抗肾小球基底膜(GBM)病PPT参考幻灯片

抗肾小球基底膜(GBM)病,1,1,抗GBM病的背景,抗GBM病：循环中出现抗GBM抗体、脏器中沉积为特征的自身免疫病1919:Goodpasture首先报道1例18岁男性病人，咯血、急性肾衰竭主要累及肺和肾脏：Goodpasture病内科危重症：危及生命80%就诊时已进入尿毒症（ESRD）,2,GoodpasureEM.AmJMedSci1919;158:863-870CuiZ,ZhaoMH.NatRevNephrol.2011Dec7:697-706,2,少见病：1-2/百万人口本研究所：累计诊断500余例国际上最大的临床资源库治疗依赖血浆置换：昂贵，但多为时已晚,抗GBM病仍然是我国内科医生的重大挑战,3,抗GBM病的发生情况,CuiZ,ZhaoMH.NatRevNephrol.2011Dec7:697-706,3,抗GBM病研究现状,4,HudsonGB.VanderbiltUniversityGBMmoleculararchitectureofconformationalepitopes,PuseyCD.HammersmithImperialCollegeLondonPEinanti-GBMdiseaseWKYratmodelGeneticsofEAGmodels,SegelmarkM15;263:13374-80SalantDJ.NEnglJMed2010;363;4:381-391,5,5,抗GBM病的科学问题,病因表型差异,病因,遗传易感背景,自身免疫,T细胞,B细胞,3(IV)NC1,表型？,6,免疫耐受？,诱发因素？,6,抗GBM病的科学问题,病因表型差异肾受累轻重1/3合并ANCA少数合并MN,7,病因,遗传易感背景,自身免疫,T细胞,B细胞,3(IV)NC1,表型？,免疫耐受？,诱发因素？,7,23/M间断咯血4个月，加重1个月HGB:71g/L;PO258mmHg;Scr94.0mol/l尿常规:protein(+),RBC5-8/HPF血清抗GBM抗体(+),ANCA(-)肾活检:IgG沿GBM线样沉积,肾小球轻微病变治疗：Pred1mg/kg/dx8w,无PE和CTX随访7年肾功能正常,CuiZ,etal.KidneyInt2007;72:1403-8,8,肾受累轻患者介于正常人与重症患者之间？转换机制？,8,既往：健康人血清无抗GBM抗体发现天然抗GBM抗体：中国和瑞典：各10名献血员IgG成分-亲和层析“阴性选择”？如何发展成致病性抗体？,CuiZ,etal.KidneyInt2006:69:894-9CuiZ,etal.KidneyInt2010;78:590-7,Naturalanti-GBMab,9,9,抗GBM抗体如何转变成致病性？,天然抗GBM抗体,Anti-GBM(+)严重肾受累,Anti-GBM(+)正常肾功能,正常人,病人A,病人C,Intra-moleculeEpitopespreading,3,4,1、2、3、4和5,Subclassswitching,IgG2、IgG4,IgG1、IgG2、IgG3和IgG4,治疗个体化T细胞调控,3Ea、Eb,3内其他位点,10,Anti-GBM(+)轻度肾受累,病人B,CuiZ,etal.KidneyInt2006;69:894-9.YangR,etal.JAmSocNephrol2007;18(4):1338-43.CuiZ,etal.KidneyInt2007;72(11):1403-8.ZhaoJ8(1):51-8.,Inter-moleculeEpitopespreading,10,NATUREREVIEWS|NEPHROLOGY,CuiZ,ZhaoMH.NatRevNephrol.2011Dec;7:697-706.,11,抗GBM病的科学问题,病因表型差异肾受累轻重1/3合并ANCA少数合并MN,12,病因,遗传易感背景,自身免疫,T细胞,B细胞,3(IV)NC1,表型？,免疫耐受？,诱发因素？,12,抗GBM病合并MN,个例报道MNGBMdamage：释放3抗GBM病抗GBM病足细胞损伤：表达M-PLA2RMN,13,13,8patientswithMNandanti-GBMdiseaseSequentialorsimultaneousBetterprognosisAnti-3(+):narrowantigenspectrumAnti-PLA2R(-),JiaXY,etal.KidneyInt2014Apr;85(4):945-52,14,抗GBM病的科学问题,病因易感性：HLA？诱发因素病因表型差异,15,病因,遗传易感背景,自身免疫,T细胞,B细胞,3(IV)NC1,表型？,免疫耐受？,诱发因素？