七--IBD顺序治疗方案.ppt

,环境/精神心理因素,肠腔微生物抗原,免疫应答,遗传易感性,炎症性肠病药物治疗进展-顺序性分步治疗方案应用：最大限度缓解疾病活动性最低限度发生激素依赖性Developmentandapplicationofsequentialprotocolsfortreatmentofinflammatoryboweldisease(IBD)tomaximizeremissionandminimizecorticosteroiddependenceinpatientswithIBD郑家驹M.D.,Ph.D.Zheng,Jia-ju,M.D.,Ph.D.嘉兴JIA-xing2012-04,炎症性肠病病因与发病机制,炎症性肠病治疗现状怎样？-开始治疗前缺乏制订治疗方案(尤其是维持治疗方案)-诱导缓解不完全:症状控制不彻底,炎症反复活动,反复发作,产生严重并发症-维持治疗剂量不足-维持治疗时间不够-医患者临床依从性欠佳应对策略如何？-治疗开始前即应制订一个可接受的个体化方案,进行顺序性分步(序贯)治疗-将临床常用药物拟定为相对固定方案可能有利于规范化治疗中华医学会消化病分会中华消化杂志2007;夏冰.临床消化病杂志2007;19(1):3,WhataboutthecurrentstateofIBDtreatment?-maynotreceiveeffectivetherapyandtheirdiseaseremainsmoderatelyactive,leadingtouncontrolledinflammationandpotentiallythedevelopmentofcomplications.-optimaltreatmentoutcomesarenotoftenwelldefinedandthedurationoftreatmentisnotaddressed.Asaconsequence,patientsundergorepeatedcyclesofcorticosteroids(withorwithoutimmunosuppressiveagents)withoutsuccessastheirdiseaseremainsactiveandprogressestowardscomplicationsandtheneedforsurgery.WhataretheoptimalstrategiestoenablesteroidfreeremissioninIBD.-scientificliteraturewasreviewedusingMedlineandChineseDatabaseofBiologyandMedicine(CBM)withaspecificfocusonmedicaltherapiesforinducingandmaintainingremissionofCDandUC.Therefore,treatmentstrategyalgorithmsaredevelopedforuseofsuggestedtherapeuticprotocolstoenablesteroidfreeremissioninIBD.PanaccioneR,etal.AlimentPharmacolTher28,674688,Aim:Toseekevidenceandprovidedirectionforcliniciansonoptimalstrategiestoenabletomaximizesteroidfreeremissionandminimizecorticosteroiddependenceinpatientswithinflammatoryboweldisease.Methods:scientificliteraturewasreviewedusingMedlinewithaspecificfocusonmedicaltherapiesforinducingandmaintainingremissionofCDandUC.Therefore,treatmentstrategyalgorithmsaredevelopedforuseofsuggestedtherapeuticprotocolstoenablesteroidfreeremissioninIBD.PanaccioneR,etal.AlimentPharmacolTher28,674688,目的:根据循证医学原则,提供治疗方向与方案，促使达到不用激素状态下最大限度缓解IBD活动性及最小限度激素依赖性的最佳治疗效果。