B细胞淋巴瘤诊疗规范

B细胞淋巴瘤规范化诊断与治疗,病理诊断,初次诊断推荐切除或部分切取活检有足够的组织满足病理诊断的需要初次诊断不宜单纯依靠细针穿刺(FNA)，但是对确定是否复发可以有助于鉴别淋巴结转移癌便于提供新鲜组织进行流式细胞学和FISH检测推荐进行多点粗针活检,NCCNPracticeGuidelinesinOncology.v.2.2006.,淋巴瘤染色体及基因变化,FLt(14,18)bcl-2/IgHMCLt(11,14)cyclin-D1ALCLt(2,5)ALK,2008年WHO分类修订-DLBCL,弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非特指性富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤原发性中枢神经系统（CNS）DLBCL原发性皮肤DLBCL（“腿型”）老年人EBV阳性DLBCLDLBCL伴慢性炎症淋巴瘤样肉芽肿病原发性纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性大B细胞淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤起自HHV8相关多中心性Castleman病的大B细胞淋巴瘤原发性渗出性淋巴瘤,灰区淋巴瘤,B细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL和Burkitt淋巴瘤中间特点B细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL和经典型霍奇金淋巴瘤中间特点,介于Burkitt和DLBCL之间不能分类的B细胞淋巴瘤,部分老年性病例很难区分Burkitt或DLBCL是暂时的类型不是独立的疾病形态学处于二者之间的中间状态Ki-6795%,CD10+,Bcl-6+，Bcl-2-Myc易位中大细胞混合存在，核增殖指数很高WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt样淋巴瘤”不应轻易做出这种诊断，多归为DLBCL,介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤,指纵隔大B和结节硬化型HL二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遗传学特征B细胞表面抗原丢失细胞因子JAK-STAT通路活化表达CD30和TRAF1NFB活化Tyrosin通路异常活化这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”,2008WHO分类,根据基因表达谱进行分子水平分型GCB/non-GCB免疫组化分型CD10、bcl-6、MUM-1,DLBCL的基因分型,RosenwaldA,etal.NEnglJMed.2002,GCB型,ABC型,OS比较,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI60岁,Months,CHOEP,CHOP,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0,0,（n=362),etoposide(n=362)noetoposide(n=348),%event-free,CHOEP-21,CHOP-21,p=0.004,Pfreundschuhetal.Blood2004,DSHNHLNHL-B-1研究：年轻低危DLBCLCHOPvs.CHOEP无事件生存(EFS)比较,显示CHOEP方案优于CHOP,（n=362),（n=348),初治DLBCL18-60岁aaIPI0,1II-IV期I期合并大包块,6x类CHOP(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E),6x类CHOP(CHEMO)+美罗华+30-40Gy(Bulk,E),随机,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):试验设计,PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91,2.是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?,希望证实,1.是否化疗加了美罗华优于化疗?,p=0.0001,0,5,10,15,25,30,35,45,50,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,月,100,R-CHEMO,CHEMO,20,40,93%,84%,生存率,(%),PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91,3年总生存,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):长期生存,淋巴瘤相关死亡:CHEMO:57R-CHEMO:19,p0.0001,79%,59%,0,5,10,15,25,30,35,45,50,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,月,100,20,40,无事件生存率,(%),R-CHEMO,CHEMO,PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91,3年无事件生存,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):长期生存,(n=413),(n=410),证实-1,1.CHOP样化疗(CHOP或CHOEP)加了美罗华后是否疗效更好？3年EFS:R-CMEMO:CHEMO=79%vs59%3年OS：R-CMEMO:CHEMO=93%vs84%,2.是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?,希望证实,1.是否化疗加了美罗华优于化疗?,无失败生存TTF的亚组比较,CHOPvs.CHOEP,R-CHOPvs.R-CHOEP,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0.0,55.3%,65.1%,p=0.04,月,概率,月,概率,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0.0,R-CHOEP(n=181),80.4%,R-CHOP(n=197),82.9%,CHOP(n=187),CHOEP(n=180),p=0.67,MPfreundschuh,etal.ASCO,Abstract6529,0,10,20,30,40,50,60,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,54%,62%,Probability,Months,CHOP(n=197),CHOEP(n=180),p=0.031,0,10,20,30,40,50,60,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,81%,79%,Probability,Months,R-CHOP(n=199),R-CHOEP(n=181),p=0.520,R-CHOPvs.R-CHOEP,CHOPvs.CHOEP,Pfreundschuhetal.,LancetOncology2006,无事件生存,证实-2,2.