抗菌药物的合理应用47319.ppt

1,抗菌药物的合理应用,南京医科大学附属苏州医院,2,一、抗菌药物药代/药效动力学的临床意义,Pharmacokinetics(PK)：在一定的给药条件下，反映抗菌药物在体内吸收、分布和消除过程的参数，可表示为随时间而变化的组织和体液中的药物浓度。Pharmacodynamics(PD)：反映血药浓度与药理、毒理作用之间的关系，包括血药浓度与抗菌作用的关系。PK/Pd的结合：可以反映随时间而变化的抗菌药物的抗菌作用。,3,常用药代/药效动力学参数及其单位参数中文名TMIC血药浓度超过最低抑菌浓度的时间Cmax:MIC血药浓度峰值与最低抑菌浓度之比AUC:MIC药时曲线下面积与最低抑菌浓度之比（AUIC）,4,PK/PD相互关系,剂量方案,血清药物浓度vs.时间,吸收分布清除-代谢-排泄,感染部位的药物浓度vs.时间,组织和其他体液中的药物浓度vs.时间,药物动力学(PK),抗微生物效应vs.时间,药理学或毒理学作用,药效学(PD),AdaptedfromCraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.,5,PK/PDparameters,（g/mL）,Cmax,MIC,TimeaboveMIC,Cmax/MIC,AUC/MIC,AUC,BC,6,给药方式对抗菌活性的影响,（1）时间依赖的杀菌作用：青霉素、头孢菌素类，糖肽类、克林霉素类，14元环大环内酯（克拉霉素、红霉素）给药方案的目的：增加给药次数，疗程最大化，TMIC是主要指标。%timeMIC若50%可达满意杀菌效果（2）浓度依赖的杀菌作用：氨基苷类，喹诺酮类，15元环大环内酯（阿奇霉素），给药方案的目的：增加给药浓度，浓度最大化。AUC/MIC（AUIC）、Cmax/MIC是主要指标。AUC/MIC（AUIC）125或Cmax/MIC10-12.5可达满意杀菌效果时间与浓度依赖这一概念产生的主要理论依据之一是基于抗生素后效应（PAE）理论。,7,依据PD/PK的抗生素分类,浓度依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间长,杀菌取决于峰浓度抗菌作用于细菌接触时间依赖且PAE或时间密切相关T较长,氨基糖苷类氟喹诺酮类酮内酯两性霉素B,-内酰胺类大环内酯类林可霉素类,阿齐霉素碳氢霉烯类唑类抗真菌药,AUICCmax/MIC,TMICAUCMIC,AUC/MIC,8,二、抗生素后效应（post-antibioticeffect，PAE）,当微生物与抗生素短时间接触后，其对细菌的抑制作用仍能维持一段时间，称为抗生素后效应（PAE）。,9,抗生素后效应,对革兰阳性细菌大多数b-内酰胺类抗生素和许多其他抗生素均具有约12hr的PAE对革兰阴性细菌大多数b-内酰胺类抗生素的PAE可以忽略氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗生素具有2hr的PAE,10,三、耐药突变预防浓度,1990年Baquero1最早提出抗菌药物存在一个最易出现耐药突变菌株的危险浓度区域1999年Dong等2,3在对结核分支杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中确认存在这个浓度范围美国学者Zhao等4,5首先提出了细菌耐药突变预防浓度(mutantpreventionconcentration，MPC)和突变选择窗(mutantselectionwindow，MSW)理论,11,抗菌药物浓度与菌落量的关系,MIC,MPC,菌落生长不受影响菌落量减少并维持一定浓度范围菌落基本完全被杀灭,第一临界值,第二临界值,第一临界值，是抗菌药物最低抑菌浓度MIC第二临界值，是将所有耐药菌杀灭的浓度MPC,12,用药后时间,血清或组织药物浓度,MSW是介于MIC与MPC之间的范围,MSWMutationselectionwindow，耐药选择窗,药物浓度在该范围内时抗生素敏感菌株被抑制不能抑制发生第一步突变的菌株耐药菌株亚群选择性增殖,13,药物浓度在MSW之上越长，越有利于清除致病菌,易感菌株和出现第一步突变的菌株均不被抑制，没有耐药菌株的选择增殖,抗生素浓度MPC,耐药菌群选择扩增,抗生素浓度在MSW内,14,MPC、MSW理论的临床应用如何避免细菌耐药,细菌之所以出现耐药是因为抗菌药物存在MIC和MPC之间的MSW如果要避免细菌耐药就必须是MSW关闭，MSW愈小，抗菌药物处在该窗口的时间愈短，细菌耐药可能性就愈小,15,关闭MSW的三条途径,提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终在MPC之上。