方法:-搜集数据库诱导与维持溃疡性结肠炎(UC)与克罗恩病(CD)缓解的文献与科学依据-分析并拟定有效与实用的顺序性治疗方案及其应用说明,Results:Severaltherapieshavedemonstratedefficacyforthetreatmentofactive,moderate-to-severeCDandUC.Theseincludeagents,whichinduceremissioncorticosteroids,infliximabandadalimumab(CDonly)ormaintainremissionandsparecorticosteroidsazathioprine,mercaptopurine,methotrexate(CDonly),infliximabandadalimumab(CDonly).Widevariabilityexistsintheuseoftheseagents.PanaccioneR,etal.AlimentPharmacolTher28,674688,结果:研究证明有多种药物疗法对活动性UC或CD有效:,具有诱导缓解疗效的药物:激素英夫利西单抗（IFX）阿达木单抗（ADA,仅用于CD),具有维持缓解与减少激素剂量作用的药物:硫唑嘌呤(AZA)6-巯基嘌呤(6-MP)甲氨蝶呤(MTX),IFX与ADA(仅适用于CD),-氨基水杨酸制剂是治疗炎症性肠病的基本药物-不同个体间存在较大差异性,中华医学会消化病分会中华消化杂志2007;RutgeertsP.Digestion1998;59:453-69ShanahanP.Gastrotenterol2001;120:622-35,治疗炎症性肠病的八大类常用药物DrugsformedicaltreatmentofIBD1.氨基水杨酸盐Aminosalicylates2.皮质类固醇Corticosteroids3.免疫抑制剂Immunosuppressiveagents4.生物学制剂Biologicalagents5.局部用制剂Topicalagents6.中医中药TraditionalChinesemedicine(TCM)7.新药Newlydevelopeddrugs8.其他Otheragents,治疗标靶:1.抗原呈递抗体、益生菌2.抗原识别和细胞活化Aza,CyA,MTX3.细胞因子Anti-TNF(Infliximab),IL-11Corticosteroids4.趋化、黏附Antisenseoligonucleo-tidetoICAM-15.炎症和破损Aminosalicylates,Corticosteroids6.修复和重建Growthfactors,1,2,5,6,3,4,炎症性肠病的治疗标靶,粒细胞、单核细胞,表1.溃疡性结肠炎常用药物组合与顺序治疗方案-a药物方案第一步:诱导缓解(黏第二步:维持缓解（预膜愈合)使用药物防复发）使用药物5-氨基水杨酸1.水杨酸偶氮磺胺吡水杨酸偶氮磺胺吡水杨酸偶氮磺胺（5-ASA）啶方案（SASP方案）啶（SASP）吡啶（SASP）2.其它偶氮键前药方案：奥沙拉秦方案（Olz方案）奥沙拉秦（Olz）奥沙拉秦（Olz）巴柳氮方案（Blz方案)巴柳氮（Blz)巴柳氮（Blz)3.美沙拉秦方案（Mlz方案)美沙拉秦(命)（Mlz）美沙拉秦(命)（Mlz）肾上腺糖皮质4.传统激素联合方案泼尼松（Prd）*硫嘌呤类药物类固醇（激素）（PrdAZA方案）（AZA/6-MP）5.布地奈德联合方案布地奈德（Bud）硫嘌呤类药物（BudAZA方案）（AZA/6-MP）免疫抑制剂6.环孢素联合方案环孢素（CysA）硫唑嘌呤（AZA）（CysAZA方案）7.他克莫司方案他克莫司他克莫司8.其它方案：硫嘌呤类药物方案硫嘌呤类药物?硫嘌呤类药物?（AZA/6-MP）（AZA/6-MP）甲氨蝶呤（MTX）方案甲氨蝶呤（MTX）甲氨蝶呤（MTX）,Table1.Proposedstepwiseprotocolsfortreatmentofulcerativecolitis,表1.溃疡性结肠炎常用药物组合与顺序治疗方案-b药物分类方案第一步:诱导缓解(黏第二步:维持缓解（预膜愈合)使用药物防复发）使用药物生物学制剂抗肿9.英夫利西单一/联合英夫利西单抗英夫利西单抗瘤坏死因子-方案（IFX方案）（IFX）（IFX）,或+AZA单克隆抗体（抗TNF-单抗）局部（直肠内）10:美沙拉秦灌肠剂美沙拉秦灌肠剂美沙拉秦灌肠剂给药制剂单一方案美沙拉秦灌肠剂美沙拉秦灌肠剂美沙拉秦灌肠剂联合方案+口服美沙拉秦制剂+口服美沙拉秦制剂激素灌肠剂激素灌肠剂激素灌肠剂单一方案激素灌肠剂激素灌肠剂激素灌肠剂联合方案+口服激素制剂+口服激素制剂*以口服泼尼松片剂为例，根据患者患者情况，也可使用其它制剂，如氢化可的松、甲泼尼松龙等。,Table1.Proposedstepwiseprotocolsfortreatmentofulcerativecolitis,Table1.Proposedstepwiseprotocolsfortreatmentofulcerativecolitis,-SASP:sulfasalazine,orazalfidine,whichismorepopularlycalledsalicylazosulfapyridine(SASP)inChina.-MLZ=mesalazine,ormesalamineinnothAmerica-PRD=prednisone,orotherformofcorticosteroidsinequivalentdose.,表1.溃疡性结肠炎常用药物组合与顺序治疗方案-a分类方案第一步:诱导缓解(黏第二步:维持缓解（预膜愈合)使用药物防复发）使用药物5-氨基水杨酸1.水杨酸偶氮磺胺吡水杨酸偶氮磺胺吡水杨酸偶氮磺胺（5-ASA）啶方案啶（SASP）吡啶（SASP）（SASP方案）2.