糖尿病胰岛素应用时机

胰岛素起始治疗选择及后续调整,胰岛素分泌缺陷决定糖尿病的发生,2型糖尿病的治疗与胰岛细胞功能衰竭,Beta细胞数量,时间(年),诊断,生活方式改善,口服降糖药物,基础胰岛素,每日二次胰岛素,基础餐时胰岛素,预混胰岛素,或,正常空腹血糖的维持,空腹血糖,肝葡萄糖生成,脑组织、内脏（大部分非胰岛素依赖）,胰高糖素，FFA升高,胰岛素高血糖,正常餐后血糖的维持,餐后血糖,骨骼肌、脂肪组织利用肝葡萄糖摄取肝糖原合成,胰岛素,高血糖,抑制胰高糖素,葡萄糖的吸收HGP抑制,空腹高血糖的形成,空腹血糖,肝葡萄糖生成,脑组织、内脏（非胰岛素依赖）,胰高糖素，FFA升高,胰岛素的作用,空腹高血糖,糖尿病空腹血糖升高的因素,肝（肾）葡萄糖生成增多脑组织等利用不变（非胰岛素依赖）原因和机制肝对胰岛素的抵抗脂肪组织胰岛素抵抗导致FFA升高基础胰岛素分泌不足胰高糖素的升高（不恰当）,餐后高血糖的形成,餐后血糖,骨骼肌、脂肪组织利用肝葡萄糖摄取肝糖原合成减少,胰岛素水平下降,抑制胰高糖素不足,葡萄糖的吸收变化HGP抑制不全,糖尿病餐后血糖升高的因素,饮食葡萄糖吸收不变非胰岛素依赖组织（脑）利用不变肝葡萄糖生成未明显抑制肝、骨骼肌、脂肪组织等利用减少原因和机制胰岛素分泌不足（第一时相分泌缺陷）肝、骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的抵抗胰高糖素的不恰当升高空腹血糖升高（“水涨船高”）,正常人血糖调节模式,血糖,胰岛素,胰高糖素,无糖尿病,ButlerPandRRizza.Diabetes.1991Jan;40(1):73-81.,12,“轻度”2型糖尿病血糖调节模式,血糖,胰岛素,胰高糖素,无糖尿病,轻度2型糖尿病,ButlerPandRRizza.Diabetes.1991Jan;40(1):73-81.,13,“严重”2型糖尿病血糖调节模式,ButlerPandRRizza.Diabetes.1991Jan;40(1):73-81.,血糖,胰岛素,胰高糖素,无糖尿病,“轻度”2型糖尿病,“严重”2型糖尿病,14,胰岛素和胰高糖素的相互作用维持血糖在正常水平范围,b细胞功能的下降的两个阶段,BAGUSTetalQJMed2003;96:281288,时期A,时期B,2012ADA/EASD胰岛素起始治疗方案,较大剂量多种口服药联合治疗HbA1c7%,胰岛素起始治疗方案,基础胰岛素睡前注射（中效人胰岛素/长效胰岛素类似物）,预混胰岛素每日1-2次注射（预混人胰岛素/预混胰岛素类似物）,胰岛素强化治疗方案,基础+餐时胰岛素每日1-3次注射,预混胰岛素类似物每日3次注射,持续皮下胰岛素输注（CSII）,或,或,或,胰岛素治疗路径,新诊断2型糖尿病患者短期强化胰岛素治疗路径,胰岛素的使用时机,长期胰岛素治疗？,正常胰岛素分泌与血糖的关系,21,理想的胰岛素替代策略,2003年Monnier发表的里程碑研究：HbA1c与总体血糖水平相关,研究纳入了290例饮食治疗或口服降糖药物（OAD，包括二甲双胍、格列本脲单用或两者联用）治疗，而未使用胰岛素和阿卡波糖治疗的T2DM患者，检测其8:00、11:00、14:00和17:00的血糖水平，计算了受试者白天FPG和PPG对总体血糖的贡献,DiabetesCare26:881885,2003,2013年不同降糖手段对心血管事件获益的结果总结,GersteinHC.Circulation.2013Aug20;128(8):777-9.,Heart2D研究：比较餐时和空腹血糖治疗对2型糖尿病患者血糖控制和心血管结局的影响,HEART2D是一项多国家、随机、对照试验，比较餐后和空腹血糖对急性心肌梗塞后2型糖尿病患者心血管结局的影响。主要目的是两种胰岛素治疗方案对首次出现心血管事件的时间差异，这两种方案是分别针对餐后血糖和针对空腹和餐间血糖的胰岛素治疗方案。,共1,115患者进行随机化,PRANDIAL组557例，采用三餐前给予赖脯胰岛素，餐后2小时血糖控制目标为7.5mmol/l以下,BASAL组558例，给予NPH一天二次或甘精胰岛素一天一次，空腹血糖控制目标是6.7mmol/l以下,随机后患者平均随访时间是963天(范围11,687天),主要结局是心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中风、冠状动脉重建术或因急性冠脉综合征住院）,DiabetesCare32:381386,2009,Heart2D研究：餐时治疗组餐后血糖控制更好，但HbA1c控制无显著差异,DiabetesCare32:381386,2009,PRANDIAL组和BASALgroup组平均A1C也没有区别(7.70.1vs.7.80.1%;P0.4),PRANDIAL组平均餐后血糖(7.8vs.8.6mmol/l;P0.01)和餐后2小时血糖的波动(0.1vs.1.3mmol/l;P0.001)均小于BASAL组。而BASAL组平均空腹血糖较低(7.0vs.8.1mmol/l;P0.001),两种治疗方案心血管事件发生的危险相似,主要结局是心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中风、冠状动脉重建术或因急性冠脉综合征住院）RisksoffirstcombinedadjudicatedprimarycardiovasculareventsinthePRANDIAL(n174,31.2%)andBASAL(n181,32.4%)groupsweresimilar(HR0.9895%CI0.81.21).,DiabetesCare32:381386,2009,胰岛素治疗方案的选择？