《DM的胰岛素治疗》PPT课件

,郑少雄Telmail:zheng.sx888,Telheng.sx888,糖尿病的胰岛素治疗InsulintreatmentoftheDiabetesMellitusStateoftheArt,我国内分泌和代谢病的先驱和奠基者国际著名的内分泌和钙磷代谢学者、北京协和医院第一个中国籍教授刘士豪教授,钙磷代谢之父、中国内分泌学先驱和奠基人、中华医学会内分泌学会首届主任委员、天津医科大学和天津市内分泌研究所创始人朱宪彝教授,当前糖尿病的治疗现状,UKPDS的结论胰岛素的应用状况胰岛素应用的适应症胰岛素底类型胰岛素应用的方法,历史的回顾,胰岛素的发展史,胰岛素分离研究小组,1921年夏天多伦多大学J.J.RMacleod生理学教授FrederickGrantBanting外科医生CharlesH.Best医学院学生,早期的实验,结扎狗的胰腺导管并切除胰腺将新鲜的胰腺切成小片，放到盛有Ringer氏液的冷却过的研钵中将混合物冷冻几小时后，混合物被溶化，组织被小心的用沙子和研钵捶浸软液体通过纸张被过滤出来过滤物为原始的胰腺提取物，用于注射,在狗身上的实验,1921年7月30日给糖尿病狗注射了胰腺提物血糖水平有明显下降1921年12月底JamesB.Collip加入了研究小组，改进了堤取和提纯的方法,1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左：FrederickG.Banting(1891-1941)上右：JamesB.Collip(1892-1965)下左：CharlesHBest(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935),历史上第一位接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁,LeonardThompson,胰岛素结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸组成不同,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,人胰岛素生产的历史,胰岛素的生物合成,胰岛素的分泌,通过细胞排粒作用，释放入血液基础分泌量：24U，进餐刺激：24UCa+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的,胰岛细胞的种类,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右第三时相：对葡萄糖失敏期延迟分泌相后自发出现的对葡萄糖反应性下降、胰岛素分泌减少的阶段，但对其他刺激物仍有反应,胰岛素分泌时相的相关因素,由不同的细胞分泌由不同部位的细胞分泌存在两种不同的分泌机制葡萄糖刺激,影响胰岛素释放的因素I,营养物葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。神经系统植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大，血糖升高；副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降中枢神经神经肽,内分泌激素胰岛激素：胰岛素、胰升血糖素、生长抑素；胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等药物：如离子通道活性剂钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂钾离子通道阻滞剂：如磺脲药；钙离子通道激动剂钙离子通道阻滞剂：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等,影响胰岛素释放的因素II,其它：饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。,影响胰岛素释放的因素III,胰岛素的代谢与分解,胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。胰岛素的循环半衰期是4-5分钟胰岛素主要在肝脏和肾脏清除，流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种合成性激素促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,胰岛素受体,胰岛素刺激合成GLUT-4转运葡萄糖进入细胞,细胞核内合成,细胞膜,GLUT-4,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,IGT,47年,“诊断糖尿病”,ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000,显性糖尿病,糖尿病的自然病程,微血管,大血管,胰岛素抵抗是2型糖尿病的根本病因，并贯穿于疾病的始终。