其它偶氮键前药方案：奥沙拉秦方案奥沙拉秦（Olz）奥沙拉秦（Olz）（Olz方案）巴柳氮方案巴柳氮（Blz)巴柳氮（Blz)（Blz方案)3.美沙拉秦方案（Mlz方案)美沙拉秦(命)（Mlz）美沙拉秦(命)（Mlz）,1.5-氨基水杨酸(5-aminosalicylicacid,5-ASA)方案：-是“常规部队”？5-ASA制剂现分类为：pH-依赖性释放/树脂（Eudragit-S或-L）包裹型:亚莎可Asacol、艾迪莎Etiasa、莎尔福Salofalk以及国产多种制剂。时间控制释放型，如颇得斯安Pentasa等。多基质输送系统型，如Mezavant等。载体分子输送后，由大肠细菌酶裂解释放5-ASA制剂（偶氮键前药制剂azo-bondmedications）水杨酸偶氮磺胺吡啶（柳氮磺胺吡啶，sulfasalazine,SASP）奥沙拉秦(Olsalazine,Olz,商品名Dipentum)巴柳氮(Balsalazide,Blz，商品名Colazide）及国产多种相应制剂。5-ASA+血小板拮抗剂Dersalazinesodium:5-ASA+PAFantagonist(UR-12715)MowatC,etal.Gut2011;60:571-607.CamuescoD,etal.BrJPharmacol2012;165(3):729-40,以上均为不含磺胺成分的5-ASA制剂，欧洲称为美沙拉秦(Mesalazine，Mlz),北美洲称为美沙拉命(Mesalamine)。,磺胺成分被取代后研制成的制剂,5-ASA的疗效/Sulfasalzin-Drugs,Sulfasalzin(Azulfidine)-细菌降解形成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸美沙拉嗪(5-ASA)-pH-依赖释放(Salofalk,Claversal)-时间依赖释放(Pentasa),2.其它偶氮键前药方案（Olz方案或Blz方案）：1)药物组合诱导缓解与维持缓解先后均用奥沙拉秦（Olz）或巴柳氮（Blz)口服制剂2)适应症是诱导与维持轻-中度溃结缓解的另一种选择，较适合用于远端结肠病变3)疗效评估与方案调整服用48周后如无效，应调整为按中度以上溃结使用激素治疗方案4)优缺点避免了SASP的磺胺成分，对SASP不耐受患者中，约80%可耐受奥沙拉秦（以及美沙拉秦），且发挥作用较快（一般24周），但价格较贵。巴柳氮对左半结肠炎及夜间腹泻较明显患者更有一定优越性PanaccioneR,etal.AlimentPharmacolTher28,674688,1.水杨酸偶氮磺胺吡啶（SASP）方案:1)药物组合如表1所示，第一步诱导缓解与第二步维持缓解均口服SASP片剂2)适应症轻-中度结肠炎(包括左侧结肠炎或广泛性结肠炎)的诱导/维持缓解3)疗效评估与方案调整服用48周后应予评估，如无效按中度以上UC使用激素治疗4)优缺点常用剂量34g/天，分次口服时疗效较一致，价格较低廉，维持缓解治疗比5-ASA制剂具有更佳的优势；但副作用多，发生率可占5%30%，剂量4g更多见，大大限制了临床应用。,-5-ASA治疗溃结的主要作用是维持缓解,但维持时间无一致意见-在不增加副作用前提下，以接近诱导缓解的剂量进行维持缓解的效果可能优于使用较小剂量-5-ASA进行长期维持治疗可能降低结直肠癌危险性75%,憩室病及IBS的化学预防证据增多-口服与局部给药制剂联合治疗可使结肠内药物浓度提高，而使疗效更好（对广泛性结肠炎也更有效）-每天一次与多次给药的疗效相似，甚至更优-局部用5-ASA制剂诱导轻-中度远端溃结缓解的疗效优于激素制剂-可有少见而很严重不良作用(胰腺炎,浆膜炎与心肌炎等)及结肠炎加重,长期用药者应监测肾功能-最好放弃应用5-ASA治疗小肠CD-术后复发危险较小,考虑免疫抑制剂安全与耐受性问题的患者可予选择应用,3.美沙拉秦方案（MlzMlz）方案)：1)药物组合诱导与维持缓解均使用Mlz2)适应症轻(或中度)结肠炎(包括左侧结肠炎或广泛性结肠炎)3)疗效评估与方案调整-服用48周后应予评估疗效-如无效，应调整为按中度以上溃结使用激素治疗方案4)优缺点：-所有各种5-ASA衍生物的疗效均与SASP相仿-主要优点在于比SASP具有更大的耐受性,而并非是有更大的疗效-使用剂量3克/天可使溃结患者取得明显的临床改善（但不一定取得缓解）-较大剂量4.8克/天与2.4克/天的有效率相似，但前者使症状消退更快,-AminosalicylatetherapyshouldbecontinuedinUCpatientswhohaverespondedtoprednisoneformaintenanceofremission.