生长因子与良性前列腺增生的治疗

生长因子与良性前列腺增生的治疗,良性前列腺增生的发病原因,内分泌学研究生物化学研究分子生物学研究两个必备的因素：1.老年2.有功能的睾丸,BPH的病因学因素：新观点,外源性因素内源性因素,睾丸：雄激素雌激素非雄激素因素其它机体因素：非睾酮性因素神经递质环境因素：饮食因素微生物遗传因素,基质-上皮交互影响：,基质细胞作用于上皮细胞,上皮细胞作用于基质细胞,外源性因素内源性因素,应用定量形态学研究,BPH中腺性组织及基质含量与正常前列腺相比：BPH最初为基质性疾病尿道周围纤维基质性结节,前列腺生长因子,1977年，Jacobs发现在BPH中有促细胞有丝分裂的因素存在，即各种生长因子其特点：该因子为分裂素而非营养分子有两种分子量17.6kd,60kd可与肝素结合,前列腺生长因子,BPH组织中有4种主要生长因子碱性成纤维细胞生长因子bFGF转换生长因子TGF表皮样生长因子EGF角化细胞生长因子KGF,前列腺不同部位bFGF浓度(ng/g组织),bFGF,1.可能由受伤的基质细胞释放，对附近基质细胞产生自分泌作用2.可能在肝素酶作用下由损伤脱落的基质膜或细胞外基质释放，刺激附近的基质细胞3.粒细胞、血小板都含肝素酶，使bFGF从基质膜中释放,雄激素：间接作用,细胞睾酮,细胞睾酮生长因子,增生,Levinetal.Endocrinology,1992,180,2413-2418,年龄增长，排尿，射精或感染,假设,远端前列腺管微损伤,释放bFGF,尿道周围中出现结节增生,BPH,生长因子与前列腺,年龄微损伤,bFGF过多释放,通尿灵,基质增生胶原合成,TGF1,KGF,上皮细胞增生,TGF2,EGF,通尿灵,生长因子与膀胱,膀胱壁bFGF过多释放,膀胱壁胶原组织纤维化,弹性下降,BPH,血流的变化与BPH密切相关,异常的血流可使前列腺过度增长，BPH发生膀胱出口梗阻后，由于血流的改变导致膀胱机能的改变初期血流增加膀胱代偿期后期血流减少膀胱失代偿期,*摘自EAU利博福尼卫星会,生化障碍,尿流及膀胱收缩力和弹性的下降前列腺组织硬化症状,bFGF血流改变,去神经,BPH与膀胱功能:综合考虑,纤维化,基质增生上皮增生,bFGF,KGF,EGFTGFb,通尿灵生长因子拮抗剂,成分：从非洲臀果木树皮中提取的脂质甾醇复合物，主要由甾醇、苯酚酸、萜和三萜化合物、脂肪酸和脂肪醇组成剂量及剂型：胶囊，每粒50mg，一天两次，一次一粒适应症：通尿灵适用于治疗由轻中度BPH引起的排尿障碍,通尿灵(非洲臀果木提取物)药理学特性,无激素样作用,抑制由bFGF导致的前列腺成纤维细胞的增生*,保护由膀胱出口梗阻导致的收缩机能障碍*,*leBrunetal.,1996;Yablonskyetal.,1997*Levinetal.,1996,1997,通尿灵对成纤维细胞增生的抑制作用,成纤维细胞增生,对照组,*,*,*,*,*,*,*碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)导致的成纤维细胞的增生与非洲臀果木组比较(p0.05),无生长因子,有生长因子(50ug/ml)，无非洲臀果木,有生长因子+非洲臀果木,Paubert-Braquetetal,Biomedicine&Phamacotherapy(1994)48,Suppl1,43s-47s.,实验性家兔膀胱部分出口梗阻二周后通尿灵的治疗作用RobertM.Levinetc.,NeurourologyandUrodynamics16:583-599(1997),目的：确定在膀胱出口梗阻后通尿灵的治疗作用方法：雄性新西兰家兔30只，分为二部分(轻度及重度梗阻)。每一部分将家兔分为3组，第1,2组家兔做成出口梗阻模型，第3组作为对照，2周后，第1组家兔接受通尿灵口服治疗(100mg/kg/d),持续3周，第2组接受花生油治疗。,膀胱压力容量测定(轻度梗阻),膀胱内压(cmH2O),膀胱容量(容量),0,2,4,6,8,10,0,20,40,60,80,100,对照组,梗阻组,梗阻+通尿灵,NeurourologyandUrodynamics16:583-599(1997),肌束对场刺激的收缩反应及通尿灵的治疗作用,肌张力对照的(32Hz),*,x,*,x,轻度梗阻,*与对照组比较差异有显著性x与梗阻组比较差异有显著性P(0.01),对照组梗阻组梗阻+通尿灵,NeurourologyandUrodynamics16:583-599(1997),结果(1)在轻度梗阻的家兔，花生油治疗组压力-容量图显示膀胱低顺应性，通尿灵组膀胱顺应性正常(2)轻度梗阻能够导致膀胱对电刺激的收缩反应性有明显的降低，通尿灵可以使这种变化逆转结论通尿灵能够逆转轻度膀胱出口梗阻引起的膀胱功能障碍，并且改善重度梗阻家兔模型的膀胱功能。