在糖尿病诊断之前数年，就已经出现了胰岛素抵抗。胰岛细胞功能衰竭才使糖尿病显露出来。,NGT,胰岛素抵抗肝脏产生葡萄糖内源性胰岛素,餐后血糖空腹血糖,典型糖尿病诊断,微血管并发症,大血管并发症,糖尿病的严重程度,数年到数十年,时间,Ramlo-HalstedandEdelman:ClinicsofNAVol.26P771,1999,无症状期,2型糖尿病的自然史,糖耐量低减,显性糖尿病,UKPDS研究中的HbA1c,AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853.,横切面中位数(7.0%和7.9%),9,8,7,6,正常范围上限6.2%,0,0,3,6,9,随机化分组后的年数,12,18,传统治疗组,强化治疗组,7.4%,6.6%,8.4%,7.5%,8.7%,8.1%,HbA1c中位数(%),6-3,UKPDS提示：长期血糖控制失控,UKPDSGroupLancet.1998,352:837-853,入选年数,传统格列苯脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素,UKPDS:传统治疗不能长久稳定控制血糖，细胞功能进行性地降低,HolmanRR.DiabetesResClinPract.1998;40(suppl):S21-S25.,1999PPS,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,0,20,40,60,80,100,诊断时间(年),8,10,12,6,7,8,9,HbA1c(%),0,细胞功能%,-4,-2,0,2,4,6,诊断时间(年),8,10,12,6,7,8,0,细胞功能,HbA1c,50%,在2型糖尿病中，胰岛素抵抗和-细胞功能障碍导致葡萄糖和脂质代谢异常,胰腺-细胞,胰岛素抵抗,高血糖,胰岛-细胞去颗粒化减少胰岛素含量,脂肪组织,降低GLUT4活性减少葡萄糖活性，,脂溶解增加,+,-,血浆胰岛素低,增加葡萄糖生成,血浆FFA,TG,TG,抵抗素,TNF,仅仅1/3糖尿病患者HbA1c达标,7.0%,7.0%,6.5%,6.5%,NHANES19992000(US)1,CODE-2(Europe)2,1SaydahSHetal.JAMA2004;291:335-3422LieblA.Diabetologia2002;45:S23S28,36%,64%,31%,69%,患者HbA1c达标率并没有改善,SaydahSHetal.JAMA2004;291:335-342,*PatientsachievinggoalsforHbA1c,bloodpressureandtotalcholesterol,PatientsachievinggoalsforHbA1cbloodpressureandtotalcholesterolinNHANESIII(19881994)versusNHANES(19992000),?,为什么血糖达标率那么低？,PatientsachievingtreatmentgoalsintheSteno-2Study,HbA1c6.5%,TC175mg/dl,TG150mg/dl,SystolicBP130mmHg,DiastolicBP80mmHg,Meanfollow-up=7.8years,15%,3%,72%,22%,58%,46%,46%,19%,72%,60%,GaedeMD,etal.NewEnglJMed2003;348:383393,?,糖尿病治疗失败的原因,胰岛素应用不足是其中主要原因之一医生对病人的细胞功能缺陷估计不足盲目使用促使胰岛细胞衰竭的药物应该应用胰岛素的没有使用应用胰岛素的没有按照规则使用病人对于使用胰岛素存在误区,美国胰岛素的使用情况,50以上的1型糖尿病病人每天注射胰岛素仅仅12次，而不是每天34次更多的2型糖尿病病人应该使用胰岛素的没有使用胰岛素应用胰岛素的病人每天多数是1次NPH，忽略了补充基础胰岛素的重要性,我国胰岛素的使用情况,胰岛素的使用率远远低于美国医生对于首诊的2型糖尿病病人多使用口服降糖药物。糖尿病病人对用使用胰岛素有恐惧感和诸多误解诸如胰岛素治疗表示疾病的晚期用了胰岛素就再也离不开了注射的痛苦等等,胰岛素治疗与T2DM,提倡有选择性的对新诊断的2型糖尿病病人早期适量应用胰岛素，成为当前的一大潮流。初诊为2型糖尿病的病人，只是部分病人需要，而不是每一个病人都需要。需要胰岛素治疗的病人，也不是都需要强化治疗。,胰岛素泵基础胰岛素的重要,持续性皮下胰岛素输注(CSII)可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量和餐前大剂量人工胰腺一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置.