-Todate,notrialshavedemonstratedanabilitytomaintainsteroid-inducedremissionwiththeuseofmesalazine;-however,asopposedtoCD,thisapproachissuccessfulintheopinionoftheauthors.PanaccioneR,etal.AlimentPharmacolTher2008;28:674688HanauerSB.Gastroenterol2004;126(6):1582-1592KaneS,etal.AmJMed2003;114:39-43,-氨基水杨酸盐制剂应在溃结经泼尼松诱导缓解有效患者中继续应用-迄今,尚无研究证明美沙拉秦具有维持激素诱导缓解的能力-但PanaccioneR观点认为,与CD情况不同，对UC有效,如果患者不按时服药,任何药均无效依从性差者比服用至少80%剂量者复发率高5倍,HanauerSB.Gastroenterol2004;126(6):1582-1592KaneS,etal.AmJMed2003;114:39-43PanaccioneR,etal.AlimentPharmacolTher28,674688,药物治疗的依从性,微粒型高浓度强效片剂（MMX美沙拉秦）治疗活动性UC每天口服一次（1.2克/片,2-4片/天,顿服）采用亲水与亲脂基质制成可提高服药依从性，从而提高疗效Anonce-daily,high-concentrationMMXmesalaminehasbeendevelopedforthetreatmentofactiveulcerativecolitis.KammMA,etal.Gastroenterol2007;132(1):66-75,Percentageofpatientsinclinicalandendoscopicremissionatweek8(intent-to-treatpopulation,n=341).*P=0.01;*P=0.007.QD,onceadily;TID,3timesperday.KammMA,etal.Gastroenterol2007;132(1):66-75,MMX,中度,轻度,重度,泼尼松,口服2.4(4.8)g/天局部使用美沙拉秦/柳氮磺胺吡啶,住院+静脉注射类固醇3-5天,手术,IFX第0、2、6周,定期疗法,或环孢素硫唑嘌呤*,2-4(4-8)周后失败,UC,UC诱导缓解治疗示例,肠腔道CDluminal,轻度,中度,重度,泼尼松,一线用药：以下情况时，使用IFX或ADA：严重的活动性疾病(Hb10,ESBD,瘘管)IV类固醇治疗3-4天无效,泼尼松龙合并抗代谢剂,图2.肠腔道CD诱导缓解的治疗示例。ESBD=广泛性小肠疾病；IFX=英夫利西；ADA=阿达木单抗PanaccioneR,etal.AlimentPharmacolTher2008;28:674-88,4-8周后失败,右半结肠/回肠:布地奈德,左半结肠:柳氮磺胺吡啶/氨基水杨酸盐,肠腔道CD诱导缓解治疗示例,无效:4-8周后,腹痛持续,腹部绞痛或腹泻,干扰生活质量,表1.溃疡性结肠炎常用药物组合与顺序治疗方案-a药物方案第一步:诱导缓解(黏第二步:维持缓解（预膜愈合)使用药物防复发）使用药物肾上腺糖皮质4.传统激素联合方案泼尼松（Prd）*硫嘌呤类药物类固醇（PrdAZA方案）（AZA/6-MP）（激素）5.布地奈德联合方案布地奈德（Bud）硫嘌呤类药物（BudAZA方案）（AZA/6-MP）*以口服泼尼松片剂为例说明。根据患者患者情况，也可使用其它制剂，如氢化可的松、甲泼尼松龙等。,2.肾上腺糖皮质类固醇结构图(glucocorticosteroids,GCS,corticosteroids,steroids)-是“主力部队”？,类固醇,HanauerSB,KaneS.Ibid2000;P.515,胆固醇,肾上腺皮质激素是一把双刃刀,Dr.JekyllandMr.Hyde,4.传统激素联合方案（PrdAZA/6-MP方案）1)药物组合-先以泼尼松(Prednisone,Prd)或其它传统激素制剂获诱导缓解-继以硫嘌呤类药物,如硫唑嘌呤(Azathioprinc,AZA)或6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine,6-MP)进行较长时间维持缓解治疗2)适应症(应用已超过半个世纪)-中度或中度以上UC及CD-约34%中度UC患者需要使用激素才能控制症状3)疗效评估与方案调整-如2-4(6-8)周无效应确定为激素抵抗患者,建议换以静脉激素治疗(但无证据表明可有改善作用),-无证据表明给予第3或第4次激素治疗(往往用药时间达1年或更长)最终有效-需长期反复应用激素,且间隔时间较短的患者,可推荐合并使用免疫抑制剂,如AZA(1.52.5mg/kg/天)-12周后应进行评估,如对AZA无效应,应改用其它方案治疗4)优缺点-口服泼尼松龙40mg/天可使77%轻-中度UC患者2周内得到诱导缓解,明显优于SASP（8克/天）的48%-不宜长期应用:失去疗效,广泛的全身性副作用(严重,不可逆),产生激素抵抗,5.布地奈德联合方案（BudAZA方案）-布地奈德（Budesonide，盐酸丁地松，3mg/颗）是糖皮质激素的新型回肠控释剂-全身副作用较轻微，-疗效总体上相当于或稍逊于传统激素-每天1次9mg或4.5mg每天2次口服，可用作替代方法来中止产生依赖性患者的传统激素联合疗法,完成UC诱导缓解-继续每天6mg6个月，可使复发的时间延长，但1年后可能仍无效。