尽量选择MSW窄的抗菌药物。通过联合用药关闭MSW。,16,四、细菌的生物膜,G-菌有外膜，由脂多糖构成，而生物膜由甘油磷脂组成。铜绿假单胞菌易形成生物膜，其中藻酸盐是形成生物膜的重要基础。生物膜形成是铜绿假单胞菌治疗困难的原因之一。体外用14元环（罗红霉素、克拉霉素）、15元环（阿奇霉素）大环内酯类药物，联合应用环丙沙星，氧氟沙星等喹诺酮类药物，治疗铜绿假单胞菌生物膜有效。长期（3个月），小剂量（如克拉霉素0.252/日，或阿奇霉素0.252/日）。,17,五、降阶梯治疗（DeEscalationTherapy）,第一阶段使用广谱抗生素的经验性治疗。在广谱抗生素的选择上不仅要考虑抗生素本身的抗菌谱，还要充分考虑所选药物的敏感性和该医院的细菌耐药特点；第二阶段降级使用相对窄谱的抗生素。在第二阶段抗生素的降级使用方面，除参考病原菌培养结果外，患者的临床表现也十分重要。,18,经验性抗菌治疗,通常需要覆盖：PRSP；产ESBLs肠杆菌科细菌（PiP或CFZsub还是碳青霉烯类需参考病情严重性和其他因素）；铜绿假单胞菌（抗假单胞菌内酰胺类或酶抑制剂复方制剂，碳青霉烯类需结合所在医院耐药资料，联合氨基糖苷类主要是AMK和TOB，或FQ类的CIP或LVF）,19,应用对象,菌血症脓毒症（包括细菌和真菌）严重的社区获得性肺炎脑膜炎等,20,六、转换治疗策略（Switchtherapy）,类型：静脉口服血清浓度降低（内酰胺类）降级治疗（downsteptherapy）血清浓度不变（FQ、MAL）序贯治疗（sequencetherapy）,优点：缩短住院时间；节约医药费用；减少医院感染；,21,治疗反应,治疗的三个阶段1有效期：13天，2472小时是观察初始治疗是否有效的阶段；2稳定期：3天后，临床症状和体征开始好转；3恢复期：临床症状和体征开始消失；,转口服治疗的原则：咳嗽和气急好转体温正常白细胞下降胃肠道能耐受口服治疗,22,第二部分细菌耐药,近年来临床上发现的耐药细菌的有以下6个主要表现：耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）、凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）引起感染增多；出现耐万古霉素肠球菌（VRE）感染；耐青霉素肺炎球菌（PRP）超广谱-内酰胺酶（ESBLs）耐药菌株。产生AmpC酶的耐药株菌多重耐药(MDR)的革兰氏阴性杆菌（绿脓、不动杆菌）,23,细菌耐药的主要机制,1细菌产生灭活酶灭活抗生素2细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生素进入菌体3细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素泵出菌体外4细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低的青霉素结合蛋白（PBP-2a）不与抗生素结合,24,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,抗生素靶位点改变,孔蛋白改变、细胞壁/膜通透性改变,25,26,一、耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）,1961年英国首次报道MRSA后，世界各国大多数地区均有许多报道，90年代后，全世界各地MRSA、MRSCN的检出率超过50。耐药机制：细菌染色体存在MecA基因，由它编码PBP2（PBP2a），PBP2可以替代四种PBPS的功能，而PBP2对所有重要的-内酰胺类抗菌素的亲和力均下降。同时，甲氧西林耐药性的表达调控基因（mecRI、mecI）及其辅助基因（femA、femB、femC、femD），这些基因与Meca基因协同就使得MRSA对-内酰胺类具有更高度耐药性。MRSA对氨基糖甙类抗生素耐药的主要机制被认为是该菌同时产生氨基糖甙钝化酶。,27,临床意义,对所有青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和含酶抑制剂的复合剂报告为耐药。治疗轻度感染：根据药敏试验结果选择，常用药物如利福平、复方新若明、喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素严重感染：糖肽类抗生素，如万古霉素。,28,二、耐万古霉素肠球菌（VRE）,据统计资料表明，肠球菌引起的院内感染占10，泌尿系感染占16，手术伤口占感染占12，血液感染占9，并且还在不断增长。目前，肠球菌耐药谱愈来愈广泛，表现为高水平耐青霉素，高水平耐氨基糖甙类及耐万古霉素，屎肠球菌比粪肠球菌要严重得多。