通过植入的葡萄糖感受器随时監測血糖变化,再由胰岛素泵按需要向皮下注入胰岛素,细胞功能和基因复制受细胞表面受体和核受体控制,Hyperglycaemia(glucosetoxicity),*FFA=freefattyacids,-cell,InsulinResistance,Factorsthatmaydrivetheprogressivedeclineof-cellfunction,ElevatedFFA*(lipotoxicity),AdaptedfromKahnSE.JClinEndocrinolMetab2001;86:40474058.LudwigDS.JAMA2002;287:24142423.,Treatingtype2diabetesisnotjustabouthyperglycaemia,Typicaltype2diabetespatient,NotattargetHbA1c7%(ADA)1,2Cardiovasculardiseaseriskfactorspresent1,2,1LieblA,etal.Diabetologia2002;45:S23S28.2PetzoldtR,etal.Diabetes2004;525(Suppl.2):A142.,HbA1c,血糖控制的金标准是HbA1c。HbA1c可较好地反映此前23月血糖的平均水平，真实、确切地反映血糖控制的有效程度。HbA1c可被应用于评价抗糖尿病药物疗效的研究中。,UKPDS提示,HbA1c每下降1%微血管并发症下降35%,CorrelationofHbA1cconcentrationwithratesofdiabeticcomplications,Adjustedforage,sexandethnicgroup;expressedforwhitemales,aged5054atdiagnosis,meandurationofdiabetesof10yearsErrorbars=95%CI,60,80,100,120,140,160,MeanHbA1cconcentration(%),Adjustedincidencerateper1,000personyears(%),5,6,7,8,9,10,11,Anydiabetes-relatedendpoint,40,20,0,StrattonIM,etal.UKPDS35.BrMedJ2000;321:405412.,*Lowerextremityamputationorfatalperipheralvasculardisease,Percentagereductioninrelativeriskcorrespondingtoa1%fallinHbA1c,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,21%,P0.0001,Anydiabetes-relatedendpoint,21%,P0.0001,Diabetes-relateddeath,14%,P0.0001,Allcausemortality,14%,P0.0001,Myocardialinfarction,12%,P=0.035,Stroke,43%,P0.0001,Peripheralvasculardisease*,37%,P0.0001,Microvasculardisease,19%,P0.0001,Cataractextraction,AdaptedfromStrattonIM,etal.UKPDS35.BrMedJ2000;321:405412.,Observationaldatafora1%decreaseinHbA1c,ADA,ACE,IDFandCDSglycemicgoals,1AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2003;26:S33S50.2AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2002;25:S35S49.3AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists.EndocrinePract2002;8(Suppl.1):4082.4EuropeanDiabetesPolicyGroup.DiabetMed1999;16:716730.,NA,110150,Bedtimeplasmaglucose,140,180,Postprandialplasmaglucose,110,90130,Fasting/preprandialplasmaglucose,Biochemicalindex,ACE3,ADA1,2,IDF4(Europe),mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l,6.0,5.07.2,10.0,110,6.0,NA,NA,6.08.3,7.8,NA,NA,NA,China,6.5,6.1,mmol/l,20岁)糖尿病患者数量,中国