,-维持缓解治疗可按上述传统激素联合方案进行-回肠与结肠内释放布地奈德制剂对于轻-中度左侧结肠炎疗效可与广泛性结肠炎时泼尼松龙相仿-布地奈德栓剂或泡沫剂型主要用于直肠炎的治疗-灌肠剂对治疗远段结肠炎有效,应用剂量一般为2mg/天,Conventionalcorticosteroidsarenoteffectiveformaintaingremissionatdoseslowenoughtoavoidobviousadverseeffectswithlongtermuse.,EganLJ,SandbornWJ.Gastroenterol2004;126(6):1574-1521,市立医院/消化中心,长期使用不引起不良反应的小剂量激素,对维持缓解无效。,泼尼松,2-4(6-8)周,类固醇依赖,类固醇抵抗性,IFX在第0、2、6周输注+定期疗法免疫调节剂,失败,第1/2次复发,第1/2次复发,成为重度活动性，或类固醇无效应患者,如对1-2次类固醇治疗有效应，则在8-16周内递减剂量,维持5-ASA?,AZA或IFX在第0、2、6周输注，12周后评估疗效,中度UC治疗示例,泼尼松,经1-2次类固醇治疗有效应者，在8-16周内递减,类固醇依赖,第1或第2次复发,MTX或AZA，第8-12周（MTX）或第12-16周（AZA）时评估疗效,IFX为二线药物*欧洲新制定,2-4周,类固醇抵抗,IFX*第0、2、6周+定期疗法免疫调节剂,ADA第0、2周+定期疗法免疫调节剂,失败,中度CD治疗示例,IFX:1998,8美国首次报道843000患者/全球应用Ada:2007,2美国首次报道180000患者/全球应用,瘘管性CD,单纯型,复合型,试验性抗生素治疗（2-4周）瘘管切开术,IFX*第0、2、6周,定期疗法维持治疗+免疫调节剂,失败,瘘管性CD治疗示例,布地奈德budesonide“魔弹”（amagicbullet）?-疗效更好-全身性作用更小HanauerSB,KaneS.Ibid2000;P.515,BudesonideforMaintenanceofRemissioninCrohnsDisease,Proportionofpatientsnotrelapsed,Days,SandbornWJetal.AmJGastroenterol.2005;100:17801787.,Pooledanalysisof4double-blind,placebo-controlledtrials,Placebo,Budesonide6mg/day,Budesonide3mg/day,0,100,200,300,400,100,80,60,40,20,0,一年内不复发患者的比例与安慰剂组相同,小肠CD,布地奈德取得完全缓解,1.男,55岁,江苏人,腹痛、腹泻及低热1.5年;2.外地拟诊IBD后,服“SASP”等无效;3.胶囊内镜诊断“小肠CD”,服用5-氨基水肠酸制剂,效果不明显;4.低热,稀便3-4次/天,无脓血,不规则脐周腹痛,身高1.68cm,体重45kg;5.布地奈德3x3mg/天,半月后症状减轻;6.3月后,症状基本消失,续用2x3mg/天,直至一年后,复查胶囊内镜,小肠黏膜正常所见。目前随访中。,Budesonide6mg/dprolongstimetorelapseforpatientswithCDversusplacebo(andbudesonide3mg/d).Budesonidehasalimitedroleinmaintenanceofremission.Noneofthestudieshaveshownasignificantbenefitat1year.,LichtensteinGR,etal.Gastroentrol2006;130(3):935-39,布地奈德(6mg/天6个月),可使药物诱导缓解后复发的时间延长,但1年后可能仍无效。,表1.溃疡性结肠炎常用药物组合与顺序治疗方案-a药物方案第一步:诱导缓解(黏第二步:维持缓解（预膜愈合)使用药物防复发）使用药物免疫抑制剂6.环孢素联合方案环孢素（CysA）硫唑嘌呤（AZA）（CysAZA方案）7.他克莫司方案他克莫司他克莫司8.其它方案：硫嘌呤类药物方案硫嘌呤类药物硫嘌呤类药物（AZA/6-MP）（AZA/6-MP）甲氨蝶呤（MTX）方案甲氨蝶呤（MTX）甲氨蝶呤（MTX）,HC6,3N,HC2,N1,5C,N7,8CH,9N,嘌呤,4C,嘌呤类似物purineanalogues（硫嘌呤类药物）,3.免疫抑制剂（immunomosuppresiveagents）-是“维和部队”？硫唑嘌呤azathioprine(Aza)6-巯嘌呤6-mercaptopurine(6-MP)甲氨喋呤methotrexate(MTX)环孢素Acyclosporine(CsA),（三）免疫抑制剂方案6.环孢素联合方案(CysAZA方案)1)药物组合：静脉滴注:先以环孢素A(CysA)2mg/kg-1d-1710天诱导缓解，继以口服CysA微乳剂5mg/kg-1d-1及硫嘌呤类药物维持缓解治疗直接口服CysA治疗,起效1月后渐减量,疗效可能不亚于静脉给药治疗,有可能最后代替静脉给药。2)适应症：主要用于激素治疗无效（抵抗，或难治性）或依赖性的重症/难治性溃结患者，作为硫嘌呤疗法的桥梁，起到挽救生命作用，可能使部分患者免于手术治疗。