,15,1,抗GBM病的免疫学发病机制,LineartoConformational,涉及感染、抗原递呈、抗原决定簇扩展、分子模拟,16,17,Background(HLA),HLAgeneLocation:CHR6p21.3ClassicalHLAgeneMHCclassIImolecular:Distribution:DCs、Bcells、MStructure:hetero-dimerrecognizedbyCD4+TcellAgprocessed、presentationMHC133:245-250,19,19,AssociationofHLAalleles(4digits,P3.55E-4),20,DeterminethesignificantvariationmarkerofgenotypeCase:138vs.Control:599,rs41541412:theonlysignificantSNP,belongstoDQA1*0502nonsensemutation,changethe82thAAofDQpolypeptide.,AssociationofanovelHLASNP(P3:Confirmedlinkage.LOD-2:Nolinkage.LOD=0:thepossibilityisequal,Linkageanalysisamongthesignificantalleles,Unpublisheddata,22,1,抗GBM病的科学问题,病因易感性诱发因素：环境？病因表型差异,23,病因,遗传易感背景,自身免疫,T细胞,B细胞,3(IV)NC1,表型？,免疫耐受？,诱发因素？,23,抗GBM病的科学问题,病因易感性诱发因素病因：感染？表型差异,24,病因,遗传易感背景,自身免疫,T细胞,B细胞,3(IV)NC1,表型？,免疫耐受？,诱发因素？,24,假说：微生物可能是抗GBM病的病因之一,1919:Goodpasture首先报道1例18岁男性病人，咯血、急性肾衰竭流感？60%的患者发病前有前驱感染症状病原微生物-分子模拟?,GoodpasureEM.AmJMedSci1919;158:863-870,25,分子模拟,B细胞表位T细胞表位,25,26,B细胞的线性抗原决定簇,合成24条重叠肽段：覆盖3(IV)NC1的234aa起始的线性抗原决定簇：P14（aa129-150）,Initiationepitope?,Riskepitope?,JiaXY,etal.ClinJAmSocNephrol2012Jun;7(6):926-33,26,P14(22mer)诱发WKY大鼠抗GBM肾炎,P14（aa129-150）分子内抗原决定簇扩展诱发自身免疫性T细胞增殖T/B细胞共同抗原决定簇,27,Unpublisheddata,27,B细胞的关键抗原决定簇与核心氨基酸基序,P14氨基酸序列:P14:TDIPPCPHGWISLWKGFSFIMFP14a:TDIPPCPHGWISLP14b:CPHGWISLWKGFSP14c:ISLWKGFSFIMFT,28,P14c逐个氨基酸突变B细胞识别的关键氨基酸基序GFxF,Unpublisheddata,28,29,CriticalmotifonP14forpathogenicity,P14-1ADIPPCPHGWISLWKGFSFIMFP14-2TAIPPCPHGWISLWKGFSFIMFP14-3TDAPPCPHGWISLWKGFSFIMFP14-4TDIAPCPHGWISLWKGFSFIMFP14-5TDIPACPHGWISLWKGFSFIMFP14-6TDIPPAPHGWISLWKGFSFIMFP14-7TDIPPCAHGWISLWKGFSFIMFP14-8TDIPPCPAGWISLWKGFSFIMFP14-9TDIPPCPHAWISLWKGFSFIMFP14-10TDIPPCPHGAISLWKGFSFIMFP14-11TDIPPCPHGWASLWKGFSFIMFP14-12TDIPPCPHGWIALWKGFSFIMFP14-13TDIPPCPHGWISAWKGFSFIMFP14-14TDIPPCPHGWISLAKGFSFIMFP14-15TDIPPCPHGWISLWAGFSFIMFP14-16TDIPPCPHGWISLWKAFSFIMFP14-17TDIPPCPHGWISLWKGASFIMFP14-18TDIPPCPHGWISLWKGFAFIMFP14-19TDIPPCPHGWISLWKGFSAIMFP14-20TDIPPCPHGWISLWKGFSFAMFP14-21TDIPPCPHGWISLWKGFSFIAFP14-22TDIPPCPHGWISLWKGFSFIMA,Unpublisheddata,Tryptophan138,Isoleucine139,Leucine141,andTryptophan142,P14129-150:TDIPPCPHGWISLWKGFSFIMF,29,抗GBM病-病因研究,针对致病微生物的研究细菌、病毒等培养（尚无来源）合成抗原分子利用生物信息学预测可能的T/B细胞抗原决定簇确定抗GBM病患者是否感染血清抗致病微生物蛋白抗体动物实验验证其致病性,30,30,8patientswithMNandanti-GBMdiseaseSequentialorsimultaneousBetterprognosisAnti-3(+):narrowantigenspectrumAnti-PLA2R(-)原因？,JiaXY,etal.KidneyInt2014Apr;85(4):945-52,31,人3(IV)NC1诱发了小鼠膜性肾病,DBA/1mice(vs.WKYrat)rh-a3(IV)NC1NephroticSyndromeEM：MN,32,ZhangJJ,etal.JImmunol.2012Apr1;188(7):3268-77,32,MembranousnephropathyinducedbyP13,P14,P15onDBA/1mice,33,Unpublisheddata,33,Microbial?,HLA-DRB1*1501LikeH-2?,MHC?,Anti-GBM