是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?,CHOEP比CHOP的优越性仍然显示2年TTFCHOEP:CHOP=65.1%vs55.3%在加入美罗华后这种差异不再显著2年TTFR-CHOEP:R-CHOP=82.9%vs80.4%,PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):不良反应,PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):小结,美罗华CHOP治疗初治年轻低危DLBCL显示生存益处:不增加化疗毒性6疗程美罗华CHOP成为标准方案,DSHNHL09/2000,风险调整的策略,年轻高危,IPI=0无包块,老年,包块病变and/orIPI=1,MInT后,年轻高危,老年,OS100%EFS95%,年轻低危,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,R,R,R,R,R,R,CHOP,R,CHOP,CHOP,R,R,R,R,预后非常好的亚组aaIPI=0,无大包块FLYER(6-6/6-4)研究设计,CHOP,R,R,StageI/IIaaIPI=0无包块18-60岁,d1,d64,d106,方案：6RCHOP21VS6R4CHOP14,DSHNHL09/2000,目前风险调整的策略,年轻高危,老年,年轻低危,MInT后,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,R,R,R,R,R,R,CHOP14,R,R,R,R,随机化,CHOP14,CHOP14,CHOP14,CHOP14,CHOP14,R,R,d1,d105,d1,d75,+/-放疗Bulk/E,UNFOLDER(21/14)研究设计,+/-放疗Bulk/E,IPI=1和/或“大包块”的治疗,6RCHOP21VS6RCHOP14,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI60岁,CHOEP-14+R或HDT(MegaCHOEP)+R侵袭性B细胞淋巴瘤,德国高度恶性淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究:,初治侵袭性淋巴瘤1860岁aaIPI：23,CHOEP-148+6R,R,MegaCHOEP-214+6R,CHOEP-14,MegaCHOEP-214,随访,Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.,研究结果：,已入组346例;216例可分析.中位年龄72岁.中位观察29月.,p=0.211,p=0.05,p=0.142,p=0.119,Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.,研究结论,8xCHOEP-14+6xR治疗初治年轻高危侵袭性B-NHL效果很好.3年EFS和OS是至今报告中最好的。MegaCHOEP+6xR不优于传统方案EFS显著更差.毒性较大R联合传统化疗一线治疗高危侵袭性B-NHL即可，不需用HDT/ASC。BecauseofhighertoxicityandinferiorsurvivaltheMegaCHOEParmwasdiscontinued.HDT/ASCThasnoroletoplayaspartoffirst-linetherapyforpatientswithhigh-riskaggressiveBcelllymphomaifrituximabiscombinedwithaggressiveconventionalchemotherapy.,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI60岁,美罗华375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1强的松40mg/m2p.o.days15,Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10,欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究，用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性,CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究):试验设计,GELALNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗10年EFS继续获得改善,R-CHOP与CHOP相比，10年EFS提高了79%,CoiffierB,etal.2009ASHPoster.,76%,60%,53%,35%,47%,29%,42%,25%,GELALNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗10年OS继续获得改善,CoiffierB,etal.2009ASHPoster.,R-CHOP与CHOP相比，10年OS提高了55%,83%,68%,62%,51%,58%,45%,53%,35%,GELALNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗获得CR的患者10年DFS,CoiffierB,etal.2009ASHPoster.,R-CHOP与CHOP相比，获得CR的患者10年DFS提高了49%,CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究)：评估(10年随访),CoiffierB,etal.JClinOncol.2007;25:18S(8009),1222位61-80岁的老年DLBCL患者,6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外),8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外),6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)+8x美罗华,8