目前主要争议是CysA的毒性作用与长期无效率较高。,5)优缺点：尚未获得治疗溃结许可证。因可能的肾毒性原因,很少超过36月;单一CysA疗法(不联合使用激素)12个月内结肠切除术可高达3669%应用AZA/6-MP可使结肠切除危险降低（如服用6-MP患者中92周后结肠切除率为22%59%，明显低于不服用6-MP者的45%81%6)应用注意：用药前审慎排除诊断老年以及长时间与激素合用患者中易发生不良反应；血清胆固醇低下（3.0mmol/l与镁水平低下(0.50mmol/l的患者中癫痫发作率增高,不予应用CysA。口服疗法是可考虑的替换疗法。毒性反应预防措施：应用小剂量或口服微乳剂型CysA（临床缓解率68%）、不联合应用激素、保持目标血药浓度为100-200ng/ml及其它监测措施（用药的0、1与2周及以后每月一次测血压、血常规、肾功能）等。,7.他克莫司方案另一种神经钙蛋白抑制剂他克莫司（Tacrolimus，FK506），常用于移植患者，与CysA有相似的免疫调节作用，毒性相对较小（静脉滴注剂量0.010.02mg/kg-1d-1；如0.025mg/kg，一天2次口服，血药浓度宜为1015ng/ml），或可作为长期使用CysA的代用品，取得的缓解与不进行结肠切除的存活率可能与CysA（口服或静脉）治疗相似。但迄今尚无直接比较他克莫司与CysA的研究报道。8.其它免疫抑制剂方案1)常用的硫嘌呤类药物，如AZA与6-MP已被广泛用于炎症性肠病的治疗，达到减少激素使用的目的，但国内外均无许可证。因起效作用缓慢，多不用为活动性病变的单一疗法。意向治疗（ITT）研究表明，在不用激素情况下，AZA对溃结缓解率（53%）明显优于5-ASA（21%），应是确诊患者的首选疗法，或是应用美沙拉秦无效或不耐受，或需要再次使用激素时的有效维持疗法。但迄今提供证据的数据质量有限，而且疗效不如在克罗恩病时明显。2)甲氨蝶呤（MTX）迄今缺乏对照性试验，一般观点并不支持MTX用于活动性溃结的诱导或维持缓解治疗（B级）。但20022009年间几项回顾性研究显示MTX对AZA或6-MP抵抗或不耐受溃结患者的临床改善或缓解率可高达78%。,-ThiopurinedrugsazathioprineandmercaptopurinehavebeenshowntobeeffectiveatinducingandmaintainingremissioninIBD.-Thesedrugsarebecomingincreasinglypopular,andtheiruseis,atpresent,beingconsideredatearlierphasesofthediseasethanbefore.-CorrectdoseofazathioprineforCrohnsdiseaseis1-2mg/kg,becausehigherdosesarenotmoreeffectiveandareassociatedwithincreasedadverseeffects-Thechoiceofazathioprineandmercaptopurinedoseisgenerallybasedonthepatientsweight,withtheintentiontoachievethehighesttherapeuticefficacyand,atthesametime,toreducetheincidenceofadverseeffects.-Basedonreportedclinicaltrials,themosteffectivedosesappeartobeazathioprine2.0-3.0mg/kgandmercaptopurine1.0-1.5mg/kg,althoughtherehasnotyetbeenahead-to-headcomparisonatvariousdoselevelsoracomparativetrialevaluatingtheefficacyofmercaptopurineversusazathioprineinpatientswithIBD.-Ameta-analysishasbeenperformedtoevaluatetheefficacyoftheseagentsforthemaintenanceofremissionofquiescentCrohnsdisease.-Withregardtothiopurines,theyseemtobeaseffectiveinulcerativecolitisasinCrohnsdisease.-Underdosingofthiopurinesisaformofundertreatment.Thiopurinesshouldprobablybecontinuedindefinitelybecausetheirwithdrawalisassociatedwithahighriskofrelapse.