糖尿病患者血糖控制状况(HbA1c),IDF亚太地区2型糖尿病政策组糖尿病控制标准(HbA1c)理想：8.0%,DiabetesCareDataCollectionProject,反应率28%,中国糖尿病患者人口统计学:1997,DCDCP,China1997(Datawascollectedinmajorfirstgradehospitals.),_1型糖尿病2型_糖尿病类型4.6%95.1%使用胰岛素治疗的百分比77%11.2%西方国家使用96%40%胰岛素治疗的百分比_,2型糖尿病治疗策略,CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin,单药治疗可控制FPG8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制,联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗,传统磺脲类存在的主要问题,SU可进入细胞，继发性失效率5-10%SU促使胰岛素分泌与生理模式不尽相符UKPDS证实，严格控制血糖2年后，细胞功能仍逐年减退SU导致肥胖和低血糖肝肾功能减退者应用受限,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,瑞格列奈的作用机理,ATP敏感的钾通道,电压依赖的钙离子通道,细胞膜,电位,Ca,2+,ATP,胰岛素,葡萄糖,依赖钙离子的钾通道,代谢,蛋白质合成,胰岛素颗粒,细胞核,钠离子通道,氯离子通道,3,瑞格列奈,Fuhlendorff,Diabetes1998;47,轻度2型糖尿病,*磺脲类可能加重或引发低血糖，因此这类药物的使用应当保守。噻唑烷二酮类或双胍类药物，单用或者联合应用，都很少引起低血糖。如果发生低血糖，促胰岛素分泌药物的剂量应当减少或者停用。每3个月重新评价病情，如果HbA1c7%,则停用促胰岛素分泌药物，开始分次的混合胰岛素治疗方案。AdaptedfromDrexlerAJetal.PostgradMed(SpecialReport).2003(May):1-10.,加双胍类,加噻唑烷二酮类,HbA1c7%,HbA1c7%,噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类+双胍类,双胍类,继续用促胰岛素分泌药物，睡前加NPH或Glargine胰岛素或停用促胰岛素分泌药物，开始分次。混合胰岛素治疗方案,加促胰岛素分泌药物*,HbA1c7%,空腹血浆血糖126-160mg/dL;无酮症酸中毒;无急性疾病,增加到最大有效剂量*,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,每3个月评估一次病情,中度2型糖尿病,*磺脲类可能加重或引发低血糖，因此这类药物的使用应当保守。噻唑烷二酮类或双胍类药物，单用或者联合应用，都很少引起低血糖。如果发生低血糖，促胰岛素分泌药物的剂量应当减少或者停用。如果禁用双胍类，加基础胰岛素，促胰岛素分泌药物减量，必要时注射胰岛素。每3个月重新评估病情;如果HbA1c7%,停用促胰岛素分泌药物，开始分次混合的胰岛素治疗方案。AdaptedfromDrexlerAJetal.PostgradMed(SpecialReport).2003(May):1-10.,HbA1c7%,HbA1c7%,噻唑烷二酮类+双胍类,噻唑烷二酮类+促胰岛素分泌药物*,促胰岛素分泌药物*+双胍类,继续用促胰岛素分泌药物，睡前加NPH或Glargine胰岛素或停用促胰岛素分泌药物，开始分次混合胰岛素治疗方案,增加到最大有效剂量,HbA1c7%,空腹血浆血糖160-240mg/dL;无酮症酸中毒;无急性疾病,增加到最大有效剂量,HbA1c7%,HbA1c7%,每2个月重新评价病情,加促胰岛素分泌药物,加噻唑烷二酮类,HbA1c7%,HbA1c7%,加双胍类,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,重度2型糖尿病,FPG240mg/dL,FPG240mg/dL,停用促胰岛素分泌药物，开始分次、混合的胰岛素治疗方案或继续用促胰岛素分泌药物，增加睡前NPH或Glargine胰岛素#,增加到最大有效剂量,HbA1c7%,FPG240mg/dL,加双胍类,HbA1c7%,加噻唑烷二酮类,HbA1c7%,加促胰岛素分泌药物,HbA1c7%,促胰岛素分泌药物和/或双胍类增加到最大有效剂量,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,FPG240mg/dL,噻唑烷二酮类+促胰岛素分泌药物,噻唑烷二酮类+双胍类,促胰岛素分泌药物+双胍类,空腹血浆血糖240-350mg/dL;无酮症酸中毒;无急性疾病*,噻唑烷二酮类+促胰岛素分泌药物+双胍类,每2个月重新评价病情,第2周重新评价病情,*任何时候只要患者出现症状或急性疾病，都要按照治疗指南采取积极的经验性胰岛素治疗磺脲类可能加重或引发低血糖，因此这类药物的使用应当保守。