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)+8x美罗华,DSHNHL09-19-00,RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)研究设计,美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,99,PfreundschuhM,etal.Blood2006;Abstract205,RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)缓解率,无进展生存,Pfreundschuhetal.,LancetOncol.2008Feb;9(2)105-16,0,10,20,30,40,50,60,70,80,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,1:6xCHOP14,(n=307),2:8xCHOP14,(n=305),3:8xR-6xCHOP14,(n=306),4:8xR-8xCHOP14,(n=304),1,2:p=0.616,1,3:p60岁,60岁,R-CHOP或姑息,80岁伴并发疾病,DLBCL一线治疗路径,R-化疗,65岁,CR/PR,SD/PD,65岁,试验性治疗,姑息治疗,不适合,顽固性和首次复发路径,FL分级问题的讨论,分级是FL唯一的病理学预测指标多数FL-III级采用R-CHOP治疗，类似DLBCLFL-IIIb级更接近DLBCL（二者预后无显著性差异）FL-IIIb很少见（占FL-III级的25%）尚无足够理由将FL-IIIb和其它级别FL分开，或与DLBCL放在一起，或取消分级。FL-I-II级：中心母细胞很少（低级别）FL-III级：中心母细胞15/HPFFL-IIIa级：还能见到中心细胞FL-IIIb级：中心母细胞成片不再称为“FL-III级伴弥漫区域”应另外诊断DLBCL,FL治疗原则,/期RT30-36Gy(受累野和扩大野)化疗RT观察IIx、期无治疗指征观察等待有治疗指征局部放疗（减轻局部症状）或一线治疗或临床试验,2008NCCN,治疗指征入选临床试验有B症状自身免疫性血细胞减少危及重要脏器功能大肿块至少6个月肿瘤持续进展患者希望治疗,FL的放疗,I-II期FL占2233%扩大野或受累野照射剂量3040Gy10年DFS3373%10年OS4382%有危险因素者可选用放疗联合化疗不提倡全淋巴结照射III期患者5年PFS40%60%,seminarsminradiationoncologyvolume17July2007,Pages198-205,受累淋巴结区数量模型,颈部耳前淋巴结上颈部淋巴结中颈部淋巴结下颈部淋巴结腋窝腋窝淋巴结肠系膜腹腔淋巴结脾（肝）门淋巴结肝门淋巴结肠系膜淋巴结,纵隔气管旁淋巴结纵隔淋巴结肺门淋巴结隔脚后间隙淋巴结主动脉周围主动脉旁淋巴结髂总淋巴结髂外淋巴结腹股沟腹股沟淋巴结髂淋巴结肱骨内上髁淋巴结腘窝淋巴结,FL预后因子,GELF标准受累淋巴结区3个，直径3cm任何淋巴结或者结外瘤块直径7cmB症状脾脏肿大胸腔积液或者腹水白细胞5.0109/L）,FLIPI年龄60岁AnnArbor分期IIIIV期血红蛋白水平正常上限受累淋巴结区数量5,凡有局部肿块患者可侵犯野放疗（IFRT）40-30Gy全身治疗,FL治疗（NCCN）,Horning.SeminOncol1993;20(5Suppl.5):7588,患者(%),198719961976198619601975,5-year80%10-year60%15-year45%,年,100806040200,051015202530,中位生存11年!,滤泡性淋巴瘤患者的生存:斯坦福大学回顾(19601996),化疗治疗滤泡性淋巴瘤,无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存80-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch105:141723,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率,MarcusR,etal.Blood2005;105:141723,R-CVP:中位34月,CVP:中位15月,probability,p0.0001,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642485460,月,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:疾病进展时间(TTP)(随访53月),MarcusR,etal.Blood2006;108:Abstract481,probability,p=0.0553,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642485460,月,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存(OS)(随访53月),p=0.029,Marcus,etal.Blood2006:Abs.481,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:安全性,MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abs.t87),CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结,显著提高缓解率显示生存益处美罗华+CVP方案毒性低,且出现的时间短,Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350,随机,6-8xCHOP,6-8x美罗华+CHOP,CR,PR,CR,PR,随机,干扰素维持治疗,60岁,CHOP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计(GLSG2000),HiddemannW,etal.Blood2005,106(12),CHOP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率(GLSG2000),CHOP,(n=205)(%),(n=222,)(%),p,value,CR,完全缓解,35(17%),44(20%),PR,部分缓解,150(73%),170(77%),MR,微小缓解,11(5%),4(2),PD,疾病进展,7(3%),2(1%),O,R,总缓解,185(90%),214(96%),0.005,HiddemannW,etal.Blood2005,106(12),与化疗相比,R-CHOP一线治疗显著改善：反应率(p0.005)TTF(p0.0001)TTF优势在所有风险亚组中均观察到OS(p=0.0493):R-CHOP90%CHOP84%ARR:6%(p=0.049),GLSG20005年随访结果,CHOP,MabThera