-Mercaptopurineisasafealternativeinpatientswithdigestiveintoleranceorhepatotoxicityduetoazathioprine.Finally,thiopurinemethyltransferase(TPMT)screeningcannotsubstituteforregularmonitoringbecausethemajorityofcasesofmyelotoxicityarenotTPMT-related.GisbertJP,et.WorldJGastroenterol.2011;14;17(30):346778,-硫嘌呤药物对诱导与维持缓解均有效,但更主要用于维持缓解-目前应用增多,并趋较早期应用-正确剂量为1-2mg/kg,更高剂量并不增加疗效,反而增加不良作用-选择剂量取决于患者体重,疗效,不良作用小等方面-迄今无不同剂量比较试验,但临床试验报道,最有效剂量似乎是AZA2.0-3.0mg/kg,6-MP1.0-1.5mg/kg-硫嘌呤疗效不佳与剂量不足有关-硫嘌呤可能需要长期(无限期)应用,停药与高复发危险相关-硫嘌呤所致消化道不耐受或肝毒性时巯基嘌呤安全的替代药物-大多数发生骨髓毒性患者并不与硫嘌呤甲基转换酶(TPMT)有关,TPMT筛选试验不能替代常规监测检查,表1.溃疡性结肠炎常用药物组合与顺序治疗方案-b药物分类方案第一步:诱导缓解(黏第二步:维持缓解（预膜愈合)使用药物防复发）使用药物生物学制剂抗肿9.英夫利西联合方案英夫利西单抗英夫利西单抗英夫瘤坏死因子（IFX联合方案）（IFX）（IFX）+AZA-单克隆抗体（抗TNF-单抗）局部（直肠内）10:美沙拉秦灌肠剂美沙拉秦灌肠剂美沙拉秦灌肠剂给药制剂单一方案美沙拉秦灌肠剂美沙拉秦灌肠剂美沙拉秦灌肠剂联合方案+口服美沙拉秦制剂+口服美沙拉秦制剂激素灌肠剂激素灌肠剂激素灌肠剂单一方案激素灌肠剂激素灌肠剂激素灌肠剂联合方案+口服激素制剂+口服激素制剂,4.生物学制剂-“特种部队”？TNF抑制剂：英夫利西阿达木单抗西他丽珠单抗反应停（沙利度胺）淋巴细胞交通抑制剂那他丽珠单抗MLN-02ISIS2302(Alicaforsen)T-细胞激活抑制剂CD40L抗体Visilizumab其它,BiologictherapyofIBDTNFinhibitorsInfliximabAdalimumabCertolimumabThalidomideInhibitorsoflymphocytetraffickingNatalizumabMLN-02ISIS2302(Alicaforsen)InhibitorsofT-cellactivationantibodytoCD40LVisilizumabOthers,SandbornWJ.Gastroenterology2002;122(6):1592-1608,3)疗效评估与方案调整：如果经2次输注IFX无效应，或效应时间很短，或经济上无法承受时，均应停止IFX治疗。如治疗过程中，效应减弱可试将每8周一次的输注剂量增为10mg/Kg,或仍以5mg/Kg剂量输注，但治疗周期缩短为每46周一次。英国健康与良好医疗组织（NICE）推荐CysA作为激素难治性急性重度溃结的第一线疗法,IFX用于对CysA不耐受的患者。2011年研究指出，即使在当今生物学时代下，约仍有1/10溃结患者（治疗后5年）需要作结肠切除术。无论5-ASA，硫唑嘌呤，或抗-TNF疗法都不能降低溃结患者结肠切除手术率。急性重症溃结患者，90天（第一终点）内IFX比安慰剂明显降低结肠切除手术率。此外，也有采用IFX（5mg/kg）治疗轻、中度溃结取得较好疗效的报道。尚无ADA治疗溃结的RCT研究报道。但病例系列报道ADA对IFX治疗不耐受或失败的轻-中度溃结患者的治疗可能有一定作用。,（四）以生物学制剂抗肿瘤坏死因子-(TNF-)单克隆抗体(单抗)为主方案：9.英夫利西方案（IFX联合方案）1)常用药物组合：先以IFX（5mg/kg）于第0、2、6周时各静脉滴注一次获诱导缓解后，继以IFX（5mg/kg）每8周重复静脉输注1次或进行联合AZA或IFX单一维持疗法2)适应症：其它传统药物(氨基水杨酸、抗生素、激素或免疫抑制剂)治疗无效的中-重度/难治性活动性溃结,中、重度急性活动性溃结经其它传统疗法无效患者,进行长期免疫抑制疗法之前的桥梁治疗(静脉输注IFX5mg/kg4-16天,平均7.8天后，67以上的患者缓解而避免急症结肠切除术,对照组仅29，P=0.017)肠外表现患者的治疗：如脊椎关节病（A级），坏疽性脓皮病（B级）。,新型生物制剂英夫利西克罗恩病10例,结果：治疗2周时，8例活动性CD中5例有效；30周时，4例临床缓解（3例停用激素），1例有效；2例下消化道出血患者，30周时无再出血；30周时，6例肠镜复查，4例完全或基本愈合；7例有不良反应，2例严重（肺炎及迟发性过敏反应，1例为长期使用激素者）；,.,结论：英夫利西可诱导并维持部分活动性CD缓解，促进CD肠黏膜病变愈合；严重不良反应发生率不高。陈白莉，等。中华消化杂志208；28（12）：831-834,初步观察,TreatmentofCrohnsdiseasewithinfliximab-preliminaryresultsof10casesstudy目的：了解英夫利西对本组活动性CD患者诱导缓解的治疗效应与安全性。