生物细胞免疫疗法.ppt

生物细胞免疫疗法,内容提要,一.免疫细胞生物治疗发展史二.国内外权威评价三.治疗肿瘤提倡综合疗法四.什么是生物治疗五.细胞免疫疗法适应症六.细胞免疫疗法禁忌症七.疗效评估八.典型病例,新概念,2006年WHO提出:肿瘤是一种可以控制的慢性疾病。WHO公布的数字显示:预计到2020年全球每年新发癌症患者将达到大约1500万人。严重威胁人类健康。发病率死亡率在逐年增高，成为我国居民死亡原因首位。,免疫细胞生物治疗的发展史:,始于1889年，迄今已有100余年。20年前一些发达国家已经用于临床治疗。2002年世卫组织（WHO）发布了生物细胞疗法。我国是2003年用于临床。2009年3月我国卫生部审核批准自身免疫细胞治疗技术应用于癌的临床治疗。2010年4月29日美国FDA批准了前列腺癌树突细胞疫苗用于晚期激素不敏感前列腺癌的治疗。美国学者OIdham于年提出了生物反应调节理论并将生物疗法列为除手术、化疗、放疗之外的第四种治疗模式。,国内外权威评价（1）,2000年美国国际肿瘤生物治疗年会的总结报告指出:生物治疗是目前知道的唯一一种有望完全消灭癌细胞的治疗手段，21世纪是肿瘤生物治疗的世纪。要彻底消灭肿瘤细胞及体内不再产生肿瘤细胞，根治的任务落在了生物治疗身上。-原中国抗癌协会理事长徐光炜教授治疗癌症的方法除了传统的放、化疗外，又发现了一个更有前景的治疗方法，那就是免疫疗法，免疫疗法能够系统的消灭恶性肿瘤，使治疗癌症就如同治疗感冒一样简单。-2006年8月美国国家卫生研究院研究,国内外权威评价（2）,作为继手术、放疗、化疗后的肿瘤治疗第四模式，生物治疗因其安全、有效、毒副作用低等特点，被公认为是目前肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有前途的治疗手段。-中国工程院院士、中华医学会肿瘤学会主任委员现中国抗癌协会理事长郝希山教授,治疗肿瘤提倡综合疗法！,手术、放、化疗主要是通过外因作用达到治疗目的。免疫疗法则体现了充分调动内因去实现治疗的思想。医疗实践证明:任何一种单一的治疗模式均不能圆满地解决肿瘤这一难题，因此、目前而言治疗肿瘤最理想的模式应是综合治疗。免疫疗法能持久清除残留在体内的、少量的、播散的肿瘤细胞，且能提高放、化疗而受损的免疫功能。,肿瘤综合治疗,8,肿瘤生物治疗与常规治疗的关系,与常规治疗方法比较,10,治疗肿瘤的理想疗法是什么？,在特异性清除肿瘤细胞的同时，正常组织不受损伤。三大常规疗法存在着特异性不足，常对组织和器官造成不同程度的损伤。随着发展和深入研究，生物治疗成为综合治疗的第四种模式，虽不能替代三大传统手段，仍然处于辅助地位，但在提高手术、放化疗疗效，弥补手术、放化疗不足以及改善和提高生活质量、减少患者痛苦、延长生存期方面受到关注。最终达到彻底治愈肿瘤或长期带瘤生存的目的。,目前常用的生物治疗手段主要包括,细胞性肿瘤疫苗治疗A.细胞性疫苗DC细胞B.可溶性抗原疫苗C.基因疫苗过继性细胞免疫治疗LAK细胞CIK细胞NK细胞CD3AK细胞T细胞TIL细胞分子靶向治疗细胞因子治疗肿瘤基因治疗,什么是生物治疗？,通常是指:通过调动宿主的防御机制或借助生物制剂的作用，以调节机体的生物学反应，从而抑制或阻止肿瘤生长的治疗方法。自体免疫细胞疗法也就是:用自己的细胞杀死肿瘤细胞。