-CHOP,Patients(%),0,80,60,40,20,100,91,p0.005,97,ORR,5-yearTTF,32,65,p0.0001,5-yearOS,84,p=0.0493,90,Abstract2599.Session:Lymphoma:ChemotherapyandClinicalTrialsPosterIIBuskeetal.Sun7Dec5:30PM.MosconeCenter,HallA,CHOP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结,Buske,etal.Blood2006:482,美罗华CHOP获得显著生存优势德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)推荐美罗华CHOP是一线治疗FL的首选方案,HiddemannW,etal.Blood2005,106(12),美罗华375mg/m2IVd1米托蒽醌8mg/mIVd1+2氮芥3x3mg/mPOd15强的松25mg/mPOd15,晚期FL,IC和MCL1875岁均初治患者,随机,MCPx6周期(每4周1次),美罗华+MCPx6周期(每4周1次),再分期,MCPx2周期(每4周1次),美罗华+MCPx2周期(每4周1次),SD,PD退出,CR,PR,FL予以干扰素维持治疗,MCP美罗华治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤:研究设计(M39023),HeroldM,etal.Blood2006:484,MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：缓解率,R-MCPMCPp值FL患者n=105n=96ORR(%)92.475=0.0009CR(%)49.5250.0004,HeroldM,etal.Blood2006:484,MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：无进展生存率(PFS)(随访48月),1.00.750.50.250,0102030405060,(月),R-MCP3年77.4%,MCP3年44%,p0.0001,probability,R-MCP4年71%,MCP4年40%,HeroldM,etal.Blood2006:484,MCP:中位29月,R-MCP:中位未达到,MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：总生存率(OS)(随访48月),1.00.750.50.250,0102030405060,(月),P=0.016,R-MCP3年88%,MCP3年74%,probability,R-MCP4年87%,MCP4年74%,HeroldM,etal.Blood2006:484,MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：小结,M39023(美罗华+MCP)试验再度证实了美罗华+化疗一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果M39021-美罗华+CVP,MarcusetalGLSG2000-美罗华+CHOP,Hiddemannetal美罗华-MCP作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素),HeroldM,etal.Blood2006:484,美罗华一线治疗滤泡性淋巴瘤：小结,历史数据显示化疗不能延长总生存显著提高临床疗效#提高缓解率,尤其是完全缓解率#延长无进展生存/无失败生存,总生存时间（OS）为FL患者带来显著的生存益处#美罗华一线治疗FL，有效获得临床和分子生物学双重缓解，为FL患者提供显著的生存益处,各种美罗华联合方案一线治疗可延长FL的总生存,美罗华改变了FL的临床病程1,2,美罗华改变了FL的治疗,1.FisherR,etal.JClinOncol2005;23:84478452.2.BritishColumbiaCancerAgencydata.,时间(年),0,10,15,20,25,5,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,19982006,198997,198088,OS,病人的治疗将会受到怎样的影响?,BCCAdata,为什么要开展维持治疗,滤泡性淋巴瘤的自然病程反复复发或长期不缓解治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短维持治疗的目的随时间的延长提高疗效(PRCR)保持并延长缓解状态，提高总生存时间(OS)13清除微小残余病灶,延长无病生存时间(DFS),1GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470802WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:94273MontotoS,etal.AnnOncol2002;13:52330,美罗华维持治疗FL的相关临床研究,1.GhielminiM,etal.Blood2004;103:44164423.2.HochsterHS,etal.Blood2005;106:Abstract349.3.vanOersMH,etal.Blood2006;108:32953301.4.ForstpointnerR,etal.Blood2006;108:40034008.,CHOPq3wks(至多6疗程),美罗华+CHOPq3wks(至多6疗程),观察组,美罗华维持治疗组*,CRPR,*375mg/m2every3monthsfor2yearsoruntilrelapse,随机化,复发的FL经美罗华维持治疗：EORTC20981研究设计,随机化,vanOersM,etal.Blood2008;112:Abstract836.,美罗华*375mg/m2每3个月1次持续2年或直至复发,复发,美罗华维持治疗延长PFSPFS延长超过3年,美罗华维持中位:51.5月,观察中位:14.9月,p3年,vanOersMH,etal.Blood2006;108:32953301.,复发的FL经CHOPR诱导缓解后，美罗华维持治疗可改善PFS,PFS(%),CHOP诱导组,p0.0001,80,60,40,20,0,100,0,1,2,3,4,5,6,7,p=0.0043,8,ONNumberofpatientsatrisk,61,50,39,30,18,8,3,49,76,32,16,10,9,5,0,2,62,69,vanOersM,etal.Blood2008;112:Abstract836.,0,1,2,3,4,5,6,7,8,美罗华-CHOP诱导组,80,60,40,20,0,100,ONNumberofpatientsatrisk,70,61,56,45,28,13,4,51,91,64,47,37,29