,29,耐药机制,青霉素耐药机制1.PBPs与青霉素的亲和力下降，使青霉素不能与靶位PBP结合。2.产生过量的PBP5和合成大量-内酰胺酶，对-内酰胺类抗生素产生获得性耐药。氨基糖苷类抗生素耐药机制1.由于肠球菌产生氨基糖苷钝化酶APH(2)-AAC(6)，对氨基糖苷类抗生素修饰灭活的缘故。对高剂量庆大霉素耐药，提示氨基糖苷类抗生素与青霉素类抗生素协同无效。万古霉素耐药机制基因型：VanA、VanB、VanC、VanD，近来文献报道还存在VanE。VRE的细胞壁肽糖前体末端由D丙氨酸D丙氨酸改变为D丙氨酸D乳酸盐，万古霉素不能与之相结合，因此，其不能抑制VRE的细胞壁合成而表现为耐药。,30,临床意义与治疗,对某些抗生素固有耐药，如头孢菌素、复方新若明、氯洁霉素等。中轻度感染，对青霉素或氨苄青霉素有一定敏感度，可用大剂量青霉素或氨苄青霉素联合氨基糖苷类抗生素治疗。重症感染，选用万古霉素或替考拉宁，或二者之一联合氨基糖苷类抗生素。,31,三、耐青霉素肺炎球菌（PRP）,主要为社区感染获得者，是引起危及生命的院外感染的最主要的病原菌之一。1963年巴西首次报道耐青霉素的肺炎链球菌。PRP目前增加也十分迅速，各国报告，分别已占肺炎球菌的20%50%。我国北京、上海地区报道:北京2237上海：30.2,32,耐药机制,PRP株耐药机制：46种PBP发生拼图样改变，PBP/1a/1b和PBP/2a/2x/2b是-内酰胺类抗生素的致命靶位点，使其与青霉素的亲合力减低。,33,临床意义,PRP不仅对青霉素G耐药，而且常常对四环素、红霉素、氯霉素、克林霉素、链霉素等药物耐药。青霉素耐药的肺炎链球菌可用头孢菌素来代替，特别是脑部感染时可用头孢噻肟和头孢曲松。若为多重耐药株，可选用万古霉素。,34,四、超广谱-内酰胺酶（ESBLs）,多见于G-杆菌的肠杆菌科，肺炎克雷伯菌最常见。加入-内酰胺酶类药物耐药，如青霉素类，I、代头孢菌素，氨曲南耐药，敏感的有头霉素，碳青霉烯类，内酰胺/内酰胺酶抑制剂，阿米卡星。在体外试验中，该酶使代头孢菌素，氨曲南的抑菌环缩小，但并不一定在耐药范围。加入-内酰酶抑制剂克拉维酸后，可使抑菌环扩大。可造成医院感染暴发流行或治疗失败。,35,耐药机制,主要由广谱-内酰胺酶某些氨基酸位点发生突变而来。（TEM-1,-2或SHV突变）能水解三代头孢菌素及单酰胺类抗生素。ESBLs现有TEM、SHV、CTX酶。根据Bush分类法属2be。,36,治疗原则,ESBLs质粒常常携带对其它抗生素如庆大、磺胺等多种耐药基因，表现为多重耐药。首选碳青霉烯类抗生素。含-内酰胺酶抑制剂的复合抗生素。其它药敏试验敏感的抗生素。头霉素类抗生素。,37,五、AmpC（产AmpC酶的革兰氏阴性杆菌）,AmpC-内酰胺酶是头孢菌素酶，为Bush分类的C组型酶。主要菌株：阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、鲍曼氏不动杆菌、沙雷氏菌、绿脓杆菌等。AmpC酶由ampC、ampR、ampD、ampG四个基因控制,38,耐药机制,AmpC酶可由染色体和/或质粒编码。正常情况下，阴沟肠杆菌等细菌低水平或不表达AmpC酶。与三代头孢菌素接触，开始大量表达AmpC酶。产酶株对-内酰胺类抗生素广泛耐药及含酶抑制剂的-内酰胺类复合剂、头霉素、单酰胺类抗生素。,39,如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产生质粒AmpC酶？,头孢西丁或头孢美唑R三代头孢菌素R/I/S加酶抑制剂类R/I/S头孢吡肟S碳青霉烯类S,40,临床治疗,第四代头孢菌素对AmpC酶是低诱导，对-内酰胺酶低亲和力，对产AmpC酶株有较强的抗菌作用。碳青霉烯类抗生素。虽然碳青霉烯类抗生素具有诱导产生AmpC酶的作用，但其本身耐酶，且耐药率低。选择非-内酰胺类抗生素如喹诺酮类和氨基糖苷类敏感抗生素。避免使用三代头孢菌素及含酶抑制剂抗生素。AmpC酶与ESBL的区别：AmpC酶与ESBL都对碳青霉烯类敏感。但ESBLS对头霉素和-内酰胺/-内胺酶抑制剂也敏感，对4代头孢大多数不敏感，而AmpC酶对头霉素和-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂不敏感，对4代头孢敏感。,41,六、Multi-DrugResistance（MDR）,MDR（多重耐药）5/7指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。PDR（泛耐药）7/7指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类型。,42,MDR-GNB,多重耐药铜绿假单胞菌多重耐药鲍曼氏不动杆菌部分多