Objective:Weaimedtodeterminetheeffectivenessandsafetyofshort-termuseofinfliximab(IFX)inagroupofChineseptswithCDatourhands.,英夫利西治疗克罗恩病10例,临床改善情况,有腹泻者6例，4例1周内（1例第2天，1例第3天）大便次数及/或性状改善；有腹痛者6例，5例1周内消失；有发热者（37.8-38）6例，1周后均降到正常；6例仍在服用泼尼松者均递减或停用。,表2.体重（bodyweight）变化,生物学指标（Laboratoryvariables）,P0.05,临床与内镜评估（Clinicalandendoscopicevaluation）,P0.05,末端回肠,回盲部,横结肠,A,末端回肠,回盲部,横结肠,不良事件颜面与颈项暂时性轻度皮肤搔痒，尚不明是否与IFK输注有关（1例）短暂性头痛（1例）呼吸道感染（1例，与IFK输注关系也不明）血清ALT（125u/L）与AST（58u/L）短暂（1例）严重贫血（1例）,AdverseeventsTransientmildskinitchingaroundeyes,neckandshoulderin1case.ItisuncertainwhetheritisassociatedIFKinfusion.Transientheadachein1case.Upperrespiratorytractinfection(1case)TransientelevationofserumALT/AST(125u/Land58u/L).(1case)Severeanemia(RBC981012/mm3)includingleukopnea(WBC1.6109/mm3)andthrombocytopea(plt27109/mm3)(1case)inactivetreatment,小结于0、2、6周3次输注IFX（5mg/Kg）治疗经传统治疗后，未取得完全缓解，或手术后复发或对药物不能耐受的活动性及较复杂的CD患者（10例）具有诱导缓解的作用具有使肠黏膜病变改善，包括几乎完全愈合的作用4例中观察到不同强度不良反应；包括轻度颜面皮肤瘙痒、暂时性轻度头痛、感冒及ALT与AST升高与严重贫血（各一例）等。,SummariesthreeinfusionsofIFKinadoseof5mgperkilogramofBWatweek0,2,6wereeffectiveforinductionofremissioninptsactiveandcomplexCDwhofailedtorespondtoconventionaltherapies.improvementsofmucosallesionsincludingnearcompletehealingofpreviouslypresentulcerationswasnoted.adverseeffectswereobservedin4ptsincludingtransientelevationofserumlevelsofALTandAST,andsevereanemiainonepatient,respectively.,Gut2009;58(4):492-500,614例CD患者IFX治疗的长期后果结果：进行长期治疗者中，持续有利益者63.4%（347/547），无效应10%，其中68.3%仍在治疗中，31.7%停药仍在缓解中；每年退出IFX治疗10.7%（不按期治疗）与7.1%（按期治疗）。但前者减少手术或住院低于后者。结论：本大宗真实生命(real-life)队列研究表明，IFX非常维持改善有效，平均随访约5年减少手术或住院，改变了疾病后果（outcome）。,Long-termoutcomeoftreatmentwithinfliximabin614patientswithCrohnsdisease:resultsfromasingle-centrecohort.SchnitzlerF,FidderH,FerranteM,NomanM,ArijsI,VanAsscheG,HoffmanI,VanSteenK,VermeireSandRutgeertsP.BACKGROUNDANDAIMS:Thisobservationalstudyassessedthelong-termclinicalbenefitofinfliximab(IFX)in614consecutivepatientswithCrohnsdisease(CD)fromasinglecentreduringamedianfollow-upof55months(interquartilerange(IQR)27-83).METHODS:TheprimaryanalysislookedattheproportionofpatientswithinitialresponsetoIFXwhohadsustainedclinicalbenefitattheendoffollow-up.Thelong-termeffectsofIFXonthecourseofCDasreflectedbytherateofsurgeryandhospitalisationsandneedforcorticosteroidswerealsoanalysed.RE