,基础胰岛素？餐时胰岛素？基础与餐时胰岛素？（预混胰岛素）,历年来不断有研究比较基础和预混胰岛素的优劣,2005年,2005年,2009年,2009年,2013年,2005年INITIATE研究,2005年LAPTOP研究,2009年4-T研究,2009年DURABLE研究,2013年All-to-Target研究,基础胰岛素和预混胰岛素疗效相似,DIABETESTECHNOLOGY361:1736-47.,4-T研究：1年时HbA1c达标的比例,17%,41.7%,23.9%,48.7%,8.1%,27.8%,0,20,40,60,80,HbA1c%,HbA1c7,0%,HbA1c6,5%,100,HolmanRRetal(NEnglJMed2007;357:1716),BiphasicInsulin(N=235),PrandialInsulin(N=239),BasalInsulin(N=234),BiphasicInsulin(N=235),PrandialInsulin(N=239),BasalInsulin(N=234),*,*,4-T,试验设计,入选标准,排除标准,18岁2型DM12个月HbA1c7-10%二甲双胍357:1716-30.,3年时主要终点：HbA1c,67.7%+午餐前门冬胰岛素,73.6%+基础胰岛素,81.6%+三餐前门冬胰岛素,4-T研究：与基线相比3年时各项指标变化,图：HbA1c、FPG、PPG和体重及低血糖发生率3年时与基线相比的变化值,NEnglJMed2009;361:1736-47.,4-T研究：第1年和第3年的结果比较,图：在第1年和第3年时HbA1c、低血糖和体重变化,31.9%,44.7%,43.2%,17%,8.1%,23.9%,启动并强化LM75/25方案不劣于G+L方案的研究(Paradigm研究),Diabet.Med.29,e263-e272,DiabetMed.2012Sep;29(9):e263-e272,PARADIGM研究：研究设计,PARADIGM研究：LM25组vsG+L组HbA1c改善相似,HbA1c下降,DiabetMed.2012Sep;29(9):e263-e272,PARADIGM研究终点：两组患者HbA1c达标率无差异,HbA1c达标率,DiabetMed.2012Sep;29(9):e263-e272,PARADIGM研究：两种方案低血糖发生率相似,DiabetMed.2012Sep;29(9):e263-e272,1DiabetesCare2003;26(11):3080-6;265thADA(2005,Meneghini)10-LB;3DiabetesCare2005;28(2):254-9;4Lancet2008;371(9618):1073-84;5Diabetologia2006;49(3):442-51;6Diabetescare2005;28(2):260-5;7DiabetesCare2007;30(6):1364-9.,TTT1,2003,40022,2005,LAPTOP3,2005,APOLLO4,2005,LANMET5,2006,INSIGHT6,2006,INITIATE7,2007,HbA1C(%),基础胰岛素控制空腹血糖的HbA1c达标率,A1C7,门冬胰岛素30Bid+二甲双胍(met)和/或噻唑烷二酮(TZD),1个月,甘精+1针谷赖+met或TZD,3-6个月,3个月,3个月,A1c7,A1c7,目前OAD方案,甘精胰岛素+1针谷赖胰岛素+met和/或TZD,(加用谷赖胰岛素，如果A1c没有好转),甘精胰岛素+2种口服药,572名2型糖尿病患者确诊2年以上30-80岁2-3种OADs过去1年中使用胰岛素7.5%随机分组期：A1c7%BMI45kg/m2,TTT空腹与餐前血糖100mg/dlA1c6.5%,甘精胰岛素+2种口服药,甘精+2针谷赖+met或TZD,甘精+3针谷赖+met或TZD,研究终点：1.观察60周时A1c7%患者的比例2.观察60周时A1c较基线的变化情况,停用SU，其它OADs继续应用,基础-追加方案的A1c降低幅度大于预混胰岛素,DiabetesObesMetab.2013Oct11.doi:10.1111/dom.12225.Epubaheadofprint,P0.01,P=0.06,基础-追加方案的A1c达标率高于预混胰岛素,DiabetesObesMetab.2013Oct11.doi:10.1111/dom.12225.Epubaheadofprint,P0.05,P0.01,P0.025,P0.05,44,基础-追加方案的低血糖发生率低于预混胰岛素,DiabetesObesMetab.2013Oct11.doi:10.1111/dom.12225.Epubaheadofprint,低血糖事件/年,何种胰岛素起始治疗方案最好？,没有肯定答案！,胰岛素使用的利与弊,益处长期控制血糖保护B细胞功能？不利因素低血糖（不受血糖调控）体重增加（高胰岛素化，低血糖）周围组织的相对高胰岛素血症肿瘤？,外源和内源性胰岛素的区别,胰岛素是导致急诊就诊和入院最常见的内分泌科药物,估计入院例数百分比,华法令,