因此通尿灵治疗在BPH的早期阶段效果最好，如在膀胱功能代偿期，此时通尿灵能够防止或延缓膀胱功能退变至失代偿期。,NeurourologyandUrodynamics16:583-599(1997),1990年，欧洲263例多中心双盲安慰剂对照试验WienerKlinischeWochenschrift,1990,2321998年，欧洲85例多中心开放性试验Currentmedicalresearchandopinion,Vol.14,No.3,1998,127-139,通尿灵国外主要临床资料,通尿灵:国外临床资料,欧洲多中心双盲安慰剂对照研究通尿灵100mg每天-2个月263例患者:通尿灵组131例-安慰剂组132例,主观症状结果,%症状改善或消失的患者比例,差异显著p0.001,安慰剂,通尿灵,排尿困难,尿线变细,尿终滴沥,排尿不尽感,排尿中断,59.6%,38%,57.25%,33.3%,55.7%,40.4%,62%,43.2%,35%,27%,Barletetal.,1990,客观症状结果,改变比率,差异显著p0.001,安慰剂,欧洲多中心双盲安慰剂对照研究通尿灵100mg每天-2个月263例患者:通尿灵组131例-安慰剂剂组132例,通尿灵:国外临床资料,Barletetal.,1990,来自欧洲3家医疗中心的85例临床总结报告(捷克、斯洛伐克、波兰)CurrentMedicalResearchandOpinionNo,3.1998,通尿灵:国外临床资料,目的,评价通尿灵对BPH病人主、客观症状的疗效。通过再次分析主、客观症状的变化，考察停用通尿灵一个月后，药物效果的持久性。证实产品的安全特性,试验设计流程图,V1阶段：选择符合入选标准者V2阶段：未经治疗2周后，再次分析入选患者病情的稳定性，仍符合标准者，进入通尿灵治疗期，50mg,BidV3阶段：治疗1个月后V4阶段：治疗2个月后V5阶段：停药后1个月,通尿灵对IPSS评分的改善,治疗前治疗后4周治疗后8周停药后1个月,p值,P0.001P0.001P0.001,3.68,4.73,通尿灵对生活质量指数的改善,治疗前治疗后4周治疗后8周停药后1个月,p值,P0.001P0.001P0.001,0.74,0.89,通尿灵对夜尿次数的改善,治疗前治疗后4周治疗后8周停药后1个月,p值,P0.001P0.001P0.001,0.91,0.97,夜尿,重度夜间尿频改善情况,*通尿灵治疗期间,通尿灵对最大尿流率的改善,治疗前治疗后4周治疗后8周停药后1个月,p值,P0.01P，1999年第2期1998年，广州60例多中心开放性试验，1999年7月,通尿灵:国内主要临床资料,0周4周8周,0周8周,广州多中心开放性临床试验，1998年48月，59例患者,残余尿量,BPH的治疗准则：USDepartmentofHealthandHumanServices,ClinicalPracticeGuideline,19943rdInternationalConsultationonBPH,Monaco,1995,T-IPSS信息(通尿灵国际前列腺症状研究),内部使用,设计周期和评估标准安慰剂对照6和12个月的评估双盲IPSS，QOL和烦恼评分随机性功能影响2个月安慰剂筛选尿流率，残余尿量12个月治疗前列腺体积人数机构750个随机患者筹划委员会11个欧洲国家监督委员会协调委员会,T-IPSS信息(1996-1999),筛选随机通尿灵100mg/d安慰剂通尿灵400mg/d安慰剂VS2个月V01个月V12个月V23个月V33个月V43个月V5,T-IPSS信息(1996-1999),133尿流测定：排尿量140ml6ml/sQmax15ml/s直肠指诊耻骨上超声残余尿140ml6ml/sQmax15ml/s直肠指诊耻骨上超声残余尿200mlPSA10ng/ml肌酐160mmol/l,实验室检查,实验室检查,实验室检查,截止至1999年2月底：已经有1169例病人入选，随机分组患者929人将于2000年年底正式对外公布结果,T-IPSS信息,安全性问题,通尿