,树突状细胞Dendriticcell,DC,1860年，德国的解剖学家拉格汉斯（Langerhans）发现树突状细胞，当时称为Langerhans细胞1973年，拉尔夫斯坦曼（RalphSteinman）正式鉴定和定义树突状细胞1992年斯坦曼建立了应用GM-CSF从小鼠骨髓中大规模培养制备DC的方法2011年斯坦曼因揭示免疫反应的激活机制获得诺贝尔医学奖,树突状细胞与T细胞的作用,DC（dendriticcell）树突状细胞起源于造血干细胞（hemopoieticstemcell）专职抗原递呈细胞（Antigenpresentingcells,APC）启动、调控、并维持免疫应答的中心环节,DC抗肿瘤原理,负载肿瘤抗原的成熟DC细胞,细胞回输,诱导DC细胞,肿瘤抗原,临床疗效监测,DC细胞成熟,细胞分选,17,CIK细胞的概念,CIK细胞是将人的外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子（如抗CD3McAb，IL-2，IFN-r，IL-1a等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。由于该种细胞同时表达CD3和CD56两种膜蛋白分子，故又被称为NK细胞样T淋巴细胞，兼具有T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。目前，CIK细胞被认为是新一代抗肿瘤过继免疫治疗的方案之一。,CIK细胞的特点,高增殖活性加入细胞因子后迅速增殖，在培养第11-15天增殖曲线达顶峰；CD3+CD56+细胞增加；高细胞毒力CIK细胞对肿瘤细胞的抑制指数为1.5-3.5，LAK细胞为0.5-1.5；杀瘤作用谱广泛，非MHC限制性,CIK细胞的作用机制,CIK细胞,20,细胞免疫疗法的实效作用,1.早期肿瘤术前应用，可避免因手术引起的免疫功能下降，提高手术成功率。2.手术、放、化疗后应用，可消灭残留的癌细胞，防止复发转移，提高治愈率。3.放、化疗治疗之间及结束后应用，可增强其疗效，提高耐受性和减轻付作用。4.晚期病人失去手术机会及体质较差，无法耐受大剂量化疗及不敏感者及耐药时，单用生物治疗可明显改善症状、提高生活质量延长存活时间。5.临床治愈的患者，定期应用可预防复发转移。6.癌前病变应用，可阻止癌变进程，预防肿瘤发生。,CD3AK细胞：免疫原性较强的肿瘤（具有T细胞受体（TCR）除外）CIK细胞：各种肿瘤，对低表达MHC分子更有效T细胞：各种肿瘤，对呼吸系统、消化系统和生殖系统以及部分血液恶性疾病疗效好树突状细胞：成熟DC可与各种细胞联合应用，增强抗肿瘤免疫效果树突状细胞疫苗：可以预防和治疗相应的各种肿瘤NKT细胞：对消化系统尤其是肝癌和呼吸系统肿瘤以及头颈部肿瘤效果好NK细胞：对不表达MHC分子的肿瘤效果好巨噬细胞：型M具有一定的抗肿瘤作用，可与其他免疫细胞联合应用,免疫细胞和细胞群抗癌谱,细胞免疫治疗在临床肿瘤治疗中的作用,1、自体细胞免疫治疗可以作为恶性肿瘤综合治疗的一部分，常规治疗后的巩固治疗。2、一些免疫原性较强的恶性肿瘤（如肾癌，恶性黑色素瘤，恶性神经胶质瘤）或对化疗和放疗不敏感肿瘤（原发性肝癌）在手术或介入微创治疗使肿瘤负荷降低后，可直接接受体细胞免疫治疗。