噻唑烷二酮类和双胍类无论单用或者联合应用，都很少引起低血糖。对于仍有症状的患者，可以考虑用分次的混合胰岛素治疗方案，如果在用促胰岛素分泌药物时要停用促胰岛素分泌药物，或者睡前加用NPH或glargine胰岛素。如果发生了低血糖，促胰岛素分泌药物应当减量或停用。如果禁用双胍类，则加用基础胰岛素，促胰岛素分泌药物减量，必要时注射胰岛素。#每3个月重新评价病情，如果HbA1c7%，则停用促胰岛素分泌药物，开始用分次混合的胰岛素治疗方案。AdaptedfromDrexlerAJetal.PostgradMed(SpecialReport).2003(May):1-10.,胰岛素分泌模式,800,6am,时间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988,胰岛素分泌速率(pmol/min),模拟餐时胰岛素分泌和模拟基础胰岛素分泌,胰岛素的治疗，最好的方法是最大程度地模拟生理胰岛素的分泌模式模拟餐时胰岛素分泌多用短效胰岛素或作用更快的超短效胰岛素类似物而模拟餐时胰岛素分泌的要求是持续时间较长（如小时）,胰岛素类似物,胰岛素类似物是对人胰岛素的氨基酸序列进行修饰。目前已有3种胰岛素类似物2种速效和一种长效速效胰岛素类似物：Lispro和Aspart长效胰岛素类似物：Glargine,超短效胰岛素类似物,目前的胰岛素均为含锌的六聚体,吸收和代谢比单体胰岛素慢胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)采用基因技术将其替换成其他氨基酸(如天门冬氨酸或赖氨酸)使其表现出单体胰岛素的特性-与锌离子的亲和力较低,吸收快,代谢快,作用时间短,胰岛素类似物,Aspart:胰岛素的第28位脯氨酸（proline)用天冬氨酸（Asparticacid)代替，诺和锐Lispro:胰岛素的第28和29位氨基酸分别用赖氨酸（Lysine)和脯氨酸（Proline)代替，成为Lispro，新秀林Glargine:胰岛素的A链21位用甘氨酸（Glysine),B链30a位和30b位各增加一个精氨酸（Arginine)，命名位Glargine(甘精胰岛素），长秀林，来得时,单个氨基酸替代,常规人胰岛素,迅速解离,胰岛素类似物Aspart,峰值时间=80120分,峰值时间=4050分,毛细血管壁,皮下组织,Aspart胰岛素类似物的特性,独特的人胰岛素类似物使用基因技术重组而成B28位的脯氨酸(Pro)被天门冬氨酸(Asp)所替代减少六聚体聚合反应比常规胰岛素吸收更为迅速,“一次注射”加“一次口服”,开放、随机、平行对照、多中心、多国研究证实一次胰岛素注射加一次服药可否安全有效控制血糖周的筛选期和周的治疗期使例之前口服降糖药至少个月的型糖尿病患者被随机分为三组,“一次注射”加“一次口服”,早餐服用格列美脲（亚莫利）第一组为睡前注射第二组为睡前注射甘精胰岛素第三组为早晨餐同时主要观察指标为，治疗前后三组的变化和低血糖发生率注射甘精胰岛素和服用格列美脲,“一次注射”加“一次口服”,研究显示，三组的在治疗后都有明显降低，但早餐前注射甘精胰岛素的降糖效果比晚餐注射甘精胰岛素或更好。试验定义为治疗有效。三组的治疗有效率分别为晚餐注射组，晚餐注射甘精胰岛素组，早餐注射甘精胰岛素组，甘精胰岛素组显著高于组。,“一次注射”加“一次口服”,每天一次甘精胰岛素注射加一次口服格列美苯脲这种简单给药方式安全有效；睡前或清晨注射甘精胰岛素的降糖效果和低血糖的发生皆优于。,一天一次甘精胰岛素注射时间的研究：早餐、晚餐、睡前,个欧洲国家进行的一项开放、随机、平行对照、多中心研究评价了早餐、晚餐或睡前注射甘精胰岛素联合三餐前给予胰岛素对血糖控制的影响例型糖尿病患者入组，治疗持续周，主要观察指标为三组1c治疗前后的变化,一天一次甘精胰岛素注射时间的研究：早餐、晚餐、睡前,研究结果显示，三组治疗后的1c变化没有显著差异，说明其降糖效果相似甘精胰岛素无峰值，降糖效果可维持小时较好地模拟了生理性基础胰岛素的分泌模式，可以每天仅注射次可以在一天的任何时间注射（每天的注射时间固定），因而极大地了提高了患者对治疗的顺应性。,甘精胰岛素,在甘精胰岛素的治疗中，低血糖尤其是夜间低血糖明显减少,BenefitofTreatingtheMetabolicSyndrome,TuomilehtoJetal.NEnglJMed2001;344:1343-1350.,Intervention,Control,After4yearsriskofdiabetesreducedby58%,11%,23%,(615CI),(1729CI),%withDiabetes,胰岛素增敏剂通过激活核受体PPAR减小胰岛素抵抗,与格列本脲相反，罗格列酮可降低内源性胰岛素水平,403020100-10-20-30-40,胰岛素胰岛素原32-33位断裂胰岛素原C-肽,同基线时相比的变化(%),N=58752周,格列本脲,罗格列酮4mg/