌病肾毒性骨质疏松神经病变胰腺炎等严重不良反应建议及时更换其他核苷酸类似物治疗。,20,耐药管理,耐药是制约核苷酸类似物长期抗病毒治疗的重要问题。一旦耐药发生，不仅使已取得的治疗获益丧失，还有导致肝脏病变急剧恶化疾病加速进展为肝衰竭增加肝移植发生的风险使死亡风险增加。三个概念病毒学突破：在未更改治疗方案的情况下，获得部分或完全病毒学应答的患者，其水平较治疗中最低点上升，并在间隔个月以上的第次检测证实。生化学突破：在未更改治疗方案的情况下，基线，且在治疗中已降至正常的患者，升至高于。病毒学反弹：在未更改治疗方案的情况下，获得部分或完全病毒学应答的患者，其载量超过治疗前水平。,21,病毒学突破是耐药最早的临床表现。发生病毒学突破后，以上的患者可出现生物化学突破。如不及时挽救治疗，可发生病毒学反弹和肝炎发作，也可能出现肝脏功能失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡。依从性差和或病毒耐药是治疗时出现病毒学突破的主要因素。在病毒学突破前已可检测到基因型耐药和表型耐药。不是所有病毒学突破均由抗病毒耐药突变引起，必须进行确证。,22,目前我国尚缺乏规范、标准、统一的基因型耐药检测方法，不同的引物、不同的测序公司、不同的试剂盒，结果可能不同。因此，基因型耐药检测必须标准化、规范化，并用统一方法检测，根据患者的用药情况进行针对性的基因型耐药检测。只有用实时定量才有可能进行基因型耐药检测。常用检测方法：产物直接测序法产物克隆测序法限制性片段长度多态性技术线性探针反向杂交法。此外，还有基因芯片技术、限制性片段质谱多态性分析、焦磷酸测序法和深度测序法等。,23,耐药预防和治疗策略,24,24,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则),25,26,仔细了解患者既往治疗史初始选用强效和高耐药基因屏障药物如、的单药长期治疗，加强患者对疾病的认识和依从性教育，避免低耐药基因屏障药物的单药序贯治。亚太地区美国及欧洲肝病学会的指南均推荐高效低耐药的和作为治疗相关肝硬化患者的首选或优先考虑药物，中国指南也指出对相关肝硬化患者只要条件允许尽可能选择高效低耐药药物治疗。考虑到肝硬化患者长期治疗的需要因此本共识推荐在条件许可的条件下建议首选或优先选用强效和低耐药的药物如、的单药长期治疗。,初始治疗选择和初始联合用药,27,药物选择初治患者可以用IFN(IB)或PegIFN(IA)，也可用ETV(IA)，TDF(IA)，ADV(IB)，Ldt(IB)或LAM(IB)。也可使用胸腺肽-(IB)。推荐ETV和TDF为首选核苷（酸）类药物。,APASL指南推荐意见,28,两种核苷酸类抗病毒药物初始联合是否获益更多研究结论不一，目前尚无足够的证据显示初始联合治疗比采用高效低耐药的单药治疗更有效。考虑到在严重失代偿期患者中初始联合可能增加肝脏对多种药物的代谢负担，增加安全性隐患和多药耐药的潜在风险，因此，初始联合治疗应慎重。,29,监测（化学、血清学标志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月,核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,30,何时停止口服抗病毒药,HBeAg阳性的患者，当证实持续12个月出现HBeAg血清转换且HBV