3、通常在进行体细胞免疫治疗前，要降低肿瘤负荷。4、体细胞免疫治疗联合抗肿瘤的细胞因子，抗肿瘤抗体，生物靶向药物能取得更好的疗效。,DC/CIK细胞治疗的适应症,手术后的患者：适用于术后不愿化疗、术后基本情况较差不能忍受化疗的患者，如肺腺癌，胃癌、结肠癌、食道癌等消化道肿瘤、肾透明细胞癌、恶性黑色素瘤，可防止肿瘤转移复发。手术及放疗后的患者：如肺鳞癌、宫颈癌、胰腺癌、喉癌、头颈部肿瘤。手术及化疗后的患者：如卵巢癌。手术及放、化疗以后的患者：如小细胞肺癌、乳腺癌。放化疗后的患者：如淋巴瘤（T细胞淋巴瘤除外）。骨髓移植后或化疗缓解后的患者：如白血病、多发性骨髓瘤。对于很多放、化疗无效或不接受放、化疗的患者，单独使用DC/CIK免疫治疗，仍然有效且无毒副作用。癌性胸、腹腔积液患者。,25,细胞免疫疗法禁忌证,孕妇和哺乳期妇女患者。T细胞淋巴瘤患者。白血病急性期患者。艾滋病患者。不可控制的严重感染者。对IL2生物制品过敏者。正在进行全身放化疗的患者。晚期恶病质、外周血象过低者。器官移植后长期使用免疫制剂和正使用免疫抑制药的自身免疫病的患者。,治疗方案,治疗途径：全身治疗是通过静脉输注进行；局部治疗是通过介入方法或直接注入病灶部位。治疗过程：第0天采集外周血单个核细胞分离培养；第8天开始收获DC细胞，分2次回输，每次间隔至少1-天；第11天开始收获CIK/DC-CIK细胞，分4次回输,与DC回输交错进行。3.总疗程：2DC+2CIK+2DC-CIK总疗程约为16天。4.重复治疗：如患者条件许可，第一年以每3-6个月重复一个疗程为佳，第二年每半年重复一个疗程，以后每年做一个疗程即可。,27,不良反应及护理,细胞治疗中可能出现的毒副作用主要是寒战、发热、乏力。发热常常出现在治疗后48h，体温一般38左右，发热在24h内常可缓解，不需特殊处理。对体温超过39的患者可用退热药解除症状。极少数患者可能出现恶心等消化道症状，个别患者可见皮疹等过敏反应，给予对症处理可缓解症状。尽量避免应用免疫抑制剂，如肾上腺皮质激素等。,28,疗效评估,形态学检查（肿瘤大小变化）WHO通用实体瘤疗效评定标准胸、腹腔积液疗效评定标准实验室检查免疫功能检测：淋巴细胞亚群CD3/CD4/CD8肿瘤标志物检测生命质量评价（KPS评分），生存期（DFS）观察,29,采用CLS自身免疫细胞治疗的要求,1.患者心肺肝肾功能正常。2.一周内血象在正常范围。3.无感染或感染已被控制。4.三个月内检查凝血三项和肝肾功能正常。5.不能接受CLS治疗的禁忌患者。,典型病例,典型病例（一）,治疗前：乏力，胸闷，盗汗，不能平卧，纳差，头痛KPS评分60分MRI示右肺下叶占位直径约12cm右侧胸腔积液治疗后：症状改善，能平卧，无心悸、胸闷、头痛KPS评分70分MRI示右肺下叶肿块缩小至1.5cm左右右侧胸水吸收,患者苏某，男，22岁病理：右肺腺癌细胞生物免疫治疗（DC+CIK）及NP方案化疗两周期,典型病例（二）,患者吴某，女，48岁，鼻咽部低分化鳞癌。治疗前：声嘶，耳鸣，舌歪鼻咽颅底原位复发MRI检查提示鼻咽左侧肿块残留及左颈深上淋巴结残存治疗后：精神较前好转，声嘶改善MRI示鼻咽左侧病灶较前消退，周围软组织较前缩小左颈深部强化影消失,总结,手术.癌症治疗中的“破冰船”。是早期首选的重要方法，效果直接迅速。但无法彻底清